V. 33 Antifongiques Flashcards Preview

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Flashcards in V. 33 Antifongiques Deck (21)
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1
Q

Antifongiques systémiques : principales classes?

A
  • azolés : imidazolés (kétonazole, éconazole, miconazole) et triazolés
  • allylamine : fungester, terbinafine
  • base pyrimidique : 5-fluorocytosine
  • polyènique : amphotéricine B
  • lipopeptide cyclique, échinocandine : caspofungine, anidulafungine, micafungine

Administration par voie orale ou injectable

2
Q

Cibles des antifongiques

A

-membrane cellulaire
→ allylamine (squalène oxydase)
→ dérivés diazolés et triazolés (14 α déméthylase)
→ polyénique : amphotéricine B, nystatine (affinité pour ergostérol, plusieurs hypothèse dont formation de canal transmembranaire : fuite d’ions)
→ pyridone : cyclopirox-olamine

-la synthèse d’ADN, de protéine
→ benzofurane : griséofulvine
→ dérivés pyrimidiques : flucytosine (inhibition de la thymidylate synthase après métabolisation par une désaminase spécifique de la cellule fongique)
→ morpholine : amorolfine

-la paroi
→ polypeptides cycliques : caspofungine, micafungine, anidulafungine (inhibition de la β (1, 3)-D-glucane synthétase

3
Q

Polyènes

  • origine
  • structure
  • forme
A

origine : Streptomyces nodosus

> > amphotéricine B et nyastatine

structure : macrolide avec un cycle lactame, une chaîne carbonée et un coeur hydrophile, constituant un canal ionique transmembranaire

formes
> amphotéricine B : suspension buvable ou IV
> formulation lipidique : augmentent la biodisponibilité et diminuent la toxicité rénale
=> en dernier recours si insuffisance rénale lors d’aspergillose pulmonaire invaive (API) ou de candidose
» AMBISOME IV : petits liposomes unilamellaire où l’Amphotéricine B est incorporé
» ABELCET IV : amphotéricine B incorporée dans une matrice de deux phospholipides dégradés par les phospholipases des phagocytes et libération de l’amphotéricine B

4
Q

Mécanisme d’action des polyènes ?

A

Action fongistatique ou fongicide à dose forte +++
-Molécule amphiphile :
> formation de cylindre dans la membrane ⚠ (et non pas dans la paroi)
> modification de la perméabilité et des mécanismes de transport
=> fuite du contenu cellulaire (perte de K+ intracellulaire)

Action sélective car affinité plus grande pour l’ergostérol de la membrane fongique que pour le cholestérol (stérol des membranes humaines)
> se fixe préférentiellement aux membranes fongiques et à celles de qq protozoaires (Leishmanies)

Peu de résistances car utilise un phénomène mécanique

5
Q

Spectre des polyènes ? Résistances ?

A

-spectre très large +++
> champignons filamenteux : Aspergillus sp
> Levures : Candida sp, Cryptococcus sp
> Protozoaires : Leishmania sp.

résistance
> sensibilité diminuée chez certaines souches de Candida non albicans (C. glabrata et C. krusei) et d’Aspergillus nidulans et terreus
> résistance acquise (rare) chez C. albicans par diminution ou modification des stérols membranaires

6
Q

Indications des polyènes

A
  • candidose oro-pharyngées et gastro-intestinales
  • traitement complémentaire par voie orale des candidoses vaginales et cutanées pour stériliser une candidose intestinale associée
  • candidoses systémiques profondes en IV
  • aspergillome si contre-indication de la chirurgie
  • cryptococcose
  • Leishmaniose pour l’AMBISOME

FUNGIZONE de moins en moins utilisée du fait des effets indésirables

7
Q

Cinétiques des polyènes

A

→ Absorption digestive très faible
> VO : traitement de décoontamination des mycoses digestives
> IV : traitement des mycoses systémiques
Nulle par voie IM ou VO

→ Distribution
> LPP élevée
> accumulation hépatique, rénale et splénique : diffusion tissulaire +++
> diffuse peu dans le LCR

→ Elimination mixte
> Pas d’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

T1/2 long : 24h
Faiblement dailysable !

