Huntington’s. Hvar er rýrnunin?
Nucleus caudata
4 sjd. með mismunandi tjáningu.
Holonprosencephaly (sonic hedgehog mutations)
Tuberous Sclerosis
Retinitis pigmentosa
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer (HNPCC)
Achondroplasia. Erfðir, einkenni.
Autosomal dominant
- 80% denovo
Dvergvöxtur, einkennandi eru stuttir útlimir (sérstaklega proximal hluti; upphandleggir og lærleggir), hátt enni, stórt höfuð, og “trident” handarlag.
- Sjaldgæf aukaverkun, ungbarnaskyndidauði v. þrýstings á hálsmænu
Pleiotropy. Hvað er það?
Phenomenon in which a single gene is responsible for a number of distinct and seemingly unrelated phenotypic effects.
t.d. Neurofibromatosis type I (50% nýjar stökkbr)
Each of the pleiotrophic effects of an allele can show nonpenetrance and variable expressivity
Neurofibromatosis týpa 1. Hvað?
Með algengari eingena erfðasjúkdómum (1/3000).
- pleiotrophy
- autosomal dominant
- nær 100% sýnd við 5 ára aldur
- NF1 gen
Neurofibromatosis týpa 1. Einkenni?
Helstu einkenni: Cafe au lait spots, peripherial neurofibroma (þykkildi undir húð) og Lisch nodules eru einkennandi
Önnur einkenni sjaldgæfari, þ.á.m. plexiform neurofibromas, macrocephaly, hryggskekkja námserfðileikar (30%), vangefni, flogaveiki, heilaæxli, pheochromocytoma, renal artery stenosis, hækkaður blóðþrýstingur ofl.
Acute Intermittent Porphyria. Hvað, orsök, einkenni?
Sjaldgæfur Autosomal dominat sjúkdómur (1/50000) Einkenni - Sjaldgæf fyrir kynþroska - Kviðverkjaköst, uppköst - Lamanir, flog, geðhvörf - Hækkaður blóðþrýstingur Umhverfisþættir leiða til einkenna - Lyf – barbituröt, sulphonamides - Alcohol - Sýkingar - Hormonabreytingar
Acute intermittent porphyria. Greining?
Greining – mæling á porphobilinogen í þvagi (hækkað) og síðan mæling á PBGD í rauðum blóðkornum (50% minnkuð ensímvirkni)
Stökkbreytingar (somatic mutations). Second hit kenningin?
Retinoblastoma. Einstaklingur fæðist með eina stökkbreytingu, stökkbreytta samsætu en veikist ekki nema að stökkbreyting verði á hinni samsætunni líka.
Punktbreytingar, litningayfirfærslur, mitotic nondysjunctions og tap á heilum litningi.
Flest ættlæg krabbameinsheilkenni
Sjúkdómar sem orsakast af óstöðugum DNA þrístæðum?
Huntingtons sjúkdómur
Myotonic dystrophy
Fragile X sjúkdómur
Fylgni milli alvarleika sjúkdóms og stærðar innskots. Stækka frá einni kynslóð til annarar
Gain of function stökkbreytingar flokkast í?
Increased gene dosage Ectopic or temporally altered mRNA expression Increased protein activity Dominant Negative Mutations Toxic protein alterations New protein functions Recessive mutations with dominant effect
Osteogenesis imperfecta. Hvernig stökkbreyting?
Gain of function - dominant negative mutation
Maternal PKU. Tíðni, einkenni barns.
1/50 er arfberi Vangefni Truflaður hreyfiþroski Smáhöfði (microcephaly) Hjartagallar
Sjúkdómar sem tengjast stökkbreytingu í CFTR geni
Langvarandi óútskýrð berkjubólga
Berkjuskúlk
Berkjubólga af völdum Pseudomonas sýkils
Langvarandi skútabólga með nefslímhúðarsepum
Meðfæddir gallar á sáðrás (absence á Vas Deference)
Meðfæddir samvextir á ásgörn
Þrístæða 18 - edwards. Einkenni?
Mikill vanþroski (smá, létt), aukin vöðvaspenna
Lítið en langt höfuð, lítil augu, lítil haka
Stuttur háls og mjór búkur, kviðslit
Krepptur hnefi, skakkir fingur, ruggustólsfætur
Hjartagalli, þvagfæragalli o.fl.
Lítil lífsvon (deyja á fyrsta mánuði)
Þrístæða 13 - pataus. Einkenni?
Mikill vanþroski, lítið höfuð, afturhallandi enni
Heila-, nef- og augngalli (samruni)
Klofin vör og gómur, lítil augu, afbrigðileg eyru
Aukafingur, aukatær, hjartagallar o.fl.
