Fysiologi - Binyren (med cortisol og aldosteron) Flashcards Preview

Modul 7 - Gamle sæt, fysiologi > Fysiologi - Binyren (med cortisol og aldosteron) > Flashcards

Flashcards in Fysiologi - Binyren (med cortisol og aldosteron) Deck (41):
1

Gør kort rede for den kliniske betydning af mangel på 21 α-hydroxylase (P450c21).

Mangel på 21 α-hydroxylase fører til adrenal hyperplasi og hos kvinder har tillige en viriliserende effekt, det vil sige, omstemmer kvindens kønspræg i mandlig retning.

2

Angiv de 3 zoner i binyrebarken og benævn hvilken/hvilke steroid hormoner, som syntetiseres i de 3 zoner, samt hvilke enzymer, der er unikke for zonerne (ikke udtrykkes i alle zonerne).

Binyrebarken er opdelt i 3 zoner:

Zona glomerulosa:

  • Denne zone mangler 17 α-hydroxylase men udtrykker aldosteron synthasen(CYPIIB2):
  • Danner mineralokortikoider især aldosteron

Zona faciculata:

  • Mangler aldosteron synthasen men udtrykker 17 α-hydroxylase (17,20 desmolase /17,20 lyase fra B&B og B&L):
  • Danner glukokortikoider som kortisol og DHEA

Zona reticularis:

  • Mangler aldosteron synthasen men udtrykker 17 α-hydroxylase (17,20 desmolase/17,20 lyase fra B&B og B&L):
  • Danner DHEA (androgener) og cortisol 

3

Gør kort rede for den kliniske betydning af mangel på 21 α-hydroxylase(CYP21A2, P450c21)

Mangel på 21 α-hydroxylase fører til adrenal hyperplasi og hos kvinder har tillige en viriliserende effekt, dvs. omstemmer kvindes kønspræg i mandlig retning (androgenital syndrom).

4

Binyrebarken

Redegør kort for, hvorfor en person med Addisons sygdom er mørklødet (specielt gummer og bøjefuger) og angiv, hvilke andre symptomer, der kan observeres hos en person med Addisons sygdom

  • En person med Addison sygdom lider af glukokortikoidmangel.
  • Dette fører til et markant øget niveau af cirkulerende ACTH som frigives fra de kortikotrofe celler i adenohypofysen.
  • ACTH dannes ud fra pre-prohormonet POMC (pro-opio-melano-cortin) og indeholder også alfa-MSH sekvens (α-Melanocyte-Stimulating Hormone), som i høje koncentrationer kan binde til melanocortin 1 (MC1R) receptoren i melanocytterne og forårsager derved hyperpigmentering.
  • (MC1R aktiveres normalt af gamma-MSH som dannes i keratinocytterne i huden ved UV-bestråling.)
  • Andre symptomer inkluderer fald i blodskukker, kvalme og opkast, træthed, hypotension som ubehandlet kan resultere i død.
  • (Det er fint hvis de studerende kan nævne 2-3 symptomer. Kernen i spørgsmålet er effekten af øget ACTH sekretion).

5

Angiv en mulig behandling lægen vil overveje når han modtager en patient med binyrebarkinsufficiens. 

 

  • Mulig akut behandling i.v. behandling med isotonisk NaCl eller 5% dextrose i isotonisk saltvand og hydrocortison eller dexamethason (syntetisk cortisol).
  • Eventuel gives glukose i.v. hvis patienten lider af hypoglykæmi. 
  • (Ved længerevarende behandling tilførsel af syntetisk glukokortikoid og mineralokortikoid)

6

Binyrebarkhormon 

En 70-årig kvinde går til lægen, fordi hun i den sidste måned har følt sig svækket. Specielt om morgenen har hun haft ømme muskler i arme og ben. Adspurgt svarer hun, at hun ikke har ændret sine daglige vaner. Blodprøverne viser et forhøjet niveau af C-reaktiv protein og hun har øget blodsænkning, som begge er et udtryk for en betændelsestilstand. 

