Normes de fabrications

Question 1

Idée directrice

Answer 1

Fabrication du médicament répond à certaines normes qui dictent la qualité de la forme pharmceutique

Question 2

Nommer les étapes du processus encadré et structuré qui assure la qualité pharmaceutique

Answer 2

Système de management de qualité
Assurance qualité
Contrôle de qualité

Question 3

Décrire le système de management de qualité

Answer 3

• Présents dans toutes les phases du dévelopement
• Décrit organisation, rôles et autorités de chacun avec règlements et législations
• Assure processus de révision et mise à jour

Question 4

Décrire l’assurance qualité

Answer 4

• Spécifique à 1 produit
• Règlemente acquisition des matières pemières, équipements, procédure, gestion risques/données

lors de la production commerciale

Question 5

Décrire le contrôle de qualité

Answer 5

• Décrit et réglemente les tests (nature, qté, fréquence)
• Valide l’équipement

Question 6

Quels sont les 2 aspects principaux du médicaments qui sont “vérifiés” par l’assurance qualité et le contrôle de qualité?

Answer 6

Propriétés du médicaments (teneurs, pureté…) = assure qu’on obtient le bon produit final
Comportements du médicament (stabilité, solubilité…) = assure que le produit final fonctionne et perdure à l’entreposage

Question 7

V/F les médicaments doivent être en solution pour intéragir avec leur cible pharmacologique

Answer 7

V

Question 8

Comment s’assurer que la solubilisation du médicament est favorable (dissolution rapide et solubilité élevée)?

Answer 8

Interaction drogue-slv doit être supérieure à interaction drogue-drogue

Question 9

Nommer les facteurs qui influence la vitesse de dissolution

Answer 9

1. Nature du principe actif (drogue)
2. Slv
3. Taille de particule
4. Épaisseur de la couche de diffusion (variable selon la vitesse à laquelle on agite)

Question 10

V/F la dissolution est un phénomène cinétique

Answer 10

V

Question 11

Formule par laquelle on peut décrire le phénomène de dissolution (vitesse de dissolution)

Answer 11

Équation de Noyes-Whitney

A est variable dans le temps et Cs est constant

Question 12

Selon l’équation de Noyes-Whitney, associer les paramètres aux facteurs qui influencent la dissolution.

Answer 12

• D: T° et viscosité du mileu
• A: taille + dispersibilité de particule et porosité
• Cs (solubilité): T°, forme cristalline du solide, nature du milieu/slv (pH, sels présents), présences d’autres agents
• C: volume de slv et échantillonage du slv
• h: vitesse et position d’agitation

Question 13

V/F les paramètres physicochimiques qui influencent la vitesse de dissolution dépendent du patient alors que les paramètres biologiques dépendent du médicaments

Answer 13

F
Physicochimiques = dépendent du médicament
Biologiques = dépendent du patient (généralement similaires)

Question 14

Comment les normes doivent être rédigées pour que les autorités s’assurent de la qualité?

Answer 14

• critères objectifs
• évaluation est indépendante du juge
• qualité doit pouvoir être évalué sans comparatif
• évaluation dichotomique
• Si lot homogène, possibilité des tests destructifs

Question 15

Que stipule le Règlement sur les aliments et drogues (Canadien)?

Answer 15

Si une substance a une norme prescrite par le Règlement ou une norme inscrite à l’Annexe B, il est interdit de la vendre à moins qu’elle soit conforme à la norme

Question 16

Nommer des publications qui figurent à l’Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. S’il n’existe aucune norme dans les publications, comment les compagnies font-elles pour commercialiser leur produit?

Answer 16

Les compagnies créent leurs propres normes et les soumettent à Santé Canada puis le médicament doit rencontrer la “norme reconnue” qui a été soumise à Santé Canada, lors de l’approbation du médicament

Question 17

V/F Respester les normes dans le Règlement sur les aliments et drogues est le seul critère pour commercialiser une substance.