8
Q

Effets indésirables des polyènes ?

A

Néphrotoxicité ++++ dose-dépendante par atteinte tubulaire pouvant être irréversible
> perfusion lente, bonne hydratation et surveiller la fonction rénale, utiliser les formes lipidiques si risque important d’insuffisance rénale

Réactions d’ntolérance
> locale
> générale en IV : hypotension, arythmie, voire choc
» perfusion lente, faire une dose-test puis doses progressives ou utiliser les nouvelles formes lipidiques

Hypokaliémie, hypomagnésémie
> surveiller l’équilibre hydro-électrolytique

Hépatotoxicité
> surveiller la fonction hépatique

Hématotoxicité : anémie, thrombopénie : surveiller la NFS

Troubles digestifs

9
Q

Griséofulvine

origine ? mécanisme d’action?

A

origine : Penicillium griseofulvum

Mécanisme d’action
Fixation par liaison covalente à la kératine
> inhibe la synthèse de la paroi fongique
> action anti-mitotique par interaction avec le fuseau mitotique et les microtubules des dermatophytes
=> bloque la division cellulaire et interfère avec le transport du matériel cytoplasmique

Action fongistatique
Ré-ensemencement possible lors du traitement des teignes
=> association à un traitement local et une tonte régulière des cheveux +++

Spectre
Tous les Dermatophytes : Microsporum sp, Trichophyton sp, Epidemophyton sp, quelles que soient leurs localisation

Non active sur Candida sp et les autres levures

Indication : Dermatophytoses
> teignes tondantes, faviques, suppurées
> lésions de la peau glabre
> onyxis avec atteinte matricielle

Pharmacocinétique
Absorption : rapide et augmentée si repas riche en graisses
Distribution : LPP élevé
Métabolisme hépatique : avec effet inducteur enzymatique +++
Elimination biliaire
T1/2 : 10h

EI
-bonne tolérance en général
> troubles cutanés
> troubles digestifs
> effet antabuse
> céphalées, vertiges
> neuropathies périphériques
> aggravation de lupus +++ → photosensibilité
> hématotoxicité : surveiller la NFS
> hépatotoxicité : surveiller la fonction hépatique

CI

  • hypersensibilité
  • porphyries
  • lupus systémique

AD

  • grossesse, allaitement
  • alcool (effet antabuse)
  • contraceptifs oestro-progestatifs : diminution de leur efficacité

PE

  • AVK : diminution de leur efficacité : surveiller l’INR
  • méthadone : risque de syndrome de sevrage
10
Q

Echinocandines : molécules ?

A

-lipopeptides semi-synthétiques
> caspofungine CANCIDAS IV issue de Glarea lozoyensis

> anidulafungine ECALTA IV issue d’Aspergillus nidulans

> micafungine MYCAMINE IV issue de Colleophoma empetri

MA
-bloquent la synthèse de la paroi fongique par inhibition de l’enzyme bêta 1, 3 diglucane synthétase
Action sélective +++ car enzyme est absente des cellules mammifères

Spectre
> fongicide pour Candida sp
> Fongistatique pour Aspergillus sp, même ceux résistants à la Flucytosine, l’Amphotéricine B et au fluconazole

Résistance

  • sensibilité diminuée de C. parapsilosis et C. guilliermondii
  • résistance naturelle des champignons n’ayant pas l’enzyme comme Cryptococcus sp.
  • résistance acquise par mutation du gène codant l’enzyme inhibée

Indications
> candidose systémique
> candidose oesophagienne pour la Micafungine
> prévention des candidoses chez le neutropénique ou le greffé de CSH
> API résistantes pour la Caspofungine

Pharmacocinétique
distribution : LPP élevée
métabolisme hépatique

Ei
réactions d’intolérance :
-au point d’injection, voire phlébite
-réactions générale par histamino-libération : bouffées vasomotrices, rash, oedème de la face, prurit, hypotension
Troubles hépatiques : surveillance hépatique
Hématotoxicité
Troubles digestifs

CI : hypersensibilité

AD :

  • grossesse, allaitement
  • ciclosporine : majore la oxicité hépatique
  • inducteur enzymatiques puissants
11
Q

Terbinafine : mécanisme d’action ?