På mistanke om, at patienten lider af muskelgigt (Polymyalgia rheumatica), som er en betændelsestilstand i bindevævet, der omgiver arterierne i musklerne, ordinerer lægen prednisolon (20 mg/dag), som er et glukokortikoid. Behandlingsvarigheden med prednisolon vil være lang (typisk 1-2 år) for at bekæmpe muskelgigten. 

 

2. Tegn, hvorledes kortisol sekretionen er reguleret fra hypothalamus og hypofysen, og angiv eventuelle ændringer i reguleringen under behandling med prednisolon. 

7

En 15-årig dreng har svær astma og har derfor gennem længere tid været i behandling med prednison i inhalator (et syntetisk glukokortikoid præparat; 0,125 mg/kg per dag). Drengen går til lægen for få udskrevet en creme til de strækmærker, han har udviklet på maven. Her ses tydelig fedtaflejringer omkring maveregionen. Til gengæld er hans arme meget tynde, og han har en lav højdevækst i forhold til sin alder (150 cm). 

1. Redegør kort hvorledes hans behandling kan påvirke hans kropssammensætning, med fokus på knogler, muskler og fedtvæv 

 

  • Prendisone er et glukokortikoid.

  • Glukokortikoiderne hæmmer de knogleopbyggende osteoblaster.

  • Længerevarende behandling med glukokortikoider kan hæmme længdevæksten hos børn.

  • Glukokortikoider stimulerer til øget proteolyse (katabolisme), hvilket kan forklare hans tynde arme.

  • Den karakteristiske fedtaflejring omkring abdomen, som ofte ses hos patienter med glukokortikoid overskud, skyldes en omfordeling af fedtdepoter og en øget appetit. 

8

Angiv, hvor aldosteron dannes, og hvorledes aldosteronsekretionen er reguleret.

  • Aldosteron dannes i binyrebarkens zona glomerulosa celler.
  • Aldosteronsekretionen stimuleres af angiotensin II, og af en øget plasmakaliumkoncentration, og af ACTH stimulering

9

 

Gør kort rede for 3 mekanismer som regulerer aldosteronsekretionen fra zona glomerulosaceller i binyrebarken. 

A)

  • Renin- angiotensin systemet: renin secerneret fra nyrernes juxtaglomerulære celler stimulerer syntensen af angiotensin II, Angiotensin II stimulerer sekretionen  af aldosteron 

B)

  • En stigning i plasma kalium koncentationen, depolariserer plasmamembranen og aktiverer spændingsafhængige calcium kanaler og øger dermed aldosteron sekretionen 

C)

  • ACTH stimulerer syntese og sekretion af aldosteron

10

Definér begrebet adrenarche.

En øgning af binyrebarkens androgenproduktion i pubertetens første fase.

(Bemærk: spørgsmålet har været stillet før men svarene var elendige.)

11

Cushings syndrom

Gør kort rede for de almindeligste symptomer, som opstår hos personer med langvarig overproduktion af kortisol (Cushing's syndrom) eller ved overdosering med glukokortikoider, fx prednisolone

12

Angiv en grund til, at zona glomerulosa danner mineralokorticoider snarere end glukokortikoider.

Forklaringen herpå er, at disse celler mangler 17 α-hydroxylase (P450c17), derfor omdannes pregnenolon til progesteron af 3 β-HSD, og progesteron til 11-deoxycorticosteron af 21 α-hydroxylase (P450c21).

13

Redegør kort for hvordan sekretionen af noradrenalin og adrenalin reguleres

 

  • De præganglionære sympatiske fibre til binyremarven går helt ud til chromaffincellerne, der er embryologiske analoger til de postganglionære fibre.
  • Ved nervestimulering secerneres adrenalin direkte til blodet.
  • Transmitterstoffet er acetylcholin.
  • Det virker gennem receptorer af nikotintype, åbner spændingsafhængige Ca2+-kanaler og sætter gang i en exocytotisk proces. 

