Leki Cytotoksyczne Przeciwnowotworowe Teoria Flashcards Preview

Farmakologia 5 kolos > Leki Cytotoksyczne Przeciwnowotworowe Teoria > Flashcards

Flashcards in Leki Cytotoksyczne Przeciwnowotworowe Teoria Deck (31):
1

Ogólny mechanizm działania leków cytotoksycznych

1. Wywołanie uszkodzeń DNA,
2. Zablokowanie jego syntezy,
3. Upośledzanie funkcji enzymów zaangażowanych w replikację DNA
4. Zaburzenie działania wrzeciona podziałowego

2

Typowe działania niepożądane leków cytotoksycznych

1. Uszkodzenie szpiku -> mielosupresja
1) Leukopenia -> upośledzenie odporności i ↑ ryzyka zakażeń
2) Małopłytkowość -> krwawienia
3) Anemia
2. Uszkodzenie bł. śluzowej pp (mucositis)
1) zaburzenia wchłaniania
2) biegunka
3. Uszkodzenie mieszków włosowych -> wypadanie włosów
4. Uszkodzenie wątroby -> zwłóknienie, marskość
5. Uszkodzenie nerek
6. Uszkodzenie gonad i zaburzenia płodności
7. Upośledzenie gojenia się ran
8. Upośledzenie wzrostu u dzieci
9. Zespół ANE (anorexia, nausea, emesis)
10. Zespół rozpadu nowotworu
11. ↑ ryzyka nowotworów wtórnych

3

Zespół rozpadu nowotworu (Tumor Lysis Syndrome)

-> zagrażający życiu zespół zaburzeń metabolicznych wynikający z szybkiego rozpadu nowotworu
-> zwłaszcza przy białaczkach i chłoniaków

1. Hiperurykemia
2. Zaburzenia elektrolitowe:
1) Hiperkaliemia
2) Hiperfosfatemia
3) Hipokalcemia
3. AKI
4. Arytmie i inne zaburzenia krążenia
5. Drgawki

4

Czas pojawienia się działań niepożądanych po cyklu chemioterapii

1. Ostre (natychmiastowe):
1) Nudności i wymioty
2) Reakcje alergiczne
2. Wczesne (4-6 tygodni):
1) Mielosupresja
2) Mucositis
3) Wypadanie włosów
3. Opóźnione (kilka-kilkanaście tygodni):
1) Zwłóknienie płuc
2) Uszkodzenie nerek
3) Kardiomiopatia
4) Neutropatia
4. Późne (odległe, miesiące-lata):
1) Uszkodzenie gonad
2) Wtórne nowotwory

5

Podawanie cytostatyków

1. W sposób przerywany -> cykle z kilku (2-3) tygodniowym odstępem -> nie pogarsza terapii a konieczne do naprawy uszkodzeń polekowych w zdrowych tkankach
2. 2-3 tygodniowy odstęp umożliwia regenerację naczyń krwionośnych guza -> śródbłonek naczyń w obrębie nowotworu ulega apoptozie przy mniejszych dawkach niż komórki guza
3. Typowo w MTD - Maksymalnych Tolerowanych Dawkach
4. Każdy cykl chemioterapii eliminuje ten sam procent komórek nowotworowych

6

Chemioterapia metronomiczna

1. Podawanie dużo mniejszych dawek chemioterapeutyków w sposób ciągły
2. Ostatnio ↑ popularności
3. Ma na celu zahamowanie angiogenezy w obrębie guza
4. Wstępne badania -> przedłuża przeżycie chorych

7

Fazy cyklu komórkowego i które cytostatyki działają na nie

1. G1 -> Asparaginaza
2. S -> Antymetabolity
3. G2 -> Epipodofilotoksyny, Analogi kamptotecyny
4. M -> Taksany, Alkaloidy barwinka różyczkowego

8

Cytostatyki działające niezależnie od cyklu

-> działają w podobnym stopniu na komórki proliferujące i w fazie G0
1. Pochodne nitrozomocznika

9

Cytostatyki fazowo nieswoiste

-> działają na komórki proliferujące we wszystkich fazach cyklu i słabiej na te w G0
1. Leki alkilujące
2. Daktynomycyna
3. Doksorubicyna
4. Pochodne platyny