Answer 17

F, les normes font partie d’un ensemble de règles/critères à respecter

Question 18

En pharmacie, pouquoi retrouve-t-on plusieurs normes pour un même médicament? Décrire.

Answer 18

Norme pour principe actif = ID molécule, méthodes analytiques, degré de purété

Norme pour forme pharmaceutique = teneur, méthodes analytiques, test de performance, degré de pureté

Question 19

Nommer les principaux éléments retrouvés dans les normes sur le principe actif.

Answer 19

Définition (nom, % du produit final, formule chimique)
Essai (assay) = méthodes de test
Impurétés et autres produits (avec qté attendue/max)
Autres critères: emballage, entreposage, étiquettage, références à d’autres ressoures pour comparaison (ex: % pureté)

Question 20

V/F les normes pour un principe actif peuvent évoluer / changer dans le temps

Answer 20

V

exemple: Valsartan contaminé

Question 21

slide 23

Nommer les principaux éléments retrouvés dans les normes sur la forme pharmaceutique.

Answer 21

Définition (nom, limitation de la teneur, formule chimique)
Teneur (limitation entre 90-110% de la teneur indiquée)
**Test de performances **(vitesse de solubilisation/solubilisation, teneur des comprimés et tous appareils/paramètres pour faire les test)

Attention: forme non-ionisée vs sel n’ont pas la même masse molaire

Question 22

Quelle est la plage standard de teneur pour toutes les formes pharmaceutiques? Expliquer cette plage.

Answer 22

90-110%
1 unité de prise du médicament (1 comprimé) doit contenir un minimum de 90% et un maximum de 110% de la teneur indiqué sur l’emballage

Question 23

Définir la solubilité

Answer 23

Qté max de slt pouvant être dissoute dans qté de slv donnée à T° définie

Question 24

Nommer des propriétés des slt qui leur permettent une bonne solubilisation dans l’eau

Answer 24

1. Structure chimique
2. Capacité à former pont H
3. présence de charges

Question 25

Définir un acide et une base de Bronsted-Lowry

Answer 25

Acide = donneur de protons Base = receveur de protons

Question 26

V/F Eau est à la fois un acide et une base de Bonsted-Lowry

Answer 26

V

Question 27

Définir acide faible

Answer 27

donneur de protons lorsque la solution est pauvre en protons

Question 28

Définir base faible

Answer 28

receveur de protons lorsque la solution est très concentrée en protons

Question 29

Comment définir si une solution a peu ou bcp de protons?

Answer 29

constante d'acidité (Ka)

Question 30

Équations permettant de trouver le pH d'une solution acide ou basique

Answer 30

Henderson-Hasselbalch

Question 31

V/F les sels de principe actif (forme ionisée des principes actifs) facilitent la dissolution

Answer 31

V

Question 32

V/F la nature du sel de principe actif utilisé n'affecte pas l'efficacité de la molécule active dans son effet pharmacologique

Answer 32

F, la quantité de molécule active donnera l’effet pharmacologique, pour une teneur donnée, la nature du sel influencera l’efficacité.

Question 33

Comment éviter le confusion entre les teneurs qui tiennent compte des sels de principes actifs vs celles qui n'en tiennent pas compte lors de l'étiquetage des médicaments?

Answer 33

Si la teneur est exprimée sous forme de sel, il faut indiquer le nom usuel du sel. Si la teneur est exprimée selon frome de base libre, il faut mettre le nom du sel entre parenthèse

Question 34

Définir la stabilité chimique. Pourquoi est-ce important?

Answer 34

Intégrité chimique du principe actif et des excipients: paramètre important qui assure l'efficacité et l'innocuité ad date d'expiration

Question 35

Nommer un processus de dégration irréversible par l'eau des molécules

Answer 35

Hydrolyse (eau peut être présente dans médicament lui-même ou environnement ou lors de dissolution)

Question 36

# Considération à propos de la teneur Lors de la dégradation du principe actif, sa concentration ... | augmente, diminue, reste idem

Answer 36

diminue

Question 37

Comment éviter les conséquences de la dégradation du principe actif, soit conserver une teneur suffisante ad la date d'expiration en respectant la plage standard lors de la fabrication du médicament? Précautions à prendre?

