7a. Agents Antibactériens Flashcards Preview

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Flashcards in 7a. Agents Antibactériens Deck (25):
1

Les (5) cibles des antibiotiques...?:

1. Chromosome: Enzymes impliquées dans le surenroulement ou la traduction du chromosome bactérien
2. Paroi cellulaire: Enzymes impliquées dans la formation et l'entretien de la paroi bactérienne
3. Membrane: Constituants de la membrane cellulaire bactérienne
4. Ribosome: Sous-unités du ribosome bactérien
5. Métabolisme: Enzymes responsables de la synthèse de tétrahydrofolate (PABA), cofacteur dans la synthèse de nucléotides et d'a.a.

2

(5) Mécanismes de résistance

Développement de résistance:
-Nombre de microorganismes
-Temps de réplication
-Taux intrinsèque de mutation
-Aptitude de l'organisme résistant

Mécanismes de résistance type pharmacocinétique: minimisent l'accumulation d'Abx dans la biophase de leurs cibles pharmacologiques
1. Imperméabilisation -> empêche la diffusion
2. Biotransformation (enzymes) -> altère la structure chimique des Abx afin d'en faire des métabolites inactifs
3. Pompes d'extrusion (protéines de transport)-> évacue les Abx de la biophase

Mécanismes de résistance type pharmacodynamique: minimisent l'effet de l'Abx qui a réussi à s'accumuler dans la biophase de sa cible pharmacologique
4. Voie métabolique alternative -> expression d'enzymes sélectives (qui peuvent fonctionner même en présence de l'Abx)
5. Cible invulnérable -> mutations sur les gènes encodant les cibles des Abx

3

Définir bactéricidie

Seuil de classification: Rapport des concentrations CMB/CMI est inférieur à 10

4

Définir bactériostase

Seuil de classification: Rapport des concentrations CMB/CMI est supérieur ou égal à 10

L'Abx ne prolonge pas la viabilité de la bactérie qui en est exposée, mais sa capacité à tuer rapidement des cellules bactériennes est moindre que celle de l'Abx "bactéricide"

5

Définir CMI

Concentration minimale inhibitrice (CMI)

1. La plus petite concentration d'Abx qui réussit à prévenir la croissance visible de la bactérie dans le milieu de culture
2. La concentration d'Abx qui permet d'augmenter le taux de mortalité bactérienne (K) jusqu'à le rendre égal au taux de prolifération (P) des bactéries

i.e. Plus petite concentration capable d'empêche la prolifération mais n'apporte pas une mortalité bactérienne

6

Définir CMB

Concentration minimale bactéricide (CMB)

1. La plus petite concentration d'Abx qui réussit à tuer 99,9% des bactéries inoculées dans le milieu de culture employé dans une épreuve de détermination de la CMI
2. La concentration d'Abx qui permet d'augmenter le taux de mortalité bactérienne (K) jusqu'à un niveau environ 1000 fois supérieur à son taux de prolifération (P)

i.e. Plus petite concentration capable d'apporter une mortalité bactérienne réelle

7

Dépendance de la bactéricidie au temps

Une mortalité bactérienne dont la vitesse sature avec la concentration ajoutée au milieu; à partir d'une concentration qui est environ 4 fois supérieure à la CMI de l'Abx. La quantité de cellules tuées par l'antibiotique est essentiellement une fonction de la durée d'exposition à l'Abx.

-Coefficient de sigmoïdicité (H) élevé: saturation abrupte
-Emax faible: bactéricidie lente

8

Dépendance de la bactéricidie à la concentration

Une mortalité bactérienne dont la vitesse augmente en fonction de la concentration ajoutée au milieu.

-Coefficient de sigmoïdicité (H) faible: saturation progressive
-Emax élevé: bactéricidie rapide

9

Connaître les classes d'antibiotique
-connaitre leurs molécules représentatives
-faire le lien entre les propriétés physio-chimiques et pharmacocinétiques respectives

I. Abx ciblant le chromosome bactérien
Familles:
i. Sulfamidés (Dihydroptéroate synthéase)
ii. Diaminopyrimidines (Dihydrofolate réductase)
iii. Fluoroquinolones (Topoisomérase type II)

II. Abx ciblant le ribosome bactérien
Familles:
i. Aminocyclitols (30S)
ii. Tétracyclines (30S)
iii. Macrolides (50S)

III. Abx ciblant la paroi et la membrane cellulaire bactérienne
-Bacitracine
-Vancomycine
-Inhibiteurs de la réticulation du peptidoglycan: B-
lactamines

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Molécule représentative des Sulfamides

