Imuno 1+2+3 Flashcards
(29 cards)
PRMs = pattern recognition molecules:
● Toll like receptors – TLRs
● Complement receptors – CRs
● Scavenger receptors – SRs
Recunoastere non imunologica
● inflamazomul, complex specializat în recunoașterea DAMPs- apoptotice si necrozate-, fiind alcătuit din
proteina senzor (NLRP3 - o proteină bogată în leucină, un adaptor, și caspaza-1.
Recunoașterea unor produși ai celulelor moarte ca acidul uric, ATP extracelular sau
produse microbiene reprezintă trigger pentru activarea caspazei-1 care activează
interleukina-1β, important mediator al recrutării leucocitelor țn focarul inflamator.
PAMPs = pathogen-associated molecular patterns:
● lipopolizaharide – LPS
● polianioni
● lipoproteine
● manoza
● acid lipoteichoic
● lipoarabinomanan
● formil-peptide
● muramyl-peptide
● peptidoglicani
Recunoscute de calea nonimunologica
- Fenomene celulare şi biochimice in inflamatia acuta
. Activarea unor sisteme proteice plasmatice
· Rollingul leucocitar
· Marginaţia şi pavimentarea leucocitelor.
· Migrarea/Diapedeza leucocitelor.
· Chemotactismul. Implicarea mediatorilor inflamaţiei acute.
· Fagocitoza.
Principalii stimuli ai acestor modificări sunt - in inflamatia acuta ——- pe vase
● histamina eliberată de mastocitele locale stimulate şi activate la locul agresiunii direct şi de către C3a, C5a,
● produse active ale sistemelor proteice plasmatice – bradikinina,
● prostaciclina, NO - produse ale celulei endoteliale stimulate de produse microbiene și de produsele mastocitului, cascadei complementului şi kininelor.
ACTIVAREA UNOR SISTEME PROTEICE PLASMATICE
Răspunsul inflamator include activarea a trei sisteme de proteine plasmatice: sistemul complement, sistemul coagulării şi sistemul kininelor.
Fiecare conţine o serie de enzime inactive (proenzime) care pentru a acşiona necesită
activarea;
● Cînd prima proenzimă este convertită la enzimă activă, iniţiază o cascadă în care substratulenzimei active devine următorul component al seriei;
● Activarea înseamnă clivajul proteolitic în două sau mai multe produse. Cel mai mare produs este enzima activă şi cel mai mic este poate fi funcţional în calitate de mediator biochimic în inflamaţie.
Sistemul complement
Importanţa sistemului complement constă în faptul că în cele din urmă, componentele sale
activate în cursul cascadei pot distruge agenţii patogeni directşi pot activa sau colabora cu orice alt component al reacţiei inflamatorii. Proteinele sistemului complement sunt printre
cele mai potente elemente de apărare ale organismului împotriva infecţiilor bacteriene.
Activarea sistemului complement se poate realiza pe 3 căi:
1. calea clasică - activare de către proteine ale imunităţii dobîndite. - anticorpi legaţi de antigene ( complexe Ag-Ac), heparină, ADN, ARN, proteina C reactivă;
2. calea lectinelor - activată de unii carbohidraţi bacterieni – lectina legată de manoză (manose binding lectin – MBL);
3. calea alternă - activată de bacterii gram-negative şi de fungi prin structuri polizaharidice din peretele acestor agenţi patogeni;
Componentul final activat – MAC - membrane attack complex – e capabil să creeze pori în peretele bacterian, favorizînd astfel intrarea de apă şi ioni, producînd în cele din urmă liza celulară şi distrugerea agentului patogen.
Componenta C3b aderă la suprafaţa microorganismelor patogene şi funcţionează ca opsonină
eficientă.
C3a, C5a, C4a sunt aşa numitele anafilatoxine care induc degranularea rapidă şi eliberarea de histamină din mastocite producînd vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare.
C5a este un factor chemotactic major pentru pentru neutrofile.
Sistemul kininelor
Acest sistem de proteine plasmatice interacţionează strâns cu sistemul coagulării şi astfel funcţionează în vederea separării şi captării agentului patogen; dar primul lor rol este de a
activa şi a asista celulele pro inflamatorii.