A

-bloque la synthèse de la membrane par inhibition de la squalène époxydase (enzyme non CYP 450 dépendante)

=> inhibition de la synthèse de l’ergostérol de la membrane = action FONGICIDE

SPECTRE

  • dermatophytes
  • levures : Candida sp

INDICATIONS

  • onychomycoses
  • dermatophyties cutanée : lésions de la peau glabre, onyxis avec atteinte matricielles
  • candidoses cutanée

PHARMACOCINÉTIQUE
-bonne absorption digestive
métabolisme hépatique avec effet inhibiteur du CYP 2D6
Elimination rénale

12
Q

Flucytosine

A

-5-fluorocytosine ANCOTIL VO, IV
Analogue structural de la cytosine (analogue pyrimidique)
FONGISTATIQUE antimétabolique

famille des flucytosine

entrée dans la cellule via des cytosines-perméases puis la cytosine-désaminase spécifique du champignon transforme la 5-fluorocytosine en 5-fluorouracile (5-FU)

Le 5-FU trihosphorylé est incorporé dans l’ARN à la place de l’uracile
> ARN frauduleux
> erreurs de lecture du code génétique

Le 5-FU diphosphorylé forme un complexe ternaire avec l’acide folinique et la thymidilate synthase
> inhibition de la synthèse de thymidine et d’ADN

SPECTRE large
Candida sp sauf C. krusei
Certains Aspergillus

résistance acquises fréquentes par augmentation de la sélectivité des perméases
> jamais utilié en monothérpaie (synergie avec amphotéricine B)

INDICATIONS : en association à l’Amphotéricine B

  • candidoses profonds
  • cryptococcose
PHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption : bonne et rapide
Distribution
-faible LPP
-diffusion tissulaire importante
Elimination rénale
-sous forme inchangée : adapter la posologie chez insuffisant rénal
- concentration urinaire élevée : indiquée dans les candidoses urinaires
t1/2 court = 5h
=> répéter les doses

EI
bonne tolérance globale
-troubles digestifs
-hypersensibilité
-hématotoxicité : thrombopénies et neutropénie sévère voire agranulocytose : surveiller la NFS
-troubles hépatiques dose-dépendants : surveillance hépatique

  • CI : hypersensibilté
  • AD : grossesse, allaitement

-PE :
> médicaments hématotoxiques : gangiclovir, Zidovudine
> néphrotoxiques : majorent la toxicité hématologique par diminution de l’élimination
-intéret du dosage de la 5-fluorocytosine

13
Q

Azolés : mécanisme d’action ?

A
  • inhibition de la lanostérol 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enzyme (enzyme codée par le gène ERG11)
  • Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol

=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique

Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++

  • administrables per os ou par voie IV
  • très efficace dans les mycoses systémiques même profondes

1ere génération : dérivés de l’imidazole prescrits en administration locale
→ (di ou triphénylméthyl)imidazole : clotrimazole (Micohydralin) bifonazole (Amycor)
→ (phényléthyl)imidazole : éconazole, isoconazole, miconazole, fenticonazole

2e génération : actives vis-à-vis des mycoses systémiques
⚠ kétoconazole est le chef de fil mais n’est plus utilisé qu’en dermatologie
→ dérivés du triazole : fluconazole, voriconazole
→ analogues triazolés du kétoconazole : itraconazole, posaconazole

14
Q

Azolés : spectre ?