10

Cytostatyki fazowo swoiste

1. Antymetabolity -> faza S
2. Większość antybiotyków przeciwnowotworowych -> faza S, G2 lub M
3. Pochodne epipodofilotoksyny -> faza G2
4. Alkaloidy barwinka -> faza M
5. Taksany (taksoidy) -> faza M
6. Analogi kamptotecyny -> faza G2
7. Asparaginaza -> faza G1

11

Mechanizmy oporności na leki cytotoksyczne

1. Aktywny transport leku za zewnątrz komórki
2. Zahamowanie transportu substancji terapeutycznej do komórki (leki alkilujące, Metotreksat)
3. Zwiększona produkcja glutationu (inaktywuje leki alkilujące)
4. Zahamowanie aktywacji leki (antymetabolity)
5. Zwiększenie cząsteczek enzymu (metotreksat)
6. Zmiana funkcji enzymu (np. zmiana działania topoizomerazy II -> większość przypadków oporności na Doksorubicynę)
7. ↓ zapotrzebowania na substrat (Asparaginaza)
8. Mutacja punktu uchwytu leku (antymetabolity)
9. Wytworzenie alternatywnego szlaku metabolicznego (antymetabolity)
10. Nasilenie naprawy DNA (leki alkilujące)
11. Wzmocnienie działania mechanizmów antyapoptotycznych (↑ ekspresji Bcl-2 -> przy wielu lekach cytotoksycznych)

12

Aktywny transport leku cytotoksycznego za zewnątrz komórki mechanizm

1. Zależny od błonowych P-glikoprotein (PGP/MDR1)
2. W normalnych warunkach służą pozbywaniu się trucizn -> może wyrzucać z komórek wiele niezwiązanych ze sb strukturalnie leków
3. Jest to podstawowy mechanizm oporności wielolekowej
4. Glikoproteiny P mogą być hamowane przez np. Werapamil -> w poszukiwaniu nowe inhibitory

13

Przestawienie nowotworu na beztlenowy metabolizm -> mechanizm

1. Ekspresja izoformy M2 kinazy pirogronianowej (fizjologicznie -> izoforma M1) -> ↑ rozkładu glukozy
-> także chroni komórki nowotworowe przed RFTi w uruchomieniu szlaku pentozowego -> ważnego dla proliferacji
2. Komórki nowotworowe uzależniają się też od Glutaminy -> ważny materiał energetyczny i źródło metabolitów dla proliferacji

14

Nisza premetastatyczna

1. Hipoteza, że komórki guza wydzielają do krążenia czynniki przygotowujące miejsca zasiedlenia się przerzutów -> np. pęcherzyków wypełnionych RNA i białkami (egzosomy)
2. Uważa się, że o zasiedleniu nowego środowiska decyduje przede wszystkim możliwość połączenia się białka na błonie komórkowej nowotworu z białkiem obecnym na śródbłonku lub komórkach narządu docelowego -> np. na bł. kom. raka sutka są obecne CXCR4 -> a ELR12 (dawniej CXC12) łącząca się z tym receptorem występują w dużej ilości w nerkach -> tam się lokalizują przerzuty krwiopochodne z raka sutka

15

Leki alkilujące działanie

1. Mają najcześciej 2 grupy funkcyjne zdolne do alkilacji kwasów nukleinowych i białek -> reagują z większością grup nukleofilowych:
1) sulhydrylowych
2) aminowych
3) hydroksylowych
4) karboksylowych
5) fosforanowych
2. Alkilują atomy azotu N7 guaniny i w mniejszym stopniu cytozyny i adeniny
3. Powodują powstanie wiązań krzyżowych w DNA (wiązań DNA-DNA, DNA-RNA, DNA-białko) -> uszkodzenie struktury DNA i zahamowanie replikacji i transkrypcji