Produsul final este bradikinina; are următoarele efecte:
● dilataţia vaselor sanguine,
● produce durere, acţionînd împreună cu prostaglandinele,
● contracţia celulei musculare netede,
● creşte permeabilitatea vasculară – retracţia celulelor endoteliale,
● creşte chemotaxis-ul leucocitar.
Cascada kininelor este activată de factorul XII activ. Care mai activeaza coagularea si C1
Kalikreinele tisulare sunt de găsit în salivă, transpiraţie, lacrimi, urină, fecale. Kalikreinele
tisulare convertesc kininogenul plasmatic la kalidină (lzs-bradikinina) care, sub acţiunea unei
aminopeptidaze plasmatice, formează bradikinina.
Kininele sunt rapid degradate şi sunt sub controlul unor enzime prezente în plasmă şi ţesuturi
– kininaze.
Sistemul coagulării-fibrinolizei
Hemostaza, oprirea sîngerării la locul leziunii.
Activarea factorului XII Hagemann, care interferă cu sistemul complement şi cu sistemul kininelor, care este important în sistemul fibrinolitic, fiind activator al plasminogenului.
Fibrina umple spaţiul lezional, limitează focarul inflamator şi oferă un schelet pe care se va
desfăşura ulterior reacţia reparatorie.
Produşii cu greutate mică – A şi B – rezultaţi din clivajul moleculei de fibrinogen sunt factori chemotactici pentru neutrofile şi cresc permeabilitatea vasculară.
Proteina C activă legată la EPCR (endothelial protein C receptor) clivează capătul N terminal
al PAR-1 (protease activated receptor-1), astfel activîndu-l şi avînd în acest fel activitate antiinflamatorie şi antiapoptotică şi de modificare a exprtesiei genice.
Toll-like receptors - TLRs
asociaţi sau nu cu CD14. Sunt exprimați pe membranele celulare și pe cele endosomale.
TLRs recunosc şi factori ai gazdei produşi de celule stressate sau lezate:
○ Produse de distrugere din matrix-ul extracelular,
○ Cromatina.
Interacţiunile dintre PAMPs şi TLRs şi cu colaborarea altor receptori celulari – CD14 – duc la activarea transcripției unor factori care stimulează producerea unor proteine secretate și
altora expuse pe membrane, precum mediatori ai inflamației, citokine antivirale (interferon, de ex.), proteine care favorizează activarea limfocitelor. TLRs pot fi consideraţi ca fiind una
din punţile dintre imunitatea înnăscută şi cea dobîndită – citokinele cresc răspunsul limfocitelor la antigene.
Receptorii pentru complement - CRs
● CRs se găsesc pe granulocite, monocite/macrofage, limfocite, mastocite, eritrocite, plachete, unele celule epitelilale. Aceşti receptori recunosc o varietate de fragmente
produse prin activarea sistemului complement.
● CR1 recunosc complexele imune care activează complementul pe calea clasică şi conţin cantităţi mari de C4b, C3b şi produşi de degradare ai C3b.
● CR2 se găsesc pe limfocite, celule dendritice, unele celule epiteliale; recunosc produşi de degradare ai C3b (iC3b, C3dg), INFα. CR2 favorizează funcţia limfocitului B şi producţia de anticorpi.
● CR3 şi CR4 sunt ntegrine. CR3 – integrina αMβ2 = CD11b/CD18 facilitează fagocitoza de către neutrofile şi monocite/macrofage. CR4 - integrina αXβ2 = CD11c/CD18 se găseşte pe plachete.
● Alţi rceptori ai complementului sunt pentru C3a, C4a, C5a, C1q.
Receptorii gunoieri – scavenger receptors - SRs
Se exprimă primar pe macrofage şi facilitează recunoaşterea şi fagocitoza agenţilor bacterieni, a celulelor distruse, a lipoproteinelor alterate solubile asociate leziunilor vasculare
– HDL, LDL acetilate, LDL oxidate, fosfolipide membranare.
● SR-PSOX recunosc fosfolipde membranare - fosfatidil serina (PS – phosphatidil serine). PS este normal sechestrată pe faţa citoplasmatică a membranei celulare şi poate fi externalizată într-o varietate limitată de condiţii: senescenţa eritrocitelor, apoptoza celulară. Astfel, macrofagele pot identifica şi elimina eritrocitele bătrîne şi celulele apoptotice.