Lítil lífsvon, deyja á fyrsta mánuði
Klinefelter heilkenni (47,XXY) - Einkenni?
Venjulega ekki einkenni við fæðingu Námserfiðleikar Lítill kynþroski, jafnvel kvenlegt útlit Lítil kynfæri, lítil eistu, ófrjósemi Hávaxnir, langir útlimir Góðar lífshorfur
Turner heilkenni (45,X). Einkenni?
Bjúgur hjá fóstri, fósturlát
Oft sjást ekki einkenni við fæðingu, stundum bjúgur
Smávaxnar stúlkur, lítill kynþroski, eðlileg greind
Lág hárlína, húðfelling á hálsi, breiður brjóstkassi
Skakkir olnbogar, ósæðargalli, nýrnagalli
Örsmáir eggjastokkar, ófrjósemi
þrílitnun, þ.e. 69,XXY (60%) eða 69,XXX. Einkenni?
Fósturlát (oftast), stór fylgja, blöðrufylgja
Léttburi sem lifir stutt, vanþroski
Lítill búkur, stórt höfuð
Afbrigðilegt andlit, lítil augu, lítil haka
Samvaxnir fingur (3ji og 4ði fingur)
Hjartagallar (ASD, VSD), heilagallar (vatnshöfuð)
Nýrnagallar (vatnsnýru, blöðrunýru)
Heilkenni 5p- (Cri-du-chat). Einkenni?
Grátur sem líkist kattarmjálmi (cri-du-chat)
Mikil vangefni, sérkennilegt útlit
Lítil fæðingarþyngd, vanþroski, hægur vöxtur
Lítið höfuð, hringlótt andlit, lágstæð eyru
Fellingar í augnkrókum, hallandi augnrifur
Hjartagallar (breytilegir að gerð)
Beinar lófalínur, beinaskekkjur
Þrístæða 8. Einkenni?
Væg vangefni (breytilegt)
Sérkennilegt útlit, framstætt enni, stór eyru
Lítil haka, stór neðri vör, klofinn mjúki gómur
Klofin þvagrás, eistu ganga ekki niður
Hnéskeljar vantar, fellingar á iljum
Hreyfitruflanir, ýmsar liðamótaskekkjur
Þvagfæragalli, vatnsnýra (hydronephrosis)
Heilkenni 13q-. Einkenni?
Sérkennilegt höfuð, lítið, þríhyrningslaga
Vanþroski, vaxtartruflun, vangefni
Lítill heili, samrunnin heilahvel og heilahólf
Lítil augu, framstætt nef, stór aflöguð eyru
Vantar þumalfingur, skakkir fætur
Hjartagalli, afbrigðileg kynfæri
Síðar getur myndast æxli í auga (retinoblastoma)
Fluorescent in situ hybridization – FISH. Greinir hvað?
Greinir örsmá brottföll í metafasa
Ef markDNA svæðið er ekki til staðar bindst þreifari ekki við litning með brottfalli en hinn ljómar
Williams heilkenni.
Alvarleg vangefni, seinkað tal Ofvirkni, athyglisbrestur, málgleði Álfaandlit, stór eyru, stór munnur Hjartagalli, meltingar- og þvagfæragallar Hreyfitruflanir, “klaufaskapur” Litlar neglur, skakkar tær Ofmagn kalks í blóði Microdeletion : Úrfelling 7q11.23
Prader-Willi.
örsmá úrfelling á litningi 15, þ.e. del15(q11-13)
Greining: FISH-rannsókn m.t.t. litnings 15
Vöðvaslekja, lítil taugaviðbrögð frá fæðingu Mikil vangefni, hegðunartruflanir Óþrjótandi matarlyst, offita Smávaxin, handsmá, fótsmá, mjótt andlit Vanþroski kynfæra og vanstarfsemi Hreyfitruflanir, krampar
Angelman heilkenni.
Alvarleg vangefni, tala ekki Hreyfiþroskaskortur, krampar Hreyfitruflanir og ofvirkni Óviðeigandi hlátrasköll Andlitseinkenni, ljóst hár Lítið höfuð, heilarýrnun Liðamótaskekkjur
Örsmá úrfelling 15q11-13
Miller-Dieker heilkenni.
Alvarleg vangefni Lítill og sléttur heili Vöðvaslekja, vanþroski Sérkennilegt andlitsfall Langhrukkað enni Krampar, afbrigðilegt heilarit Þrífast illa, deyja á 1.-2. ári
örsmá úrfelling á litningi 17 (del (17) p13)
DiGeorge heilkenni.