A

-FONGISTATIQUES et spectre large (champignons filamenteux et levures)

Résistance acquises aux Azolés
→ défaut de concentration intracellulaire par mécanisme de pompe à efflux
→ modfiication de la cible (mutation du gène ERG11 : l’ergostérol est remplacé par d’autres stérols)
→ surexpression de la cible (up-regulation du gène ERG11)
→ modification de la composition en stérol de la membrane fongique

15
Q

Fluconazole TRIFLUCAN

A

✯ Thiazolés

-inhibition de la 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enyme (enzyme codée par le gène ERG11)
-Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol
=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique

Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++

✯ Spectre réduits à C. albicans, C. tropicalis, C. parasilosis et Cryptococcis neoformans
Candida glabrata est de sensibilité diminuée (dose-dépendante)
Candida krusei, Aspergillus et les Dermatophytes sont résistants

✯ Indications

  • candidose oro-pharyngées et gastro-intestinales si mauvaises observance ou échec du traitement local
  • candidoses systémiques
  • révention des infections à Candida
  • Cryptococcose

✯ pharmacocinétique
distribution avec bonne diffusion dans le LCR
Métabolisme hépatique faible
Elimination urinaire sous forme inchangée : adapter la posologie chez l’insuffisant rénal ⚠
t1/2 long : 30h

✯ EI
-faible toxicité
-troubles digestifs
céphalées
-troubles cutanés : rash, voire syndrome de Lyell, ou de Stevens-Johnson
-hémtotoxicité
-hépatotoxicité
-allongement du QT++++

✯ CI

  • hypersensibilté
  • grossesse, allaitement
  • cisapride et pimozide : majoration du risque de torsade de pointe +++

✯ AD
halofantrine : risque de torsade de pointe

✯ PE
Trizolam, névirapine, statines, tacrolimus

16
Q

Voriconazole : famille? MA ?

A

-azolé de 2e génération
-inhibition de la 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enyme (enzyme codée par le gène ERG11)
-Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol
=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique
Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++

✯ spectre élargi à
> Candida sp glabrata et krusei
> Aspergillus sp
> Cryptococcus sp

Traitement de régérence de l’API ++++

✯ Indication :
> candidoses invasives aux Candida résistants au fluconazole
> Aspergillose pulmonaire invasive en IV car fongicide vis-à-vis d’Aspergillus fumigatus

✯ pharmacocinétique
-bonne absorption digestive (absorption diminuée si repas → à jeun)
-distribution tissulaire importante
-métabolisme hépatique par le CYP 2C19, 3A4 et 2C9
Elimination rénale
t1/2 = 6h

✯ EI
-allongement du QT ⚠
-troubles digestifs
-troubles de la vision : vision trouble, chromatopsie
-éruptions cutanées avec syndrome de Stevens-Johnsonou de Lyell
-céphalées, vertiges
-oedèmes, réactions de type anaphylactoïde
-troubles hépatiques avec parfois hépatite : surveillance hépatique +++
-hématotoxicité : anémie, leucopénie voire pancytopénie
CI
> hypersensibilité
> millepertuis
> alcaloïdes de l’ergot de seigle : risque d’ergotisme
-antiépileptiques, inducteurs anzymatiques, rifampicine
-ritonavir
-quinidine, pimozide, cisapride

AD
Autres, inducteurs enzymatique

17
Q

Posaconazole NOXAFIL : MA ?

A

-2e Génération
-inhibition de la 14-alpha-déméthylase via le CYP 450 lié à cet enyme (enzyme codée par le gène ERG11)
-Inhibition de la déméthylation du lanostérol en 14-démétyl-lanostérol
=> inhibition de la synthèse d’ergostérol de la membrane fongique
Ils sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450++++

✯ SPECTRE

  • Candida sp
  • Cryptococcus sp (mais pas indiqué : amphoB, 5FC + fluconazole)
  • Aspergillus sp

✯ Indications
-prophylaxie des infections fongiques invasives
-API +++ si échec ou intolérance aux autres traitements
-Candidose oro-pharyngée chez l’imunodéprimé résistante au fluconazole
⚠ pas indiqué si cryptococcose

✯ pharmacocinétique
à prendre au cours des repas (riche en graisses)
t1/2 = 25h
élimination urinaire et fécale (70%)

✯ Ei
-allongement du QT
-nausées, céphalées
-toxicité hépatique
hématotoxicité

✯ CI -hypersensibilité
-alcaloïdes de l’ergot
-substrat du CYP 3A4
inhibiteurs de l’HMG-Coa réductase

18
Q

Itraconazole SPORANOX : spectre ?