● CD14 recunoaşte complexul LPS-LPS binding protein (LPS = endotoxine
lipopolizaharide). Proteina care leagă LPS este stimulată de citokine ca IL6 şi IL1.
Histamina
Această amină vasoactivă are efecte esenţiale în reacţiile procesului inflamator:
● vasoconstricţie rapidă la nivelul peretelui vascular + dilataţia venulelor postcapilare, ceea ce duce la creşterea fluxului sanguin în microcirculaţie;
● retracţia celulelor endoteliale care mărginesc capilarele, ce duce la creşterea permeabilităţii vasculare.
Efectele H1 sunt în primul rînd pro-inflamatorii şi de constricţie la nivelulul musculaturii netede bronhice.
Efectele H2 sunt în general anti-inflamatorii şi la nivelul celulelor parietale ale mucoasei gastrice la nivelul cărora stimulează secreţia clorhidropeptică. Pe aceeaşi celulă pot avea loc efecte antagonice pro- şi anti-inflamatorii prin acţiunea histaminei pe ambele tipuri de
receptori.
Sinteza mediatorilor de către mastocit
Acidul arahidonic este eliberat din membranele celulare de către fosfolipaza intracelulară A2
care acţionează asupra fosfolipidelor membranare.
● Leucotrienele – produşi ai căii lipoxigenazei a acidului arahidonic sunt lipide care conţin sulf acid; au efecte similare cu cele ale histaminei mai mult în stadiile tardive ale răspunsului inflamator.
● Prostaglandinele – produşi ai căii ciclo-oxigenazei a acidului arahidonic sunt lanţuri lungi de acizi graşi nesaturaţi; efectele lor esenţiale sunt: creşterea permeabilităţii vasculare, chemotaxisul neutrofilelor, induc durerea.
● PAF - platelet activating factor – produs derivat dintr-un acid gras desfăcut din fosfolipidele membranare – fosfatidilcolina – de către fosfolipaza A2. Sursa majoră de
PAF este mastocitul; dar mai poate fi produs şi de neutrofile, macrofage, monocite, celule endoteliale, plachete. Efectele PAF sunt:
· retracţia celulei endoteliale cu creşterea permeabilităţii vasculare;
· adeziunea leucocitelor la celula endotelială;
· activarea plachetelor.
● Citokine,
● Factori de creştere.
Moleculele de adeziune responsabile de fenomenul de rolling
Sunt selectinele care se pot
clasifica în trei grupe: L, P şi E-selectinele. Aceste molecule se exprimă pe leucocite
(L-selectine) şi pe plachete ori pe celule endoteliale (P- şi E-selectine).
-pentru permanenta verificare a endoteliului si activarea leucocitelor marginale in focar
L-selectina este exprimată constituţional pe leucocite (polimorfonucleare, monocite), macrofage, moleculele fiind prezentate în special în vârful microvilozităţilor şi down-reglate
după activarea leucocitară.
Contraligandul – GlyCAM1 – este prima moleculă de adeziune celulară glicozilată, folosită pentru rolling, exprimată constitutiv pe membrana celulelor endoteliale.
E-selectina nu este exprimată constant/constitutiv pe membrana celulelor endoteliale; exprimarea ei este indusă sau modulată (up-reglare) de IL, TNF, lipozaharide bacteriene,
hipoxie locală şi se realizează prin translocarea/degranularea granulelor constituente (Weibel-Palade), astfel încât, receptorii sunt aduşi la suprafaţă. Contraliganzi pentru E-selectina sunt prezenţi constitutiv pe suprafaţa leucocitelor:
· oligozaharide Lewis,
· ES-L = ligand pentru selectina E,
· N-ALG = N-acetil-lactozamina glicozilată.
E-selectina este o selectină de alarmă/apelare – semnal în focarul inflamator.
P-selectina este sintetizată ca şi celelalte după o genă de pe cromozomul autozomal 1 şi este prezentă pe plachete şi celule endoteliale; expresia ei este indusă sau modulată (up-reglare) pe
plachete de trombină, bradikinină, histamină, LT. Contraligandul este PSGL (ligand granular al selectinei P).
Şi P-selectina este o selectină de alarmă/apelare.
