Colonkanker Flashcards
(20 cards)
Beschrijf de werking van groeifactorreceptoren
Het epidermale groeifactorreceptoreiwit is betrokken bij celsignaleringsroutes die de celdeling en overleving regelen. Soms zorgen mutaties (veranderingen) in het EGFR-gen ervoor dat epidermale groeifactorreceptoreiwitten in hogere dan normale hoeveelheden op sommige soorten kankercellen worden gemaakt.
Beschrijf de verschillende groeifactorsignaleringsroutes
Groeifactorsignalering is een celsignaleringsroute die de groei en ontwikkeling van een organisme reguleert. Uitgescheiden groeifactoren binden zich aan transmembraan groeifactorreceptoren om celsignaleringscascades te stimuleren die proliferatie, apoptose en differentiatie bevorderen.
Het signaal dat de MAPK/ERK-route start, is de binding van extracellulair mitogeen aan een celoppervlakreceptor. Hierdoor kan een Ras-eiwit (een Small GTPase) een GDP-molecuul ruilen voor een GTP-molecuul, waarbij de “aan / uit-schakelaar” van de route wordt omgedraaid. Het Ras-eiwit kan dan MAP3K (bijv. Raf) activeren, dat MAP2K activeert, dat MAPK activeert. Ten slotte kan MAPK een transcriptiefactor activeren, zoals Myc.
PIP3 rekruteert AKT naar het plasmamembraan, waardoor TORC2 een geconserveerd serineresidu van AKT kan fosforyleren. Fosforylering van deze serine induceert een conformatieverandering in AKT, waardoor een geconserveerd threonineresidu wordt blootgesteld dat vervolgens wordt gefosforyleerd door PDPK1 (PDK1).
Noem aangrijpingspunten van geneesmiddelen op de groeifactorsignaleringsroutes
PI3K remmers, Akt remmers, MEK remmers, BRAF remmers. ERK remmers
Geef een algemene beschrijving van het verloop van dikke darmkanker (denk aan rf, stadia, symptomen, diagnose, preventie, levensverwachting en incidentie)
Rf - darmpoliepen, chronische ontstekingen CU en ZvC, erfelijke aanleg, voeding en beweging
Symptomen - tumor onderin de darm geeft bv vaker verstopping dan een tumor meer boven in de darm. bloed/slijm in de ontlasting, veranderingen in frequentie grote boodschap en uiterlijk, verstopping, gewichtsverlies, buikkrampen, vermoeidheid
5 stadia; 0 - in situ, 1 - geen uitzaaiing, wel door slijmvlies gegroeid, 2- tumor zit in het weefsel eromheen, 3- uitzaaiingen in de lymfeklieren in de buurt, 4-uitzaaiingen verder in het lichaam
Preventie - bevolkingsonderzoek mannen en vrouwen 55-75 jr
Incidentie-> 9237 & levensverwachting -> na 10 jr 59/100 mensen in leven
Noem de vier verschillende moleculaire subtypes van dikke darmkanker (verschillen in genomische en epigenomische eigenschappen)
CIN, CIMP, MSI & SCNA
Geef een beschrijving van CIN - chromosomale instabiliteit
Chromosomale instabiliteit (CIN) is een kenmerk van menselijke kanker en wordt geassocieerd met slechte prognose, metastase en therapeutische resistentie. CIN is het gevolg van fouten in chromosoomsegregatie tijdens mitose die leiden tot structurele en numerieke chromosomale afwijkingen. Mutaties in TSG en oncogenen.
Geef een beschrijving van CIMP - CpG island methylator phenotype
CpG-eilandmethylatorfenotype (CIMP) is een subset van colorectale kankers die plaatsvinden via een epigenetische instabiliteitsroute en die worden gekenmerkt door enorme hypermethylatie van promotor CpG-eilandlocaties, resulterend in de inactivatie van verschillende tumorsuppressorgenenen of andere tumorgerelateerde genen.
Geef een beschrijving van MSI - microsatellite instability
Microsatelliet instabiliteit-hoge kankercellen kunnen een defect hebben in het vermogen om fouten te corrigeren die optreden wanneer DNA in de cel wordt gekopieerd. Microsatellietinstabiliteit wordt het vaakst aangetroffen bij colorectale kanker, maagkanker en endometriumkanker, maar het kan ook worden gevonden in vele andere soorten kanker. Komt door mutaties in DNA mismatch reparatie genen.
Geef een beschrijving van SCNA - somatic copy number alterations
Somatische copy number changes (SCNA’s) zijn een doordringende eigenschap van menselijke kankers die bijdraagt aan tumorigenese door de dosering van meerdere genen tegelijkertijd te beïnvloeden.
Welke vormen van subtypering van kanker kun je in het algemeen onderscheiden?
