Inlagringssjukdomar

Question 1

På vilka två ställen kan inlagringssjukdomar ske?

Answer 1

• Kan primärt ske intracellulärt i cytoplasman (ofta i lysosomer) eller extracellulärt

Question 2

Vilka ämnen kan inlagras (patologiskt) i kroppen?

Answer 2

• normalt förekommande ämnen (vatten, elektrolyter, lipider, proteiner, kolhydrater)
• abnorma ämnen som kan vara exogena (mineraler, infektiösa agens)
• endogena (förändrade pga. defekt syntes eller metabolism)
• ämnen med distinkt färg (pigment)

Question 3

Vilka mekanismer är det som gör att patologisk inlagring sker?

Answer 3

• Lika varierade som de ämnen som ansamlas
  
  • a) Ett normalt endogent ämne som produceras i normal eller förhöjd omfattning, där cellen är oförmögen att metabolisera eller utsöndra ämnet tillräckligt snabbt
  • b) Ämnet ansamlas pga. en genetisk eller förvärvad defekt i dess intracellulära metabolism, transport eller utsöndring.
  • c) Ett kroppsfrämmande ämne ansamlas eftersom cellen vare sig kan metabolisera eller utsöndra det.

Question 4

Vad är amyloidos (definition)?

Answer 4

• Tillstånd associerad med genetiska och inflammatoriska sjukdomar där felvikta små proteiner (olösligt) aggregerar till fibriller med beta-plated sheet struktur som lagras in extracellulärt (oftast) och tillfogar skada på vävnad och/eller funktionalitet
• Färgas med Kongo

Question 5

Hur agerar amyloidos?

Answer 5

• Agerar progressivt och utsätter omkringliggande vävnad för tryckatrofi. Över tid omsluter de celler som också dör

Question 6

Fibrillsättningarna vid amyloidos binder varianter av proteoglycaner/glycosaminoglycaner (heparan och sulfat) och även?

Answer 6

• Plasmaproteiner (serum amyloid P (SAP/P-component)

Question 7

Vilket ursprung har Amyloid med AL (amyloid light chain)-protein?

Answer 7

• Produceras från fria Ig light chains (Kappa eller Lambda) och/eller aminoterminala fragment av light chains som kommer från plasmaceller (B-celler) och depositionen är associerad med plasmacelltumörer

Question 8

Vilket ursprung har AA (amyloid-associerad)-protein?

Answer 8

• AA består av 76 aminosyror och är en protealysprodukt av
• ett icke Ig-protein som syntetiseras i lever kallad SSA och cirkulerar i blodet bundet till hög densitets lipoproteiner. Ökar som svar på inflammatoriska tillstånd vid akutfastillståndet
• Finns ofta vid kroniska inflammationer och kallas därför för sekundär amyloidos

Question 9

Vilket ursprung har amyloidos beroende på transtyretin (TTR)?

Answer 9

• Protein som transporterar tyroxin och retinol
• Autosomalt dominant
• Genom mutationer kan denna tappa sin tetramerform och bilda monomer vilket ger lägre stabilitet än vanliga TTR, denna sjukdom kallas för ATTR och är särskilt vanlig i Sverige (kallas Skellefteåsjukan), 8000 anlagsbärare i Sverige, symptom vid 50 år som visar som nedsatt kännsel i fötter, underben, händer och som sprider sig upp genom händer/armar. Gångförmåga blir nedsatt. Symptom från urinblåsa, hjärta och GI-tract. Allvarlig prognos utan behandling (typ av mutation och ålder viktigt). Levertransplantation är alternativ liksom läkemedel som stabiliserar monomeren
• Hör till gruppen hereditära sjukdoma

Question 10

Vad är patogenesen bakom ansamlingen av proteiner vid amyloidos (övergripande kring proteiner osv)?

Answer 10

• Aggregering kommer av
  
  • Normala proteiner som har tendenser att vikas felaktigt och sedan forma fibriller när de syntetiseras i större mängder
  • Mutanta proteiner med samma egenskaper som ovan
  • Defekt protealys av proteiner extracellulärt

Question 11

Hur degraderas vanligtvis felaktigt vikt protein?

Answer 11

I proteasom eller extracellulärt av makrofag

Question 12

Vilka olika klasser av amyloidos finns?

Answer 12

• Inlagringen kan vara systemisk/generell eller lokal till ett organ (t ex hjärnan genom Alzheimers sjukdom)
• Systemisk räknas till primär om plasmaceller är utgångspunkten alternativt sekundär till t ex underliggande inflammatoriska eller vävnadsdestruktiva sjukdomar
• En egen kategori utgör också hereditär amyloidos

Question 13

Vad innebär en primär amyloidos (utförligt)?