Selectina-L este responsabilă de rolling, pe când selectinele E şi P de traficul leucocitelor din vas spre ţesut, în focarul inflamator.
Moleculele de adeziune celulară
– CAMs – sunt membrii unei superfamilii de imunoglobuline; expresia lor pe celula endotelială este în general indusă de citokine inflamatorii.
● ICAM-1 – endoteliu creier,
● ICAM-2 – expresia nu este indusă de citokine inflamatorii,
● VCAM-1 endoteliu piele, creier,
● Mad CAM-1 – mucosal addresin cell adhesion molecule.
Pe membrana leucocitară există molecule aparţinând familiei de β2-integrine care sunt heterodimeri alcătuiţi din subunitatea β2 (CD18) şi subunităţi α2
· CD18/CD11a (LFA-1 = primul antigen asociat funcţiei leucocitare),
· CD18/CD11b (Mac-1) (CR3 – receptor pentru comlement),
· CD18/CD11c (CR4).
Integrinele sunt alcătuite din două tipuri de lanţuri – α şi β – transmembranare. Se disting trei familii de integrine clasificate în funcţie de lanţul β:
· β1 → legarea celulelor la matrixul extracelular (liganzi: RGD, RGDS),
· β 2 → aderarea la celula endotelială (liganzi: ICAM),
· β 3 → interacţiunea plachetelor şi neutrofilelor la focarul inflamator şi la vase lezate.
β2-integrinele interacţionează cu un membru al unei super-familii de imunoglobuline
exprimate pe endoteliul vascular, familie de molecule de adeziune intercelulară: ICAM-1 şi ICAM-2.
1—–CD11a şi CD11b sunt implicaţi în legarea neutrofilului la endoteliu.
CD11a/CD18 (LFA-1) se leagă la ICAM-1 şi ICAM-2.
2——–CD11b/CD18 este implicat în legarea neutrofilului stimulat la endoteliu. CD11b/CD18 (Mac-1) se leagă la ICAM-1 şi la un produs activat al complementului – iC3b.
3———CD11c participă la interacţia dintre neutrofil şi celula endotelială stimulată.
Chemotaxis
-migrarea strict direcţionată a celulelor proinflamatorii în funcţie de un
gradient chimic, procesul fiind mediat de atractanţi chimici, din vas în focarul tisular inflamator, deplasarea realizându-se spre centrul focarului. Multitudinea de receptori de pe
membrana leucocitară „simte”/percepe aria cu concentraţii înalte de factor chemotacticşi în consecinţă leucocitul se deplasează în direcţia acestei zone.
Agenţii chemotactici (chemoatractanţi) pentru neutrofile şi monocite produc două efecte asupra celulelor proinflamatorii:
· le activează metabolic,
· le direcţionează deplasarea…
…şi sunt factori endogeni şi exogeni diverşi:
Endogeni
· Componente ale complementului: C3a, C5a, complexul C5C6C7, care sunt factori de linia I.
· Citokine endogene: TNF-α, IL-1, IL-8 (selectivă pentru neutrofile şi celule T) care sunt factori de linia a II-a.
· Chemochinele.
· Produşii căii lipooxigenazei: ex. leucotriena B4.
· Factori ce rezultă din activarea coagulării: kalicreina, PAF, fibrinopeptizi A, B.
Exogeni
· Peptide chemotactice derivate din bacterii: ex. peptide N-formil-metionil.
Aceşti agenţi controlează motilitatea celulară prin interacţiunea cu receptori de înaltă afinitate asociaţi membranei plasmatice celulare. Legarea liganzilor chemotactici la receptori specifici iniţiază chemokinezis-ul şi chemotaxis-ul.
Chemochinele pot fi sintetizate de celula endotelială şi stocate în vezicule (corpii
Weibel-Palade) pentru a fi eliberate pe suprafaţa luminală a xelulei endoteliale cînd aceasta este activată.
· Chemochinele pot fi produse de celule tisulare şi transportate prin celula endotelială şi aduse pe suprafaţa ei luminală.
Activarea leucocitelor.
S-ar putea distinge trei paşi în desfăşurarea acestui fenomen:
· rolling-ul leucocitelor – sunt implicate selectinele,
· chemotaxis-ul – sunt implicate chemochinele,
· aderarea fermă – sunt implicate integrinele şi moleculele de adeziune intercelulară.