Answer 37

mettre plus de principe actif au départ (110% max), mais seulement si le produit de dégradation n'est pas toxique

Question 38

Nommer un processus de dégration réversible qui consiste en la formation de lien C-O et la diminution de lien C-H

Answer 38

oxydation

Question 39

Nommer les facteurs qui peuvent accélérer la Rn d'oxydation

Answer 39

lumière oxygène métaux lourds

Question 40

V/F les Rn de dégradation peuvent survenir en séquence

Answer 40

V, ex: oxydation puis hydrolyse

Question 41

Expliquer l'isomération

Answer 41

* Conversion d’une molécule en un autre isomère (même formule chimique, mais autre conformation) * Un isomère peut être beaucoup moins actif pharmacologiquement qu'un autre.

Question 42

Expliquer la dimérisation et polymérisation

Answer 42

réaction entre deux (ou plus) molécules similaires qui forme un lien covalent entre elles.

Question 43

V/F une même molécule peut avoir plusieurs modes de dégradation

Answer 43

V

Question 44

Conditions environnementales qui peuvent accélérer la dégradation

Answer 44

*** T°: **en général, plus la T° est élevée, plus la réaction est rapide *** Solvant: **La réaction d’hydrolyse requiert de l’eau, en milieu anhydre, l’hydrolyse a lieu moins rapidement *** pH * oxygène * lumière**

Question 45

Expliquer l'influence de la lumière sur la dégradation

Answer 45

accélère les Rn d'oxydation et isomérisation

Question 46

Nommer des instabilités physiques possibles et leurs conséquences sur: - Tous les liquides - Les sln - Les suspensions - Les émulsions - Les onguents et formes solides

Answer 46

Importance du contenant choisi pour entreposage

Question 47

Comment tester la stabilité d'un médicament?

Answer 47

Tests destructifs d'échantillons choisis au hasard

Question 48

Comment prévoir quand un médicament ne sera plus bon?

Answer 48

Modèle mathématique prédit date d'expiration selon résultat du test de stabilité

Question 49

Comment élaborer test de stabilité

Answer 49

Préformulation: 1. ID produits et mécanisme de dégradation Formulation: 2. Stabilité accélérée/stress testing + cycles de T° + Photostabilité (prédit ce qui arrivera) 3. Stabilité long terme (surveillance des lots distribués)

Question 50

Dans les tests de stabilité, expliquer la stabilité accélérée

Answer 50

Soumet un produit à une exposition accélérée des facteurs environnementaux. Selon la loi d'Arrhenius, on peut prédire la varition de vitesse d'une cintétique chimique en fct de T° en extrapolant de la même expérience faite avec différentes T°

Question 51

Limitations des études à température élevée

Answer 51

* Réactions qui n’arrivent pas à la température de conservation réelle * Réactions de degradation secondaires peuvent survenir * Fonte des excipients et principes actifs * Certains réactifs peuvent ne pas avoir la même solubilité

Question 52

Décrire les tests de conservation à long-terme

Answer 52

mimer les conditions réelles de conservation *Les conditions réelles dépendront de la zone géographique dans laquelle les médicaments seront conservés.

Question 53

Pour l'approbation règlementaire, nommer les critères à respecter pour les tests de stabilité accélérée et stabilité long-terme

Answer 53

* Tests de stabilité accélérée – 6 mois minimum * Tests de stabilité long-terme – 12 mois minimum (selon la zone) avec minimum de 3 lots différents Tests intermédiaires si besoin: * Si des changements “significatifs” sont détectés lors dégradation accélérée * Données sur 6 mois minimum

Question 54

V/F dans des cas exceptionnels, il est possible d'avoir l'approbation par Santé Canada avant la fin des tests de stabilité

Answer 54

V