Örsmá úrfelling á litningi 22 (q11.2)
Greining: FISH-rannsókn
Kalkskortur í blóði (kalkkirtla vantar) Skortur á T-frumum (hóstarkirtil vantar) Hjartagalli Langt mili augna, hallandi augnrifur, Lítill munnur, lítill munnur Lítil haka, afbrigðil. eyru Samheiti: CATCH22, VCF/DiG-S
Örflögugreining. array CGH
Skannar allt genamengið í einni lotu
Metum brottföll og tvöfaldanir og pericentric og subtelomeric svæði á 150 svæðum með næmi fyrir breytingum >50 kb
Önnur svæði metin með næmi 200 kb breytileika
del(1p36) . er hvað?
– algengasta subtelomeric heilkennið
Shit með kynbundnar erfðir. Dæmi.
Kynþroski Duchenne Muscular Dystrophy Haemophila A og B Fragile X Pyruvate dehydrogenase deficiency Mucopolysaccaridosis type II – Hunter Litblinda
Pseudoautosomal erfðir.
Líkist autosomal erfðamynstri
t.d. dyschondrosteosis - dvergvöxtur
eitthvað pseudoautsomal gen sem inactiverast ekki
- erfist semsagt bæði á x og y litningum
Sex-reversed 46XY konur. Stökkbreytingar.
SRY – deletion eða mutation DAX1 – Duplication á geni á X litning. - Gene dosage áhrif - Offramleiðsla hamlar SRY SOX9 – Gen á 17q. Veldur Camptomelic dysplasia. - 2/3 XY einstaklinga fæðast sem konur. - (SOX9 – Duplication. XX einstaklingar fæðast sem karlar). 9p deletion syndrome
Congenital adrenal hyperplasia - 46,XX infant.
Female pseudoheramphrodites
46 XX, normal ovarian tissue
Ambiguous genitalia
21-hydroxylasa skortur (Nýrnahettuenzym)
Uppsöfnun af forstigum stera og skammhlaup yfir í karlkynshormona myndun.
25% virilizing form; 75% salt-losing type
46XY – eðlileg ytri kynfæri. Greinast seint
Androgen insensitivity syndrome 46,XY
Male pseudohermaphroidistism
Complete androgen insensitivity syndrome
(testicular feminization)
Stutt vagina, án legs og eggjaleiðara
Testist til staðar, í kviðarholi eða inguinal canal.
End organ unresponsiveness to androgens
Galli tengdur androgen viðtökum í cytosol
Skortur á viðtakanum
Stökkbreytingar á androgen bindisvæði
Pyruvate dehydrogenase skortur. Hvað, einkenni, greining?
Efnaskiptasjúkdómur Erfist X-kynbundið víkjandi Einkenni: - Seinþroski - Truflaður motorþroski - Hækkun á lactate í blóði og mænuvökva Greining: Húðbiopsia (fibroblasts) til að mæla virkni ensímsins PDH Greining getur truflast af non-random X-inactivation
Íhuga efnaskiptagalla ef..
- Hjá nýburum sem veikjast án augljósra skýringa og versna hratt eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu
- Hjá börnum sem hrakar skyndilega, með minnkaðri meðvitund, sérstaklega ef á undan hafa gengið uppköst, hiti eða fasta
- Hjá börnum með einkenni um acidosis eða hypoglycemiu
Dæmi um óhefðbundnar erfðir.
Óstöðugar DNA þrístæður - Age dependent penetrance - Anticipation - Anomalous X-linked inheritance Mitochondrial erfðir Cryptic translocations Imprinting Gonadal mosaicism
Óstöðugar DNA þristæður. Dæmi.
CAG – Huntington’s - - áhrif á próteinuppbyggingu
CGG – Fragile X (methylation truflun)
CTG – Myotonic dystrophy
Dæmi um mitochondria sjúkdóma
LHON – Lebers hereditary optic atrophy
MERRF – Myoclonic epilepsy with ragged red fibres
MELAS – Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes
MELAS - orsakir
Stökkbreytingar í tRNA í mtDNA
Prader Willi orsakir.
Brottfall - 70% tilfella - Cytogenetic deletion, 15q11-q13 - Paternal deletion Uniparental disomy - 30% tilfella - maternal Imprinting center mutation (1-2%)
Angelman orsakir.
Brottfall - 70% tilfella - Cytogenetic deletion, 15q11-q13 - Maternal deletion Uniparental disomy 3-5% - Paternal Imprinting center mutation (7-9%) Annað 10-20% Stökkbreytingar í fjölskyldulægum tilfellum (2-4% tilfella) - E6-AP ubiquitin-protein ligase