Cuplajul dintre factor şi receptor produce modificarea conformaţională a receptorului al cărui fragment intracitoplasmatic legat cu proteina G activează phosfolipaza C; astfel, va fi activată cascada fosfatidil-inozitolilor, cu formare de:
· PIP2 – phosfatidil inozitol bi-phosfat.
· IP3 – inozitol tri-phosfat.
· DAG – diacil-glicerol.
PIP2 va fi mobilizat şi acumulat în cantităţi mici în zona citoplasmatică, producându-se activarea locală a aparatului contractil acto-miozinic cu modificarea zonală a citoscheletului,
emiterea de pseudopode, ceea ce va duce la migrare şi fagocitoză.
IP3 va determina eliberarea ionilor de Ca2+ din reticulul endoplasmic neted, ceea ce activează MLC-K (miozin-light-chain-kinase); MLC-K activă va activa miozina şi gelsolina împreună cu profilina, determinând polimerizarea actinei; astfel, se va realiza activitatea contractilă constând în: motilitatea celulei şi expulzia granulelor (degranularea).
DAG activează proteinkinaza-C cu două efecte: activarea glicoproteinei 47 ce echivalează cu activarea NADPH2-oxidazei şi creşterea cantităţii de radicali liberi de oxigen pe de o parte şi pe de altă parte fosforilare enzimatică şi activare de protooncogene cu stimularea sintezei de citokine şi interleukine, producându-se astfel o amplificare a fenomenului.
Locomoţia celulară
· Emiterea de pseudopode ce se bazează pe existenţa unui gel de actină.
· Declanşarea contractilităţii actomiozinei citoscheletului din restul corpului celular.
Inductori:
Profilina este o proteină bazică
Are activitate ciclică, fiind
stimulată de PIP2 activ când celula este stimulată. Când celula este în repaus, profilina nu este activă şi nu apare gelul.
ABP (actine binding proteine) este o proteină de legare a actinei ce favorizează apariţia reţelei tri-dimensionale de actină, comportându-se ca puncte nodale unde se inseră
filamente de actină deja formate în toate sensurile.
Inhibitori:
Gelsolina este o proteină bazică.
Actina trece din starea de gel în cea de sol. Este activă când celula este în repaus. Acivitatea ei este ciclică; este inhibată de PIP2 mobilizat cu ocazia activării celulei.
Fagocitoza.
-monocite circulante,
-histiocite mobilizabile,
-celulele reticulo-endoteliale fixe din sinusurile capilare ale splinei, ficatului (celule Kupffer),
măduvei osoase,
-nevrogliile ţesutului nervos,
-celulele din corticosuprarenală,
-celulele din sinusurile structurilor limfatice (ganglioni limfatici, foliculi limfatici şi splenici).
caracteristice:
· Prezenţa unei membrane celulare ce permite mişcări amoebiale.
· Hialoplasmă agranulară la periferie.
· Receptori variaţi, bogaţi în ATP-ază.
PENTRU RECUNOASTERE Opsonizarea prin C3b se realizează dacă membrana nu posedă mecanisme sau receptori care s-ar putea opune depozitării de C3b. Mebranele bacteriene nu au asemenea mecanisme sau receptori. Celulele somatice sau parenchimatoase au mecanisme sau receptori care se opun depozitării C3b în condiţii normale. În condiţii patologice receptorii nu se mai sintetizează sau nu se mai exprimă sau prezintă alterări morfologice importante.
Deşi CR1 şi CR3 mediază legarea particulelor opsonizate cu C3b pe membrana leucocitară, aceşti receptori nu sunt capabili să stimuleze fagocitoza fără stimularea ulterioară a leucocitelor de către unele substanţe ca:
Fibronectina,
Laminina,
Agenţi chemotactici: C5a, LTB4, IL-8, TNF.
REPREZINTA - Consum de oxigen;
- Catabolismul glucozei;
- Degranularea şi eliberarea de enzime;
- Formarea radicalilor liberi de oxigen şi nitrogen;
- Turnover lipidic.
0——Astfel, rezultă un fagozom care înglobează particula într-o veziculă. Chiar în timp ce se formează fagozomul, granulele din citoplasmă fuzionează cu acesta şi îşi descarcă propriul conţinut (proces denumit degranulare).