Anatomisch, histologisch, genetisch en moleculaire markers - biomarkers
Welke inzichten heeft het vogel-gram opgeleverd in de ontwikkeling van darmkanker?
Het oorspronkelijke “Vogelgram” (Fearon en Vogelstein, 1990) bracht het verlies van chromosoom 5q, 12p, 18q en 17p en mutaties op APC, K-RAS, DCC en p53 in kaart in een sequentiële volgorde van kankerprogressie, hoewel het belang van mutatieaccumulatie, in plaats van sequentiële volgorde, werd benadrukt.
Welke karakteristieken van de tumor worden beschreven in de verschillende subtypen van colonkanker?
CMS1, verrijkt voor ontstekings-/immuungenen ; CMS2, canoniek; CMS3, metabolisch; en CMS4, mesenchymaal
Ontwikkelen alle subtypes van colonkanker zich volgens het traditionele vogelstein model?
Het Vogelstein-model wordt in grote lijnen gevolgt, maar ze kunnen ook verschillen.
De eerste stap gebeurt altijd. De volgende stappen kunnen in een andere volgorde gebeuren. Meestal eindigt het met de mutatie in de p53 eiwit. Niet duidelijk of de subtype anders dan het Vogelsteinmodel verloopt. CMS 1 volgt het vogelgram niet. CSM2-4 ontwikkelen zich meestal wel volgens het traditionele Vogelstein-model.
Wat zijn de aangrijpingspunten en wat is het werkingsmechanisme van cetuximab en encorafenib?
Cetuximab is een middel tegen kanker dat werkt door de groei en overleving van epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-tot expressie brengende tumorcellen met een hoge specificiteit en hogere affiniteit dan epidermale groeifactor (EGF) te remmen en groeifactor-alfa (TGF-α) te transformeren, wat natuurlijke liganden van EGFR zijn.
Encorafenib is een kinaseremmer die zich specifiek richt op BRAF V600E, evenals wild-type BRAF en CRAF. Encorafenib remt het BRAF-gen, dat codeert voor B-raf-eiwit, een proto-oncogen dat betrokken is bij verschillende genetische mutaties. Dit middel target sleutel-enzymen betrokken in de MAPK signaleringsroute.
Waarop berust de combinatietherapie cetuximab-encorafenib
De combinatietherapie versterkt de antitumoractiviteit en vermindert de kans op behandelingsresistentie.
BRAF is gemuteerd dus dit wil je remmen, maar de negatieve feedback naar de EGFR wordt dan niet gestimuleerd, dus de EGFR blijft actief en kan dan weer RAS en RAF activeren -> dit wil je niet dus drm ook een EGFR inhibitor toedienen
Werken cetuximab en encorafenib nog als een patiënt een KRAS mutatie heeft?
Patiënten met een KRAS mutatie reageren niet goed op cetuximab, Als een molecuul lager in de signaaltransductie het oncogenisch signaal is, zal het blokkeren van EGFR weinig opleveren. De activiteit van RAS is door de mutatie altijd aanwezig - activatie RAF is dan onafhankelijk van de activatie van de EGFR.
KRAS mutatie - overactief RAS (mutatie GTP-ase waardoor GTP niet meer wordt omgezet in GDP en RAS in de GTP-vorm blijft, dus de actieve vorm) -> hyperfunctioneel RAF -> RAF inhibitor zou bij zo’n patiënt beter werken.
Welke vanuit het werkingsmechanisme te verklaren bijwerkingen treden op bij behandeling met cetuximab?
Cetuximab wordt over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende (≥ 10%) bijwerkingen die verband houden met cetuximab, houden verband met de remming van EGFR en de toediening ervan. De bijwerkingen omvatten huidreactiesb(EGFR in keratinocyten en haarzakjes), hypomagnesiëmie (EGFR nieren) mucositis (mond en darmen EGFR en infusiegerelateerde reacties (chimeer). Cetuximab is namelijk een chimeer monoclonaal antilichaam want in het lichaam komt, dus het kan immuunreacties opwekken.
Wat doet PTEN met PIP3?
PTEN blokkeert de PI3K-functie door PIP3 en PIP2 te defosforyleren en fungeert daardoor als een belangrijke onderdrukker van celgroei.
Wat voor mutaties zijn somatische mutaties?
Verworven of niet-erfelijke mutaties die spontaan kunnen ontstaan in somatische cellen als gevolg van fouten in DNA-replicatie of door blootstelling aan mutagene agentia.
Welke erfelijke aandoeningen kunnen de kans op colonkanker vergroten?
Het Lynch-syndroom, FAP - familiaire adenomateuze polyposis of AFA (mutatie in ACP gen), MAP - MutYH geassocieerde polyposis