14

Beskriv, hvorledes den pågældende hormonakse er reguleret under normale fysiologiske forhold

  • Hypothalamus secernerer kortikotropin releasing hormon (CRH) som binder til receptorer på plasmamembranen på de kortikotrofe celler i adenohypofysen, der via en intracellulær kaskade (Gs-protein koblet receptorer, øger cAMP og PKA aktiveres) øger syntesen og secerneringen af ACTH (Adrenokortikotropt hormon).
  • ACTH binder til receptorer på overfladen af binyrebarken og stimulerer (Gs-koblet receptor, øger cAMP og PKA aktiveres) til syntese af cortisol (og aldosteron).
  • Cortisol udøver sin biologiske effekt og udøver negativ feedback hæmning på secerneringen af CRH fra hypothalamus og ACTH fra adenohypofysen via binding til sin GR-receptor som findes i cytosol og som ved aktivering translokeres ind i kernen.

15

Mineralokortikoid receptoren (MR) har samme affinitet for cortisol og aldosteron.

Det cirkulerende niveau af cortisol er 50-200 μg/L blod og cirkulerende aldosteronniveau er 20-80 ng/L blod.

Beskriv kort hvorledes aldosteron udøver sin effekt i på aldosterons målceller som i f. eks. Nyrens samlerørsceller. 

 

  • I aldosteronsmålceller findes ensymet 11 beta-dehydrogenase som omdanner cortisol til kortison som har langt lavere affinitet for MR receptoren.
  • Aldosteron er et steroid hormon som binder til sin MR receptor inde i cytosollet.
  • Ved binding af aldosteron translokeres MR receptoren ind i kernen, hvor MR danner en homodimer som binder til sit responselement og stimulerer til transkription af aldosterons målgener som f.eks ENaC, Na-K- pumpen og Na-K-2Cl cotransporter 

16

En 35 årig kvinde bliver indlagt med symptomer på hyperaldosteronisme med et blodtryk på 155/96 mmHg og en plasma kalium koncentration på 3,4 mM. Hun fortæller lægen at hun elsker lakrids og indtager mindst en pose lakrids om dagen, men ellers indtager hun en normal sund og varieret kost.  

Gør kort rede for en mulig årsag til hendes symptomer på hyperaldosteronisme (med forhøjet blodtryk og hypokalæmi).

 

  • Indtages store mængder af lakrids hæmmes enzymet 11beta-dehydrogenase-2 (11B-HSDII), derved forekommer der en nedsat eller ingen inaktivering af cortisol i aldosteronsmålceller og cortisol vil blinde og aktivere MR.
    • Laurits: Lakrids indeholder Carbenoxolone, der inaktiverer 11B-HSDII
  • Da cortisol findes i langt højere mængder end aldosteron vil cortisols aktivering føre til symptomer som svarer til hyperaldosteronisme.
  • En anden årsag kan også skyldes adrenal carcinoma eller bilateral adrenal hyperplasia som begge kan føre til overdrevet aldosteron produktion.  

17

 

2.Redegør kort for, hvorfor det er vigtigt at lægen opsamler en døgnurin fremfor en spoturinprøve, og angiv hvorfor lægen beder om 2 døgnurinprøver med 1 uges mellemrum for at bestemme cortisolniveauet 

3. Angiv en mulig behandling af patienten 

2.

  • ACTH frigives pulsativt og er underlagt døgnvariationer med største peak i morgentimerne.
  • Derudover påvirkes ACTH af et fald i blodglukose, stress etc. vil udløse mere ACTH secernering.
  • Da cortisol stimuleres af ACTH vil cortisol følge disse ændringer som ses i ACTH.
  • For at få et indblik i det generelle cortisol niveau bestemmes cortisol i 2 forskellige urinprøver. 

3.

  • Adenomet fjernes kirurgisk, og derefter gives hun glukokortikoid substitution med
  • f.eks. hydrokortison, initialt i høje doser, herefter en vedligeholdelsesdosis (2/3 dele om morgen og 1/3 om eftermiddagen). 

 

18

 

1. Beskriv kort, hvordan cortisol er reguleret under normalfysiologiske forhold 

 

  • Ved forskellige stimuli frigives corticotropin releasing hormon(CRH) fra hypothalamus, denne transporteres via det portale karsystem til adenohypofysen, hvor CRH binder til sin receptor (Gs-koblet) og stimulerer til syntese og sekretion af ACTH fra de cortikotrofe celler i adenohypofysen.
  • ACTH binder til sin receptor (Gs-koblet) på binyrebarken og stimulerer syntesen af cortisol. Cortisol feedback hæmmer sekretion af CRH og ACTH. 

