Cours 10 - Variation de la réponse pharmacologique Flashcards Preview

Pharmaco > Cours 10 - Variation de la réponse pharmacologique > Flashcards

Flashcards in Cours 10 - Variation de la réponse pharmacologique Deck (44):
1

Nommer les 3 mécanismes de modulation des récepteurs

Défauts préréceptoriels

Défauts réceptoriels

Défauts post-réceptoriels

2

Nommer des défauts préréceptoriel

• Modification de la structure moléculaire de l’hormone (moins bonne affinité ou meilleure)

• Présence d’anticorps anti-récepteur (dans certaines pathologies qui dégrade le récepteur)

• Présence d’anticorps anti-hormone (l'hormone est dégradé avant d'atteindre le récepteur)

3

Nommer les défauts réceptoriels

• Absence de récepteurs

• Diminution du nombre de récepteurs

• Augmentation du nombre de récepteurs

•Diminution de l'affinité du ligand pour le récepteur (mutation du récepteur change le site de liaison diminuant l'affinité pour le ligand)

4

Nommer les défauts postréceptoriels

•Perturbations post-réceptorielles

5

Qu'est-ce que la désensibilisation d'un récepteur ?

Perte de la réactivité. Réponse engendrée par une stimulation, moins forte que la 2e même si le signal est le même.

 

Exemple : On rentre chez quelqu'un et ça sent quelque chose. Après 15 minutes on le sent pu

6

Dans un récepteur B-adrénergique, qu'est-ce qui est responsable de la désensibilisation ?

Des acides aminés intracellulaire phosphorylable (Thr, Tyr, Ser)

7

Comment vérifier quelle boucle/passage du RCPG se lie à la protéine G

On sait qu'un récepteur A2-AR active la Gi, donc diminue la concentration d'AMPc.

On sait qu'un récepteur B2-AR active la Gs, donc augmente la concentration d'AMPc.

On a donc créer des chimères : On remplace le 6ieme transMBR alpha par la troisième boucle beta. On a une Gs au lieu d'une Gi, ça veut dire que la troisième boucle intracellulaire est importante pour le couplage aux protéines G

On a aussi remplacé le 6 et 7e domaine transmembranaire, ce qui crée une inhibition. Donc ces domaines sont importants pour l'inhibition

A image thumb
8

Quels sont les 3 moyens de désensibiliser un récepteur ?

1) Découplage (On empêche le couplage du récepteur à la protéine G)

2) Séquestration (Le récepteur en surface est internalisé dans la cellule. Certain ligand peuvent quand même passer au travers de la membrane et venir activer)

3) Régulation négative (Nombre de récepteur total diminué)

Le tout est souvent causé par une phosphorylation du récepteur

9

Qu'est-ce qu'un désensibilisation hétérologue ?

C'est n'est pas le même type de récepteur qui est affecté. Ex :

Activation du récepteur 1 (mauve) induit l’activation d’une kinase qui va phosphoryler un substrat (récepteur rouge) et l’empêcher d’avoir son action

A image thumb
10

Pourquoi est-ce qu'un récepteur phosphorylé ne peut pas se lier à la protéine G ?

À cause de l'encombrement

11

Comment est-il possible de tester une désensibilisation hétérologue in vitro ?

- Stimulation des cellules avec un agoniste ou un    activateur des protéines kinase

- Arrêt de la réaction

- Préparation membranaire (isolation des membranes)

- Stimulation des récepteurs avec un agoniste

- Mesure de la réponse (ex: production d'AMP cyclique)

12

Un récepteur peut en désactiver un autre par phosphorylation. Mais est-ce que le deuxième récepteur peut aussi désactiver le premier à coup sûr ? pourquoi ?

Non, car il faut un site nécessaire pour que la PK reconnaisse la conformation ou la séquence consensus

13

Est-ce seulement les RCPG qui peuvent être désensibilisés ?

Non, tous les types de récepteurs, dont les tyrosine kinase

14

Qu'est-ce qu'une désensibilisation homologue ?

Un récepteur activé désensibilise les récepteurs de même sous-type : lorsque le récepteur est dans sa forme occupé par un agoniste et qu'il est phosphorylé par une protéine kinase appelée GRK (G-protein-coupled-receptor kinase)

15

Comment se fait une désensibilisation homologue ?

La conformation du récepteur actif permet à la GRK de venir phosphoryler le récepteur dans sa portion c-terminale (généralement). Par la suite, une protéine, l'arrestine vient faire un échafaudage protéique. La liaison récepteur-arrestine empêche, par encombrement stérique, la liaison du récepteur avec la protéine G.

16

Comment faire pour savoir quel résidu phosphorylable d'un récepteur est impliqué dans la désensibilisation ?

En troquant ou en remplacent ledit résidus et en observant la réponse pharmacologique

17

Est-ce que la GRK et l'arrestatine peuvent être utilisées dans d'autre voie ?

Oui, elles peuvent servir pour activer ou inactiver un récepteur

18

Si un récepteur activé en désensibilie d'autres, est-il possible qu'une autre voie soit favorisée par les récepteurs désensibilisé ?

Oui

19

Une fois un récepteur phosphorylé, qu'est-ce qui cause la désensibilisation ?

Soit l'internisation du récepteur dans le cytoplasme ou la désensibilisation négative (diminution du nombre total de récepteur)

20

Quels facteurs peuvent influencer l'internalisation d'un récepteur ?

•Récepteurs spécifiques

•Cellules spécifiques

•État métabolique de la cellule

•Facteurs cellulaires spécifiques

21

Quelles sont les façons dont un récepteur peut être internalisé  (6) ?