A
  • dermatophytes
  • levures certains Candida sp, Cryptococcus sp
  • Aspergillus sp

Indications

  • dermatophytes cutanées en 2e intention si traitement local insuffisant ou non toléré
  • aspergillome si contre-indicatio de la chirurgie
  • aspergillose broncho-pulmonaire allergique
  • aspergillose pulmonaire invasive de l’immunodéprimé
  • mycoses topiques
  • prophylaxie des infections fongiques invasives
Pharmacocinétique 
distribution faible dans le LCR
Métabolisme hépatique
Elimination mixte
t1/2 : 20h

EI

  • risque d’insuffisance cardiaque et allongement du QT
  • hypokaliémie
  • troubles digestifs
  • céphalées, vertifes
  • toxicité hépatique

CI

  • alcaloïde de l’ergot
  • cisapride, pimozide, mizolastine
  • vardénafil si sujet > 75 ans, triazolam, atorvastatine, simvastatine : majoration de leur EI
19
Q

Isavuconazole CRESEMBA VO, IV

A

Spectre large surtout actif sur
Aspergillus sp. y compris les souches résistantes au Posaconazole et Itraconazole

Indication
API si échec ou intolérance aux autres traitements
biodisponibilité = 98%
t1/2= 130h

EI

  • allongement du QT
  • céphalée, somnolence
  • hypokaliémie
  • troubles digestifs

CI :
hypersensibilité
allongement du QT
substrats du CYP 3A4

20
Q

diiséthionate de pentamidine
PENTACARINAT IM, IV, aérosol

mécanisme d’action

A

mécanisme d’action mal connu : inhibition de la synthèse d’ADN (blocage de la thymidine synthétase) ou fixation sur l’ARN de transfert

> voie injectable
→ traitement de la pneumocystose si contre-indication ou intolérance au Cotrimoxazole
-Leishmaniose viscérale et/ou cutanées et/ou cutanéeo-muqueuse

> Aérosol :
→ prévention de la pneumocystose chez l’immunodéprimé si intolérance ou contre-indication au cotrimoxazole

EI
voie injectable
> douleur au point d’injection, hypotension, lipothymie
> néphrotoxicité : hyperurémie, hypercréatinémie, hyperkaliémie, hématurie et protéinurie
> troubles du métabolisme : hypoglycémie immédiate suivie d’hyperglycémie, hypocalcémie, hypomagnésémie
> troubmes hématologiques : leucopénie, anémie, thrombopénie
> troubles hépatiques
> augmentation du QT : risque de torsade de pointe
> voie IM : risque de rhabdomyolyse (préférer IV lente)

voie locale
> pneumothorax
> réaction locales : toux essoufflement
> allergie : respiration asthmatiforme, bronchospasme

CI
hypersensibilité

AD

  • insuffisance rénale, diabète, troubles tensionnels
  • grossesse allaitement
  • médicaments torsadogènes

PE

  • hypokaliémiant
  • bradycardisant
Surveillance +++
Fonction rénale
Glycémie
ECG
Hémogramme
21
Q

WELLVONE

Atovaquone VO

A

-inhibiteur de la chaîne de transport des électrons des mitochondries (complexe III)
=> inhibition de la synthèse d’ADN et d’ATP

-traitement de la phase aigue de la pneumocystose si CI ou intolérance au cotrimoxazole

-moins efficace mais mieux toléré
> troubles digestifs
> anémie, neutropénie
> hyponatrémie
> insomnie, céphalée
> éruption cutanée

CI : hypersensibilité
AD :
- grossesse, allaitement
-rifampicine, rifabutine

PE :

  • sujet âgé
  • insuffisance hépatique ou rénale