19

Adrenocortikotropt hormon (ACTH) 

Redegør i hovedtræk for adrenocortikotropt hormons sekretion og dets hypothalamiske regulering.

  • Binyrernes sekretion af glukocorticoider kontrolleres af ACTH fra adenohypofysen og ACTH sekretionen kontrolleres af CRH fra hypothalamus.
  • CRH secerneres til portåresystemet, som forbinder hypothalamus med hypofysens forlap.
  • Der er en negative feedback sløjfe fra binyrebarken til hypothalamus og adenohypofyse.
  • ADH (fra parvicellular neurons) deltager også i reguleringen af ACTH sekretion.
  • Sekretionen af ACTH er underlagt det centrale nervesystems kontrol.
  • Der er bl.a. en døgnrytme i sekretionen af CRH, som afspejles i plasmakoncentrationerne af ACTH og cortisol.
  • Dette mønster fraviges når individet bliver udsat for stress.

20

Redegør kort ud fra mandens symptomer.

Hvilken hypothalamus-hypofyse-hormonaske, der kan være en forstyrrelse i og begrund dit svar.

  • Den 21-årig døjer med ledsmerter, nedsat muskelkraft, hypotension, kvalme og svimmelhed, øget salt trang og mørklødet hud.
  • Dette kunne tyde på at manden lider af Addison sygdom.
  • Altså for lidt cortisol og aldosteron, hvilket kan forklare de mange symptomer.
  • Hypotension og svimmelhed, trang til salt: skyldes mangel på aldosteron, da aldosteron er vigtig for reabsorptionen af natrium og dermed vigtig for opretholdense af ECV.
  • Mathed og træthed, kan skyldes lavt blodsukker grundet manglende kortisol (nedsat glykoneogenese, manglende optag af glukose, manglende appetit).
  • Kvalme og opkast kan skyldes nedsat effekt af fordøjelsesenzymerne i GI.
  • Den mørklødede hud kan skyldes, at ACTH aktiverer melanocortin1 receptorerne på melanocytterne

21

Beskriv, hvorledes aldosteron udøver sin effekt på sine målceller.

  • Aldosteron udøver sin effekt i sine målceller ved at binde til mineralokortikoidreceptoren i cytosollet, receptoren translokeres ind i kerne hvor den danner en homodimer som binder til sin genkendelsessekvens og øger transkriptionen af sine targets.
  • F. eks. ENaC, Na-K- pumpen i nyren (ikke pensum: nyrens samlerør).
  • Ved indsættelse af disse kanaler reabsorberes natrium på bekostning af kalium.

22

Beskriv kort syntesen af hormonerne, der dannes i binyrermarven, og benævn nøgleenzymerne. 

  • Noradrenalin dannes fra tyrosin.
  • Mellemprodukterne er L-DOPA og dopamin.
  • Det hastighedsregulerende trin er dannelsen af DOPA fra tyrosin ved hjælp af enzymet tyrosin hydroxylase.
  • Adrenalin dannes fra noradrenalin af enzymet PNMT (phenol-ethanolamine-N-methyltransferase). 

23

En læge behandler en patient med et forhøjet cirkulerende niveau af cortisol i blodet. Lægen mener, der er tale om en cortisol-secernerende adrenal tumor, som ikke responderer på normal endokrin regulering. Lægen bestiller en dexamethasonstest. Dexamethason er et syntetisk glukokortikoid, der virker som cortisol, men er mere potent. Ved en dexamethasonstest indgives en stor dosis dexamethason (2 stk. tabletter à 50 mg) ved midnat og cortisolkoncentrationen måles den efterfølgende dag kl. 8 om morgenen. 

Tegn hypothalamus-hypofyse-binyrebark aksen (HPA-aksen) med feedback loops i henhold til regulering af cortisol sekretion, samt angiv den intracellulære signaleringsvej i henholdsvis hypofysen og binyrerne ved receptor aktivering.