16

Leki alkilujące na która fazę cyklu kom. działają

1. Zaliczane do fazowo nieswoistych, ale najsilniejszy efekt w fazach G1, S i nieco słabszy w G2

17

Oporność na leki alkilujące

1. Gdy już występuje to zwykle na wszystkie leki z tej grupy z wyjątkiem pochodnych nitrozomocznika

18

Leki alkilujące zastosowanie

-> należą do najczęściej stosowanych
1. Nowotworu układu chłonnego
1. Białaczki
2. Chłoniaki
1) ziarnica złośliwa
2) nieziarnicze
3. Szpiczak plazmocytowy
2. Wiele innych

19

Nudności i wymioty po lekach alkilujących czas wystąpienia

30-60 min po podaniu dożylnym

20

Pochodne Iperytu Azotowego zastosowania typowe

1. Ziarnica złośliwa -> Chlormetyna
2. Rak prostaty -> Estramustyna
3. Wiele guzów litych -> Cyklofosfamid
4. Chłoniaki i CLL -> Chlorambucynol
5. Szpiczak -> Melfalan
6. Rak jajnika -> Melfalan
7. Lek immunosupresyny -> Cyklofosfamid

21

Pochodne Iperytu Azotowego - działania niepożądane inne niż typowe dla leków cytotoksycznych

1. Krwotoczne zapalenie pęcherza -> Cyklofosfamid
2. Drgawki -> Chlorambucynol -> u pacjentów z uszkodzeniem CNS

22

Cyklofosfamid metabolizm

1. Jest prolekiem metabolizowanym w wątrobie przez cyt. P450 do aktywnego metabolitu, który w tkankach ulega przekształceniu w akroleinę -> cytotoksyczną
2. Kumulacja Akroleiny w pęcherzu moczowym może spowodować krwotoczne zapalenie pęcherza
3. Zapobieganie: nawadnianie, diuretyki i donory grup -SH (Acetylocysteina, Mesna) -> wiążą akroleinę w nietoksyczny związek

23

Pochodne nitrozomocznika

1. W organiźmie przechodzą nieenzymatyczną przemianę do aktywnych pochodnych
2. Bardzo lipofilne -> db przenikają do CNS -> nadają się do leczenia guzów CNS
3. Wywołują zmiany w morfologii później niż inne leki alkilujące (4-5 tyg zamiast 1-2 tyg od rozpoczęcia)

24

Streptozocyna

1. Pochodna nitrozomocznika zawierająca glukozę
2. Kumuluje się w komórkach β trzustki -> może być stosowana do leczenia insulinoma

25

Pochodne nitrozomocznika - działania niepożądane inne niż typowe dla leków cytotoksycznych

1. Zwłókniające zapalenie płuc -> Karmustyna
2. Zaczerwienienie skóry twarzy -> Karmustyna

26

Pochodne platyny - działania niepożądane inne niż typowe dla leków cytotoksycznych

1. Ototoksyczność -> szum w uszach, upośledzenie słuchu (Cisplatyna)
2. Neurotoksyczność -> parastezje, neuropatia obwodowa (Cisplatyna)
3. Mniejsza mielotoksyczność niż inne leki alkilujące (Cisplatyna)
4. Czuciowa neuropatia obwodowa (w ostrej formie -> nadwrażliwość na zimno) -> Oksaliplatyna

27

Zapobieganie nefrotoksyczności przy podaniu Cisplatyny

1. Nawadnianie pacjenta
2. Podawanie Amifostyny -> donor -SH, wychwytywana przez komórki zdrowe, a nie przez nowotworowe

28

Karboplatyna

1. Zakresem aktywności przypomina Cisplatynę
2. Główne działanie niepożądane: mielosupresja
-> w mniejszym stopniu uszkadza nerki i pp -> zapobieganie nefrotoksyczności nie jest konieczne

29

Oksaliplatyna zastosowanie

1. Podawana przy oporności na Cisplatynę i Karboplatynę
2. Przerzutujący rak okrężnicy -> razem z 5-FU (5-Fluorouracylem) i LV (Leukoworyną)

30

Cisplatyna zastosowanie

1. Terapia wielu guzów litych - m.in:
1) płuca
2) pęcherza moczowego
3) jajników
2. Nienasieniakowe guzy jądra -> w połączeniu z Winblastyną i Bleomycyną lub Etopozydem i Bleomycyną

31

Busulfan i Treosulfan

1.