Aminoglicosídeos Flashcards
Considerações gerais aminoglicosídeos:
- Os aminoglicosídeos são inibidores bactericidas da síntese de proteínas, que, apesar de serem relativamente tóxicos, continuam sendo úteis primariamente para o tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas aeróbicas.
- O mesmo espectro de toxicidade é compartilhado por todos os membros do grupo, sendo as mais notáveis a ototoxicidade e nefrotoxicidade.
- Os principais membros desse grupo de antibióticos são: estreptomicina (protótipo da classe); canamicina; neomicina; gentamicina; netilmicina; tobramicina; amicacina.
Estrutura química aminoglicosídeos:
- São formados por dois ou mais aminoaçúcares unidos por ligação glicosídica ao núcleo de hexose (aminociclitol), que se encontra habitualmente em posição central.
- As famílias de aminoglicosídeos diferenciam-se pelos aminoaçúcares ligados ao núcleo de hexose.
Mecanismo de ação aminoglicosídeos:
• A penetração desses antibióticos no interior da célula é essencial para seu mecanismo de ação.
- Inicialmente, difundem-se através de porinas na membrana externa das bactérias gram-negativas, impulsionados pelo potencial elétrico de membrana, penetrando no espaço periplasmático.
- A seguir, a passagem pela membrana interna se dá por meio de um mecanismo ativo de transporte.
OBS: O transporte dos Aminoglicosídeos para o espaço periplasmático é o que limita a velocidade e, portanto, a eficácia antimicrobiana. Pode ser inibido por uma redução no pH ou por condições anaeróbias, como um abscesso!
• O fato de a penetração desses antibióticos ser dependente de oxigênio explica a diminuição da atividade dessas drogas em meio de anaerobiose e a resistência natural dos microrganismos anaeróbios, que não dispõem desse sistema de transporte.
ATENÇÃO! Diferente dos demais inibidores da síntese proteica, os aminoglicosídeos apresentam forte AÇÃO BACTERICIDA, dependendo da concentração.
• A ação bactericida está relacionada a Inibição irreversível da síntese protéica bacteriana, através da ligação com proteínas específicas da subunidade 30S dos ribossomos, provocando:
- Leitura incorreta do RNAm, que causa a incorporação de aminoácidos incorretos, gerando proteínas aberrantes (não funcionantes ou tóxicas).
- Quabra de polissomos em monossomos não funcionantes.
- Bloqueio da continuação da tradução ou término prematuro.
• Essas proteínas aberrantes provocam desorganização da estrutura da membrana citoplasmática, provocando o desequilíbrio osmótico, que não só favorece maior entrada do fármaco como também pode causar lise celular.
• São inibidos em pH ácido, anaerobiose, por cátions divalentes e hiperosmolaridade.
Espectro de ação aminoglicosídeos:
• Ampla ação contra bacilos gram-negativos
aeróbicos.
• Ação bastante limitada entre gram positivos, dependendo de associações:
- S. aureus e S. epidermidis: Em monoterapia verifica-se rápido desenvolvimento de resistência
- Enterococcus e Streptococcus: Sinergismo com inibidores da síntese da parede celular – penicilinas ou glicopeptídeos (principalmente enterococos).
Resistência microbiana a aminoglicosídeos:
Resistência Microbiana 1) Natural
o Não apresentam ação contra bactérias anaeróbias e bactérias facultativas em condições de anaerobiose.
2) Adquirida
a) Por Plasmídeos
o É a forma mais importante de resistência adquirida.
o Ocorre a inativação do fármaco por enzimas microbianas, através de fosforilação, acetilação e adenilação de grupos hidroxila ou amino.
o Considerando-se que a inativação do antibiótico depende da existência em sua molécula de sítios sensíveis ao ataque das enzimas e tendo em vista que existem diferenças químicas entre os aminoglicosídeos, nem sempre um determinado antibiótico é um substrato adequado para a enzima produzida pelo germe. Dessa maneira, esse mecanismo de resistência não se acompanha, necessariamente, de resistência cruzada entre os componentes da classe dos aminoglicosídeos.
IMPORTANTE! A amicacina é menos vulnerável a essas enzimas inativadoras, devido a cadeias laterais moleculares protetoras
b) Por Mutações Cromossômicas
o Impossibilidade de Penetração do Fármaco:
▪ Mutações cromossômicas que afetam o transporte ativo dos aminoglicosídeos para o interior da célula. Dessa maneira, ocorre o bloqueio ou redução da penetração do antibiótico na célula bacteriana, impedindo sua ação no receptor.
▪ Esse tipo de resistência geralmente provoca resistência cruzada a todos os aminoglicosídeos, e é frequentemente responsável pela resistência da Pseudomonas aeruginosa a essas drogas. Com menor frequência, é observada também entre as enterobactérias.
o Alteração do Sítio de Ligação Ribossomal
▪ Alteração na subunidade 30S ribossomal, impedindo a ligação e atuação do
antimicrobiano.
Absorção aminoglicosídeos:
o Via Oral: Praticamente não são absorvidos. São solúveis em água, estáveis em pH 6 – 8, e com estrutura polar de cátions, o que impede sua absorção por via oral.
Vias de administração aminoglicosídeos:
o Uso Tópico: Risco de toxicidade em uso
prolongado.
o Intramuscular: É a principal via de
administração. Rapidamente absorvidos, atingem concentração plasmática em 30-90 min.
o
Via Oral: Praticamente não são absorvidos. São solúveis em água, estáveis em pH 6 – 8, e com estrutura polar de cátions, o que impede sua absorção por via oral.