  • Fig 49-3 i B&B og fig 31.6 i R&B.. CRH udover sin effekt ved binding til sin receptor på cellemembranen af de kortikotrofe celler som aktiverer Gs-protein/cAMP/PKA signaleringsvejen.
  • I binyrebarken binder ACTH til sin receptor (melanocortin-2 receptor) på cellemembranen som er koblet til Gs protein/cAMP/PKA signaleringsvejen.

24

Både aldosteron og cortisol kan bindes med samme affinitet til mineralokortikoidreceptoren (MR). Cortisols plasmakoncentration er ca. 300 gange højere end plasmakoncentrationen af aldosteron. 

Beskriv hvordan aldosteron alligevel udøver sin effekt i aldosteronsmålceller til trods for det høje cirkulerende niveau af cortisol.

  • I aldosterons målceller findes enzymet 11beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-2 (11beta HSD2).
  • 11 beta-dehydrogenase-2 omdanner det cellulære cortisol til det inaktive cortisone.
  • Når det cellulære cortisol inaktiveres, bliver det cellulære niveau af aldosteron i forhold til cortisol øget (modsat cirkulerende niveauer) og dermed udøver aldosteron sin effekt ved binding til MR i aldosterons målceller.

25

En sjælden genetisk lidelse er mutation i 17 alpha hydroxylase (CYP17, P-450C17) samt 17,20-desmolase eller 17, 20 -lyase) genet der fører til svært nedsat enzymaktivitet. Incidensen for denne genmutation er anslået til at være 1 ud af 70.000 individer. 

b. Redegør for hvilke symptomer/tilstande du ville forvente en ubehandlet person vil have. 

 

  • Personen vil lide af symptomer der minder om hyperaldosteronisme med hypertension (pga. uhensigtsmæssig Na+ retension) og hypokalæmi.
  • Mangel på cortisol vil føre til hypoglycæmi.
  • Sandsynligvis vil den kararteristiske hyperpigmentering som ses ved Addison sygdom være til stede.
  • Ligesom en manglende feedbackhæmning fra cortisol vil føre til en øget ACTH secernering fra de cortikotrofeceller i adenohypofysen som vil føre til adrenalhyperplasi.
  • Hos kvinder kan den manglende androgen produktion i form af DHEA føre til nedsat kønsbehåring.

26

En læge behandler en patient med et forhøjet cirkulerende niveau af cortisol i blodet. Lægen mener, der er tale om en cortisol-secernerende adrenal tumor, som ikke responderer på normal endokrin regulering. Lægen bestiller en dexamethasonstest. Dexamethason er et syntetisk glukokortikoid, der virker som cortisol, men er mere potent. Ved en dexamethasonstest indgives en stor dosis dexamethason (2 stk. tabletter à 50 mg) ved midnat og cortisolkoncentrationen måles den efterfølgende dag kl. 8 om morgenen. 

Skitser blodets cortisol koncentration over en 24 timers periode for en normal rask person.

  •  Figur 31.7 (R&B) og figur 49.5 (B&B). 
  • Det forventes at den studerende angiver cortisols døgnvariation med højest plasma koncentration om morgen.
  • Eksakte koncentrationer forventes ikke.

27

 

Angiv hvilken sygdom du mener lægen mistænker, og redegør for dit svar 

 

  • Der er højst sandsynligt tale om Cushings syndrom forårsaget af en cortisol secernerende adenom i binyrebarken som ikke respondere på dexamethason suppression.
  • Hendes symptomer med oppustede kinder (pga. subkutane fedtaflejringer i kinderne).
  • Ligesom striae på maven samt øget fedtaflejringer i abdomen er typiske tegn på forøget cirkulerende cortisol.
  • Hendes aftagne muskelstyrke kan også forklares med øget cirkulerende cortisol som har en katabolsk effekt på muskelvævet 

28

Binyrebarken

Beskriv kort binyrebarkens opbygning og angiv, hvilke enzymer der er unikke for de forskellige zoner i binyrebarken, samt angiv, hvilket/hvilke hormoner (slutprodukter), som dannes i hver zone