A) Les récepteurs résident dans radeaux lipidiques/caveolae et entre dans la cellule via cette voie de par défaut

B) Les récepteurs sont associés à des radeaux lipidiques, mais les quittent à la suite d'une stimulation par un agoniste pour être internalisés via des vésicules de clathrine

C) Les récepteurs, suite à une stimulation, se dirigent vers des radeaux lipidiques pour être internalisés

D) Les récepteurs, suite à une stimulation, se dirigent vers des radeaux lipidiques pour activer certaines voies de signalisation, mais les quitteront pour se diriger vers des vésicules de clathrine pour être internalisés.

 

L'internalisation peut même survenir via des vésicules non tapissées ou par la combinaison de 2 ou plus de ces voies de signalisation.

22

Lorsqu'un récepteur est activé par une PKA, comment est-il internalisé ?

Par les vésicules de clathrine

23

Lorsqu'un récepteur est activé par une GRK, comment est-il internisé ?

Radeau lipidique

24

Par quoi peut être influencé l'emplacement des récepteurs dans la membrane lipidique ?

Radeau lipidique (microdomaine lipidique) et caveolae

25

Qu'est-ce qu'une cavéole ?

Un sous-type de radeau lipidique

26

À quoi servent les radeaux lipidiques ?

- Ce sont des endroits dans lesquels les récepteurs accomplissent une tâche de signalisation spécifique (présence de molécules spécifiques)

- Protection des récepteurs contre une internalisation rapide

- Les cavéolines peuvent réguler l'activité constitutive des récepteurs

- On pense également que le changement de la voie d'internalisation pourrait affecter la destination finale du récepteur (dégradation ou resensibilisation)

27

Par quel processus les récepteurs sont-ils internalisés ?

Endocytose

28

Lorsqu'un récepteur est internalisé, quels sont les deux finalité possible ?

Recyclage ou détruction

29

Qu'est-ce qui est plus rapide entre le recyclage et la déstruction d'un récepteur ?

La destruction

30

Qu'est-ce que la régulation négative ?

La régulation négative est une diminution du nombre total de récepteurs dans la cellule et une perte de la stimulation de l'effecteur

31

Quelle est la condition afin d'obtenir une régulation négative ?

Cette "désensibilisation" est obtenue seulement à la suite d'une stimulation prolongée contrairement aux autres mécanismes de désensibilisation (plusieurs heures)

32

Comment est-il possible de retrouver les récepteurs qui ont été régulé négativement ?

Pour que le nombre de récepteurs redeviennent ce qu'il était avant la stimulation, il est nécessaire d'avoir une nouvelle synthèse protéique pour rétablir le nombre

33

Qu'entraîne une régulation négative au niveau des gènes ? 

La régulation négative implique également la déstabilisation de l'ARN messager des récepteurs empêchant la transcription et la génération de nouvelles protéines

34

Quel est le mécanisme derière le recyclage d'un récepteur ?

Celui-ci est déphosphorylé puis retourné dans la membrane plasmique

35

Qu'est-ce qui détermine si un récepteur sera détruit ou recyclé ?

Le type de récepteur et l'association intracellulaire du récepteur avec certaines protéines (c'est l'échaffaudage protéique) (entre autres l'ubiquitine)

36

Qu'est-ce que l'ubiquitine ?

Les ubiquitines sont des protéines qui s'ajoutent à un résidu Lysine de la protéine.

37

Quel est l'effet d'un ajout de plusieurs ubiquitines sur un récepteur ?

L'ajout de plusieurs ubiquitines sur un récepteur permet son ciblage vers la dégradation. En parallèle, l'ubiquitination de la β-arrestine est nécessaire également pour la dégradation des récepteurs.

38

Qu'a-t-on réalisé avec un récepeteur internalisé dont sa liaison avec b-arrestine est faible ?

Que les récepteurs internalisés dont la liaison avec l'arrestine est facilement dissociable, ont tendance à être recyclés alors que si la liaison récepteur-arrestine est solide, les récepteurs seront dégradés ou recyclés plus lentement.

39

Quels sont les deux moyens afin d'augmenter le nombre total de récepteurs ?

1) Transplantation

2) En présence d'antagoniste

40

Pourquoi est-ce que le nombre total de récepteurs est augmenté lors d'une transplantation ou d'un agoniste inverse ?

Car il n'y a pu de terminaison nerveuse ou si le récepteur sous-stimulé pendant un certain temps donc la cellule pense qu'elle n'est pas capable de bien détecter la terminaison, donc elle produit plus de récepteurs

41

Dans des cellules exprimant uniquement les récepteurs b2AR,
vous ajoutez un agoniste (1 heure) et vous observez la
réponse par la mesure de la production d’AMP cyclique.

Les résultats indiquent une diminution de la production

d’AMP cyclique …comment interprétez-vous ces résultats?

Dégradation du nombre de récepteur, désensibilisation découplage avec la protéine G, internisation. AMPc peut être moins efficace, etc

42

Est-ce qu'un récepteur désensibilisé peut quand même envoyer un signal ?

Oui en utilisant une autre voie de signalisation

43

Des patients souffrent de défaillance cardiaque et présentent une réponse adrénergique diminuée et une réduction du nombre de récepteurs β-adrénergiques à la surface des cardiomyocytes. Comment les traiter ?

Pour contrer ces effets, on traite les patients avec un antagoniste β-adrénergique ce qui permet, après un certain temps, d'augmenter le nombre de récepteurs β-adrénergiques et la réponse adrénergique. Ainsi en présence d'un traitement β-adrénergique, nous pouvons observer une augmentation de la survie des patients avec cardiomyopathie.

44

Comment chacun de ces voies réagissent lors d'une défaillance cardiaque :

B1-AR

B2-AR

GRK2

GRK3

GRK5

B-arrestin 1 et 2

G-alpha i

G-alpha s

A image thumb