Sulfadiazine

11

Propriétés physicochimiques des Sulfamides

Sulfonamides aromatiques aminées en position para- (analogues du PABA)
-amine primaire (si non pro-médicament)
-peut recevoir substitution (gr. ionisant)
acides faibles (pKa 5 à 10)
hétérocycle: PM 172 à 400 Da --- protonation possible
log-P entre 0 et 2
-solubilité aqueuse faible à très faible
peu liaisons H+
précipitation en milieu acide

12

Molécule représentative des Sulfamides

Sulfadiazine

13

Propriétés physicochimiques des Sulfamides

Sulfonamides aromatiques aminées en position para- (analogues du PABA)
-amine primaire (si non pro-médicament)
-peut recevoir substitution (gr. ionisant)
acides faibles (pKa 5 à 10)
hétérocycle: PM 172 à 400 Da --- protonation possible
log-P entre 0 et 2
-solubilité aqueuse faible à très faible
peu liaisons H+
précipitation en milieu acide

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Élimination des Sulfamides

Métabolisme:
-*acétylation de l'amine aromatique para- = métabolite inactif
-hydroxylation (CYP), glucuronoconjuguaison

Excrétion rénale: OAT

15

Distribution des Sulfamides

Acide -> fixe à l'albumine
V de distribution généralement < 1 L/kg
Fraction libre dépend du pKa

16

Élimination des Sulfamides

Métabolisme:
-*acétylation de l'amine aromatique para- = métabolite inactif
-hydroxylation (CYP), glucuronoconjugaison

Excrétion rénale: OAT

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Pharmacodynamie des Sulfamides
-spectre
-bactériostasie/bactéricidie
-antibiorésistance

Spectre: large

Bactériostatique -> inhibe la croissance en diminuant la synthèse des purines, pyrimidines et certains a.a. (via diminution d'a. folique)
-synergie bactéricide temps dépendant avec les diaminopyrimidines

Antibiorésistance: incidence élevée donc rarement utilisés seuls, mais plutôt en combinaison
-suproduction de PABA
-DHP synthéase invulnérable (mutation au site de liaison du PABA sur la dihydroptéroate synthase = diminution de l'affinité de l'enzyme pour les sulfamides)
-imperméabilisation

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Toxicités diverses des Sulfamides

-Cristallurie: précipitation rénale (cristaux dans l'urine acide des carnivores* déficients en N-acetyl transférase donc élimination plutôt qu'acétylation)
-Allergies
-Kératoconjonctivite sèche
-Risques de dommages au cerveau chez les nouveaux nés: rivalisent avec la bilirubine pour se lier à l'albumine du sérum = kernicterus (augmentation de la bilirubine non conjuguée)

19

Molécule représentative des Diaminopyrimidines

Triméthoprime

20

Propriétés physicochimiques des Diaminopyrimidines

Hétérocycle azoté avec 2 substitutions amine primaires (ou plus) + cycle benzène porteur d'éthers
-Passe librement les membranes: PM environ 300 Da
-Base faible protonnée en milieu acide (pKa = 7,6)
-hydrosolubilité sauf en milieu acide: 2 gr. donneurs et 7 gr. accepteurs de liaisons H
-liposolubilité moyenne: au moins 2 groupes méthyl-éthers (log-P: 0,8)

21

Absorption des Diaminopyrimidines

F orale élevée (Lipinski-5)
Bien absorbées par voie orale chez les monogastriques avec F > 60%

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Distribution des Diaminopyrimidines

Liposoluble + pKa proche du pH sanguin (faible degré d'ionisation au pH sanguin): V de distribution > 1 L/kg

Basique:
-liaison à l'orosomucoïde (fraction libre < ou = 40%)
-trappe ionique dans le lait

23

Élimintation des Diaminopyrimidines

Demie-vie 1 à 3 h (Rapide)

Excrétion rénale: OCT et filtration
Biotransformations: déalkylation des éthers -> gr. phénol exposés conjugaison sulfate et a. glucuronique

24

Pharmacodynamie des Diaminopyrimidines
-spectre
-bactériostasie/bactéricidie
-antibiorésistance

Spectre: bactéries seulement (sélectif au DHFR bactérien)

Bactériostatique -> empêche la conversion de DHF en THF donc la synthèse de nucléotides puriques (via inhibition compétitive de Rx de réduction du dihydrofolate par la DHFR bactérienne)
-synergie bactéricide temps-dépendant avec les sulfamides

Pas d'info sur l'antibiorésistance

25

Toxicités diverses des Diaminopyrimidines

Très peu toxique (sélectif)