Answer 13

• Vanligast
• Oftast systemisk
• AL-protein
• Etiologi: orsakas av klonal proliferation av plasmaceller som syntetiserar Ig som är benägen forma amyloid
• Ett exempel är multipelt myelom där plasmacellstumörer som syntetiserar större mängder Ig och fria oparade Kappa eller Lambda-light chains (Bence-Jones protein) vilka kan ses i serum och urin och även då inlagrat som amyloid. De flesta med denna sjukdom utvecklar dock inte amyloidos. Troligen beror detta på skillnader i light chains aminosyrasekvens
• De flesta med AL-amyloidos har heller inte B-cells neoplasmi även om de flesta uppvisar ökning av B-celler i benmärg

Question 14

Vad innebär reaktiv systemisk amyloidos (utförligt)?

Answer 14

• Systemisk
• AA-protein
• Sekundär till underliggande inflammatorisk sjukdom som
  
  • t ex reumatid artrit, Chrons sjukdom, Bechterews sjukdom och ulcerös kolit. Liten procent får det.
  • Även vanligt hos heroinmissbrukare, där kroniska hudinfektioner efter intravenös administrering uppkommer
  • Tumörsjukdomar
• Lever stimuleras av cytokiner (IL-6, IL-1) att bilda SAA, långvarig inflammation ger därför långvarigt ökad SAA, detta är inte hela förklaringen, två möjligheter finns
  
  • Vanligtvis degraderas denna av ett enzym till lösbara delar, men enzymet har en defekt så att AA som är olösligt bildas
  • Alternativt är en abnormitet hos SAA ärftligt och gör att makrofager inte kan bryta ned det

Question 15

Var i kroppen lagras ämnen oftast in vid amylodios? Hur hittas det?

Answer 15

• Ses i flertalet vävnader och organ och hittas kliniskt genom morfologin av strukturen (biopsi)
  
  • Primär variant finns oftare i hjärta, GI-tract, respiratorisk tract, perifera nerver, hud och tunga
  • Njure dock vanligast överlag
  • Vid variant med plasmacellsproliferation finns de ofta vaskulärt

Question 16

Hur kan vi genom biopsin konstatera att det rör sig om amyloidos?

Answer 16

• Kan färgas in med eosin och hematoxylin och ses i ljusmikroskop där amyloiden ses som eosinofilt hyalin extracellulärt och nära basalmembran (krävs ytterligare histokemiska metoder för att särskilja från ex fysiologiskt hyalin som kollagen, t ex genom kongo som ger röd/rosa infärgning i vanligt ljus men tydligt äppelgrön vid polariserad mikroskopi

Question 17

Vad visar bilderna?

Answer 17

Question 18

Vad visar bilden?

Answer 18

Question 19

Vilka kliniska manifestationer har amylodios?

Answer 19

• Initialt svaghet, viktnedgång, svimning
• Senare symptom relaterat till njure, hjärta och/eller GI-tract
  
  • Ex proteinuri, arytmier
• I övrigt också förstoring av tunga (försvårat tal, sväljning)

Question 20

Hur ställs diagnosen amyloidos?

Answer 20

• Biopsi av njure, rectum, gingi, fett abdominalt
• Vid misstanke om AL-amyloidos kan serum/urinprov tas för aktuella proteiner – elektrofores
• Scintigrafi med radioaktivt SAP (som då binder amyloid), snabbt svar, ger också bra bild över sjukdomens utveckling

Question 21

Nämn tre andra (ej amyloidos) inlagringssjukdomar

Answer 21

Fettlever, alfa-1-antitrypsinbrist och Gauchers sjukdom

Question 22

Vad visar bilen?

Answer 22

Fettlever

Question 23

Vad visar bilden?

Answer 23

α-1-antitrypsinbrist

• Sjukdom där protein viks fel vilket ger bristfällig sekretion av α-1-antitrypsin i serum och istället inlagring vilket kan ses på bilden (EDIT)
• Konsekvens blir utöver inlagring av det felveckade proteinet i lever (leverskada) lungemfysem på grund av ökad elastasaktivitet (kommer från döda neutrofiler) som annars bryts ner av enzymet

Question 24

Vad visar bilden?

Answer 24

Bilden visar inlagring av glukosylceramid i fagocyter (Gaucherceller) vid Gauchers sjukdom

Question 25

Nämn ett par entracellelära ackumuleringar som kan ske och dess följder övergripligt

Answer 25

Antrakos - alla i stadsmijö drabbas, makrofager kan äta upp och sedan vandra till lymfkörtel - ofarligt Kisel (stendam)/asbest, vävnadsretande och leder till kronisk inflammation Silverackulumering - när pat. brukar silver som ögondroppar eller som tillskott, då oxiderar det och huden kan bli blå

Question 26

Vad innebär Gauschers sjukdom?

Answer 26

Autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Enzymbristen medför att glukosylceramid inte kan brytas ned utan inlagras i kroppen, vilket leder till att olika organ, främst mjälten och levern, förstoras och skadas.

Question 27

Vad beror α-1-antitrypsinbrist på?

Answer 27

Det finns olika genetiska varianter, men bland dem som utvecklar sjukdomen beror 95 % på avsaknad av den så kallade Z-genen (eller Z-allelen) på kromosom 14, framför allt om du är homozygot. Vissa genetiska varianter predisponerar främst för leversjukdom, andra för lungsjukdom och några för båda.