Prin fuziune, fagozomii devin endozomi care sunt iniţial periferici dar avansează încet spre
interiorul celulei şi devin endozomi interni, perinucleari. Endozomii au două roluri:
1. transportă particula captată dinspre membrană spre interiorul celulei şi
2. prelucrează slab şi nespecific particula, mediul din endozomi fiind cu atât mai acid cu cât sunt mai apropiaţi de nucleu. Endozomii interni fuzionează cu lizozomii, formând endolizozomi în care se desfăşoară prelucrarea particulei captate (proteoliză completă) prin deversarea conţinutului lizozomal în interiorul endozomului.
În citoplasma neutrofilului sunt două tipuri de granule — in procesul de fagocitare ingestie
- Azurofile (granule primare) care sunt lizozomi conţinând: hidrolaze acide, elastaze, proteaze neutre, proteine cationice, mieloperoxidază, lizozim. În afară de enzime, lizozomii
mai conţin substanţe bactericide ca fagocitina (globulină labilă), leukina (polipeptid de origine nucleară), leukozinele A, B, C (cu efect antistafilococic), bactericidele antipneumococice etc. - Specifice mai mici, mai dense şi mai numeroase (granule secundare) care conţin:
lizozim, lactoferină, proteine cationice cu acţiune litică faţă de materiale proteice şi
polizaharide, cu rol în eliminarea extracelulară a deşeurilor. Granulele secundare nu conţin enzime, ci sunt mai degrabă depozite de receptori (pentru complement) şi componente ale citocromului B.
Şi macrofagele conţin granule azurofile care conţin în plus nucleaze acide, sulfataze, glicozidaze, fosfataze.
Înglobarea particulei străine este un proces dependent de energie care necesită prezenţa ionilor de Ca2+ şi de Mg2+
.
Microfilamentele par să fie implicate în procesul de exercitare a forţelor necesare închiderii invaginării şi în cel al degranulării. Microfilamentele sunt ajutate de microtubuli alcătuiţi din
tubulină, proteină non-contractilă.
Abilitatea de a „respira anaerob” prin glicoliză este crucială pentru neutrofile în timp ce ele trebuie să funcţioneze în mijlocul focarului inflamator, în condiţii de hipoxie.
Există o formă de endocitarea parţială a pariculei străine – fagocitoza frustrată – care are două particularităţi:
· Particula are volum prea mare – apropiat de cel al neutrofilului.
· Particula captată nu poate fi mobilizată.
Mecanisme microbicide dependente de oxigen.
Citotoxicitatea O2-dependentă asigură în mare măsură asanarea focarului inflamator de microorganisme şi de celule alterate prin trei mecanisme:
· a. activarea NADPH-oxidazei,
· b. activarea mieloperoxidazei,
· c. generarea unor derivaţi oxidaţi cu azot.
A Formarea produsilor toxici de O2
FAD se leagă de β după ce a fost activat de PLC. Electronii aunt transferaţi către NADPH2, de aici, pe FAD, de aici pe α şi β, de aici pe O2, rezultând anionul superoxid ce generează mai departe ceilalţi radicali liberi de oxigen.
Contactul dintre neutrofil şi particulă duce la o rapidă activare a NADPH oxidazei care oxidează NADPH la NADP+ şi H+, procesul reducând oxigenul la anionul superoxid – O-2 –
Superoxidul este convertit în fagozom la apă oxigenată printr-o dismutare spontană. Atât superoxidul – O-2 – cât şi apa oxigenată – H2O2 pot ucide bacteria ca produse imediate şi potfavoriza producerea altor materiale oxidante, microbicidale mai puternice.
În alte reacţii, anionul superoxid acţionează ca un precursor pentru radicali liberi potenţi, precum hidroxilul.
Hidroxilul este cel mai puternic bactericid cunoscut, iar superoxidul este un chemotactic puternic
Apa oxigenată – H2O2 – difuzată în citoplasmă este toxică pentru celula însăşi. Protecţia proprie împotriva apei oxigenate este susţinută de catalază şi glutation-peroxidază.