OBS: Pacientes com diabetes podem apresentar deficiente absorção de medicamentos administrados por via intramuscular, em resultado de alterações vasculares
o Uso Endovenoso: Para pacientes graves, chocados, infecções hospitalares, discrasias sanguíneas e manifestações hemorrágicas, ou quando a aplicação IM está prejudicada (queimaduras extensas, caquexia).
- Risco de intoxicação aguda, devido aos elevados e rápidos níveis séricos. Por esse motivo, a administração IV deve ser realizada, diluindo-se o antibiótico em solução salina ou glicosada e aplicada lentamente, gota a gota, durante 30 minutos.
Distribuição aminoglicosídeos:
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Baixa ligação às proteínas séricas, como a
albumina.
O volume de distribuição é baixo.
Sua estrutura polar de cátion (policátions), além
de impedir a administração VO, dificulta sua
penetração no espaço intracelular ou através da barreira hematoencefálica – baixa concentração
no SNC e no olho.
As maiores concentrações teciduais são no córtex
renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno.
Difundem facilmente no espaço intersticial e vascular da maioria dos tecidos.
Atravessam a barreira placentária – risco de perda
auditiva para o feto.
Biotransformação aminoglicosídeos:
São eliminados inalterados, não sofrendo metabolização.
Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h. Eliminação por filtração glomerular, com ajuste de dose em Insuficiência Renal.
São parcialmente dialisáveis por hemodiálise, sendo necessária a suplementação da dose de
acordo com a quantidade retirada após cada
sessão de hemodiálise. Essas drogas não são
removidas de maneira importante por diálise peritoneal.
Apesar da baixa meia-vida, apresentam parâmetros que falam a favor da administração de toda a dose diária em dose única:
1. O pico de concentração que atingem;
2. O efeito pós-antibiótico, ou seja, continuam sua ação antimicrobiana durante algum tempo, mesmo quando a concentração sérica ou tissular da droga está abaixo da concentração inibitória mínima;
3. Menor toxicidade apresentada, principalmente a nefrotoxicidade;
4. Maior sucesso clínico;
5. Menor custo e comodidade de administração.
Estreptomicina:
Aminoglicosídeos sistêmico
ESTREPTOMICINA
- Ampolas de 1g
- Utilizado no tratamento da Tuberculose,
Tularemia, Peste Bubônica
Gentamicina:
- Associado ao Betametasona: Diprogenta
- Uso ginecológico, oftálmico, dermatológico
- Aminoglicosídeos sistêmicos
Tobramicina:
- Tobradex® Tobragan®, Tobracin® // Tobramicina
- Tobramicina + Dexametasona
- Uso oftamológico pomadas e colirios:
Tobrex® - Aminoglicosídeos sistêmicos
Neomicina:
Aminoglicosídeo tópico
- Neomicina + Bacitracina = Nebacetin
- Uso dermatológico, proctológico, oftalmológico, otológico, tópico na boca e
gengiva.
Usos clínicos aminoglicosídeos:
Endocardite Bacteriana
- Estreptomicina ou gentamicina + penicilina G
ou ampicilina
- Efeito sinérgico com β-lactâmicos em
infecções por estreptococos e enterococos
• Meningoencefalite
- Por injeção intraventricular, apenas nos casos
graves de infecções por bacilos gram- negativos aeróbicos resistentes a β- lactâmicos
• Tuberculose – Estreptomicina
• Infecções Complicadas do Trato Urinário –
Gentamicina ou Amicacina
• Sepse
• Otite Externa
• Infecções Hospitalares Graves por Gram
Negativos – Amicacina
• Infecções de Pele e Mucosas – Neomicina
Efeitos colaterais aminoglicosídeos:
► Efeitos Colaterais
quando existe diminuição da acuidade auditiva previamente.
•
Ototoxicidade
Pode ocorrer disfunção coclear, vestibular ou ambas.
É, em grande parte, irreversível.
Dose e tempo dependentes, embora seja praticamente igual em doses múltiplas diárias e dose única.
Sinais e sintomas: Zumbidos, pressão no ouvido, tonteiras, vertigem, nistagmo, perda da audição inicialmente para altas frequências. Fatores de risco: Idosos, distúrbio auditivo prévio, uso de outras drogas ototóxicas, insuficiência renal, desidratação e desnutrição. Maior risco com canamicina, amicamicina, neomicina.
Nefrotoxicidade
Desde distúrbio renal leve reversível até Injúria Renal Aguda.
Menor risco em dose única diária.
Sinais e sintomas: Poliúria, glicosúria, proteinúria, excreção de sódio aumentada, diminuição da osmolaridade urinária, aumento de uréia e creatinina séricas (5 – 10%).
Fatores de risco: Uso com drogas nefrotóxicas, uso prévio de aminoglicosídeos ou de polimixina, idade avançada, desidratação. Prevenção: Corrigir hipovolemia e melhorar a perfusão renal, prescrever racionalmente!
OBS: Possuem maior potencialidade oto e nefrotóxica nos indivíduos idosos. O risco da ototoxicidade aumenta em razão da diminuição da excreção renal do idoso e •
Bloqueio Neuromuscular
- Podem potencialmente causar BNM agudo e paralisia respiratória.
- Mecanismo: Competição do fármaco com o cálcio em sítios pré-sinápticos, ocasionando diminuição da liberação de acetilcolina – É reversível com sais de cálcio
→ Fatores de risco: Infusão endovenosa acelerada, lavagem intraperitonial com aminoglicosídeo, pacientes curarizados, miastenia gravis.
• Outros
- Neurite Periférica
- Disfunção do Nervo Óptico - Febre
- Hipersensibilidade (rara)