  • Den yderste del af binyrebarken er zona glomerulosa.
    • Her findes enzymet aldosteron syntase men ikke 17alfa-hydroxylase enzymet.
    • Derfor vil slutproduktet her være aldosteron.
    • Her kan ikke dannes cortisol eller DHEA.
  • Den midterste og største zone er zona facikulata.
    • Her findes ingen aldosteron synthase, men 17alfa-hydroxylase enzymet, og 3β- hydroxysteroid dehydrogenase enzymet, men mindre 17,20-lyase (17,20- desmolase).
    • Derfor dannes der primært cortisol.
    • Her kan også dannes DHEA, men ingen aldosteron.
  • Den inderste kortikale zone er zona retikularis, her findes ingen aldosteron syntase, men 17 alfa hydroxylase, 3beta-hydroxyseteroid dehydrogenase og mere 17,20-lyase (17,20 desmolase).
    • Her dannes DHEA og cortisol, men ingen aldosteron

29

Redegør kort for hvorledes binyrebarkinsufficiens i løbet af timer til dage kan føre til en livstruende tilstand. 

 

  • Ved binyrebarkinsufficiens dannes hverken cortisol eller aldosteron. 

 

Mangel på cortisol

  • Vil føre til et fald i cirkulerende glukose, da kortisol hæmmer glukoseoptagelse i muskelvæv, øger glukoneogensen og glykogenolysen i leveren, øger fordøjelses enzymer i mave tarm system).
  • Et kraftigt fald i cirkulerende glukose kan fører til koma og død.
  • Nedsættelse af fordøjelses enzymer i mave-tarm kan føre til kvalme, opkast som kan føre til forstyrrelse i salt og vandbalancen. 

 

Mangel på aldosteron

  • Fører til nedsat reabsorption af natrium og vand fra nyren, samt nedsat udskillelse af kalium.
  • Dette fører til Hyperkaliæmi med arrytmier til følge.
  • Tab af natrium og vand som fører til dehydrering og nedsat blodtryk og i værste tilfælde til cirkulatorisk kollaps og død.

30

 

2. Med baggrund i anamnese og målte blod-/serumværdier, redegør for, hvilken sygdom der kan være tale om 

 

  • Kvinden lider af Cushings sygdom, sandsynligvis forårsaget af et ACTH-producerende adenom.
  • Hendes høje blodglukose skyldes det forhøjede niveau af cortisol, der øger lipolysen og proteolysen i fedt og muskler , samt hæmmer glukoseoptagelsen i disse væv.
  • Dette kan ligeledes forklare hendes nedsatte muskelkraft pga. den aftagende muskelmasse.
  • Hendes øgede kropsbehåring kan skyldes en øget DHEA produktion grundet den forhøjede ACTH produktion, som fører til hirsutisme. 

31

Redegør i hovedtræk for ACTH’s virkning på binyrebarkens zona fasciculata og zona reticularis.

  • ACTH binder til en receptor på celleoverfladen, som aktiverer adenylat cyklase gennem et Gs protein.
  • Stigningen i koncentrationen af cyklisk AMP fører til aktivering af proteinkinase A og phosphorylering af proteiner.
  • Dette medfører overførsel af kolesterol til mitokondrierne.
  • Desuden fremmer ACTH transkription af generne for alle steroidogene enzymer i binyrebarken.
  • Endelig påvirker ACTH antallet af LDL-receptorer i cellemembranen og aktiviteten af kolesterol ester hydrolase.

32

Binyrebarkhormon 

En 70-årig kvinde går til lægen, fordi hun i den sidste måned har følt sig svækket. Specielt om morgenen har hun haft ømme muskler i arme og ben. Adspurgt svarer hun, at hun ikke har ændret sine daglige vaner. Blodprøverne viser et forhøjet niveau af C-reaktiv protein og hun har øget blodsænkning, som begge er et udtryk for en betændelsestilstand. 