B Mieloperoxidaza intră în funcţie doar când a avut loc fuzionarea lizozomilor cu endozomii (enzima este conţinută în lizozomi). Acţionează pe peroxizii produşi de NADPH-oxidaza, rezultând în prezenţa halogenilor acidul hipocloros, cloramina, substanţe cu efecte distructive asupra materialului endocitat.
În prezenţa mieloperoxidazei din granulele neutrofilelor, H2O2 reacţionează cu ionul Cl-
pentru a forma hipocloritul – agent microbicidal foarte puternic, sau cu iodul, acesta devenind iod activat; intoxicarea acută cu iod activat a bacteriei induce moartea acesteia. Sistemul halogen-mieloperoxidazic este considerat sistemul antimicrobial major al neutrofilelor.
C Derivaţii oxidaţi cu azot apar prin stimularea sintetazei oxidului nitric – NO-S. Acesta este singurul mecanism citochimic inductibil, fiind stimulat de citokine ca interferonul γ şi TNF, ce stimulează enzima. NO-S converteşte arginina la citrulină în prezenţa O2, este eliberat NO care în prezenţa O2 formează NO2 ce este sursă de nitriţi/nitraţi.
NO are două efecte importante:
· vasodilatator
· citotoxic (ca radical liber)
Mecanisme microbicide independente de oxigen.
Mecanismele oxigen independente cuprind activitatea substanţelor bactericide şi enzimelor
hidrolitice active la un pH acid şi în condiţii de anaerobioză care ajung în citoplasma fagozomului prin degranulare.
Cel mai activ factor bactericid este lizozimul, care are capacitatea de a hidroliza peretele celular al germenilor, care conţine acid muramic. Germenii devin, astfel, foarte sensibili osmotic şi la fagocitină. Fagocitina este activă faţă de germenii Gram pozitivi şi negativi şi acţionează conjugat cu lizozimul. Unele proteine cationice din granulele neutrofilului au acţiune bacteriolitică, alterând permeabilitatea membranei bacteriilor Gram pozitive şi negative, de exemplu, BPICP (batericidal permiability increasing cationic protein); alte proteine sunt „hemolizante” [Ma].
pH-ul scăzut al citoplasmei fagozomului (3,4 – 4,0) rezultat din accelerarea glicolizei anaerobe poate fi, de asemenea, bactericid.
Enzimele lizozomale, în general, sunt mai active în digestia şi degradarea microorganismelor deja ucise decât în procesul direct de ucidere a acestora.
Deşi monocitele conţin mieloperoxidază, pe măsură ce intră în ţesut şi devin macrofage, ele pierd această enzimă.
NEUTROFILELE FIIND MAI ACTIVE IN PROCESELE DE DISTRUGERE
Mecanisme care limitează extinderea procesului inflamator:
● chemotaxis-ul în sine
● bariera fibrinoleucocitară
● proteina C activată - are un rol anti-inflamator
● proteinele de fază acută
■ neutralizarea radicalilor liberi de oxigen: ceruloplasmina, proteina C
reactivă
■ antiproteaze: α1-antitripsina, α2-macroglobulina, α2-antilasmina
■ opsonine: proteina C reactivă, C3b
● procesele reparatorii:
■ atragerea şi activarea fibroblaştilor spre centrul focarului, curățarea
focarului de către macrofage și umplerea spațiului lezional fie cu țesut
parenchimatos, fie cu țesut de granulație, urmat de țesut conjunctiv.
Clasificarea antigenelor
Ag incomplete – haptene
Ag cu structură simplă şi M mică pot fi recunoscute specific de receptorii limfocitari dar recunoaşterea lor nu duce la activarea limfocitului şi nu se dezvoltă un răspuns imun.
Ag incomplete nu au capacitatea de a declanşa un răspuns imun.
Ag complete - imunogene
Antigenul are structură complexă, M suficient de mare, iar recunoaşterea se face de către limfocitul T helper (TH). În acest caz recunoaşterea va duce la activarea metabolică a limfocitului, care va produce interleukine. Activarea TH poate fi urmată de una din două
consecinţe:
Stimularea şi activarea limfocitului T citotoxic (TC) cu dezvoltarea unui răspuns imun celular (RIC).
Stimularea şi ativarea suplimentara a limfocitului B (LB) avînd ca urmare dezvoltarea unui răspuns imun umoral (RIU) cu producere de anticorpi (Ac).