På mistanke om, at patienten lider af muskelgigt (Polymyalgia rheumatica), som er en betændelsestilstand i bindevævet, der omgiver arterierne i musklerne, ordinerer lægen prednisolon (20 mg/dag), som er et glukokortikoid. Behandlingsvarigheden med prednisolon vil være lang (typisk 1-2 år) for at bekæmpe muskelgigten. 

1. Beskriv, hvilke effekter prednisolon har på henholdsvis inflammation, knogler og muskler. 

 

  • Prednisolon udøver en antiinflammatorisk effekt ved bla. hæmme prostanoid produktionen (cyclooxygenase-2 hæmning), hæmme T-celle proliferation, samt mast celle funktionen.
  • Prednisolon hæmmer osteoblasterne og derved deres produktion af kollagen og ved længere tids behandling kan det føre til knogleskørhed
  • (Prednisolon har også en hæmmende effekt på osteoklster, denne er dog mindre udtalt end de inhibitoriske effekter på osteoblaster).
  • Prednisolon vil øge proteolysen og dermed mindskes muskelmassen i de perifere væv. 

33

Angiv hvilke hormoner der dannes i binyremarven

Binyremarvens chromaffinceller danner og secernerer katekolaminerne adrenalin og noradrenalin i forholdet 8:1. 

 

34

En ud af 7000 personer har mutationer i binyrens 21-hydroxylase enzym(CYP21). Disse mutationer fører i visse tilfælde til en nedsat funktion eller komplet non-funktionelt 21-hydroxylase aktivitet. 

Forklar kort hvorledes mangel på 21-hydroxylase i binyrerne vil påvirke binyrernes steroidsyntese.

  • Mangel på 21 hydroxylase vil føre til en nedsat produktion af cortisol, cortikosterone og aldosteron i binyrebarken.
  • Dette fører til et fald i cirkulerende cortisol og aldosteron.
  • Ved et fald i cirkulerende cortisol øges sekretionen af ACTH fra hypofysen.
  • ACTH binder til sin (melaocortin 2) receptor i binyrebarken (som ved aktivering øger det intracellulære niveau af cAMP og PKA aktivitet).
  • ACTH’s virkning på binyrebarken øger aktiviteten af enzymerne involveret i steroid syntesen (f.eks. StAR) samt til nydannelse af disse enzymer.
  • Derudover øger ACTH antallet af LDLR receptorer og HMG-CoA reductase (danner de novo cholesterol ud fra acetyl-CoA) og dermed cholesterol den cellulære tilgængelighed.
  • Da 21-hydroxylases ikke fungerer omdannes pregnenolone til androgen produktion (DHEA) som bliver unaturlig abnorm.
  • Hos kvinder fører 21 hydroxylase defekter til øget virilitet og maskularisering med f. eks. øget kropsbehåring og skægvækst.
  • I nogle tilfælde kan magel på aldosteron føre til tab af natrium, dehydrering, vaskulær kollaps og død, hvis personen ikke behandles.

35

Binyrebarkhormon 

En 70-årig kvinde går til lægen, fordi hun i den sidste måned har følt sig svækket. Specielt om morgenen har hun haft ømme muskler i arme og ben. Adspurgt svarer hun, at hun ikke har ændret sine daglige vaner. Blodprøverne viser et forhøjet niveau af C-reaktiv protein og hun har øget blodsænkning, som begge er et udtryk for en betændelsestilstand. 

På mistanke om, at patienten lider af muskelgigt (Polymyalgia rheumatica), som er en betændelsestilstand i bindevævet, der omgiver arterierne i musklerne, ordinerer lægen prednisolon (20 mg/dag), som er et glukokortikoid. Behandlingsvarigheden med prednisolon vil være lang (typisk 1-2 år) for at bekæmpe muskelgigten. 

 

3. Angiv, hvorledes kortisol transporteres rundt i blodet 

 

Kortisol er et steroidhormon og er meget hydrofobt.

Langt størstedelen af cirkulerende kortisol transporteres bundet til corticostereoid bindings globulin (90%), ca. 7% er bundet til albumin og de sidste 3 % findes frit i circulationen 

 

36

En sjælden genetisk lidelse er mutation i 17 alpha hydroxylase (CYP17, P-450C17) samt 17,20-desmolase eller 17, 20 -lyase) genet der fører til svært nedsat enzymaktivitet. Incidensen for denne genmutation er anslået til at være 1 ud af 70.000 individer. 

a) Angiv hvilke slutprodukter i binyrebarkens steroidhormonsyntese der vil være påvirket 

 

  • Ved manglende funktionelt 17-alpha hydroylase og 17, 20 lyase aktivivitet er det ikke muligt at danne cortisol og dehydroepiandrosteron (DHEA).
  • Til gængæld vil der være rigeligt substrat til dannelse af aldosteron
  • (Ikke pensum: Aldosteron vil dog ofte være hæmmet pga den øgede produktion af 11-deoxycorticosteron og cortikosteron som begge har mineralokortikoid aktivitet og derfor vil udøve feedback mekanisme på zona glomerulosas via den øgede plasma kalium og det høje cirkulerende niveau af angiotensin II) 

37

Angiv, hvilke hormoner du vil anbefale lægen at bestemme i en blodprøve for at fastslå den mistænkte diagnose og angiv om du forventer, at disse hormoner vil være øget eller hæmmet i forhold til normal fysiologiske forhold.

  • Manden har sandsynligvis en nedsat binyrebark funktion.
  • Det vil være hensigtsmæssigt at måle
    1. kortisol, som vil forventes at være nedsat 
    2. aldosteron som forventes at være nedsat 
    3. ACTH som forventes at være øget
    4. blod glukose-koncentrationen som forventes at være lav.

38

Addisons sygdom: 

Angiv de mest udtalte symptomer og objektive fund ved primær kronisk binyrebarkinsufficiens på baggrund af autoimmun sygdom (Addisons sygdom).

De vigtigste symptomer er træthed og anorexi, der findes hos alle patienter, samt gastrointestinale symptomer.

De vigtigste objektive fund er

  • vægttab
  • hyperpigmentering 
  • lavt blodtryk

39

En 15-årig dreng har svær astma og har derfor gennem længere tid været i behandling med prednison i inhalator (et syntetisk glukokortikoid præparat; 0,125 mg/kg per dag). Drengen går til lægen for få udskrevet en creme til de strækmærker, han har udviklet på maven. Her ses tydelig fedtaflejringer omkring maveregionen. Til gengæld er hans arme meget tynde, og han har en lav højdevækst i forhold til sin alder (150 cm). 

 

2. Tegn hvorledes kortisol sekretionen er reguleret fra hypothalamus og hypofysen. 

40

Gør kort rede for transporten af steroidhormoner i blodet, herunder af kortisol, 1,25-dihydroxycholecalciferol, østradiol og progesteron.

Bundet til plasmaproteiner som

  • albumin (uspecifikt men stor kapacitet)
  • korticosteriod-bindende globulin, CBG (kortisol, progesteron)
  • D-vitamin-bindende globulin (DBG) (1,25-dihydroxycholecalciferol) 
  • sex-hormone-bindende globulin, SHBG (østradiol).

41

En læge behandler en patient med et forhøjet cirkulerende niveau af cortisol i blodet. Lægen mener, der er tale om en cortisol-secernerende adrenal tumor, som ikke responderer på normal endokrin regulering. Lægen bestiller en dexamethasonstest. Dexamethason er et syntetisk glukokortikoid, der virker som cortisol, men er mere potent. Ved en dexamethasonstest indgives en stor dosis dexamethason (2 stk. tabletter à 50 mg) ved midnat og cortisolkoncentrationen måles den efterfølgende dag kl. 8 om morgenen. 

Redegør kort for hvordan dexamethason testen vil påvirke cortisolkoncentrationen i blodet hos henholdsvis en normal rask person og hos patienten. 

  •  Det cirkulerende cortisol niveau vil være lavere end normal, da dexamethason vil hæmme HPA aksen hos en rask person.

  • Hvis lægens antagelse er korrekt vil patientens cortisol koncentration i blodet forblive højt da der er tale om en cortisol producerende tumor som ikke responderer på HPA aksen.