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Flashcards in UE6 ::: 6-7-8 Deck (55):
1

Le seul paramètre facilement accessible sur un médicament est...

Concentration Plasmatique : pharmacocinétique : étude des variation des concentration plasmatique

2

Mode de transfert le plus courant

Diffusion passive à travers pore aqueux ou bi-couche lipidique

3

Qui passe par pore aqueux

Eau, alcool, sucre, petites molécules hydrosoloble mais peu de médicaments: sels de calcium, furosémide

4

Diffusion facilité concerne...

Les médicaments ayant un structure proche de la substance endogène (ex: analogue des AA)

5

Transport actif concerne...

Certains ions et certains médicament

6

Localisation sur la cellule transporteur

Au pole Basolatéral : extraction du sang vers les cellules (OCT1)
Au pole apical : sortie du médicament de la cellule ( P-gp, BCRP, OATPs)

7

Transport d'efflux

ABC
- pgP
- BRCP

8

Transporteur d'influx

SLC
- OATS et OATPs
- OCTS et OACTs

9

Biodisponibilité
Paramètre pharmacocinétique de la phase...

D'absorption

10

Qui se lie au proteine plasmatique

Liposoluble (peu ou pas avec les hydrosoluble)

11

Caractéristique du phénomène de liaison au proteine plasmatique

Rapide
Reversible
Plus ou moins spécifique
Parfois Saturable

12

Proteine avec les acide

Albumine (50-68% des proteine du plasma)

13

Proteine avec les bases

Alpha-A glycoproteine acide+++
Lipoproteine
Gamma-globuline

14

Quand la fixation protéique est à considérer ?

Quand elle est élévé (>90%) et si le médicament à une marge thérapeutique étroite

15

Diffusion est d'autant plus rapide que...

Les organe sont bien perfusé sauf en cas de barrière spécifique

16

Organes bien perfusés

Foie
Reins
Coeurs
Poumons
Cerveau

17

Organe peu perfusé

Os, peau, graisse

18

Qui a une grande affinité pour tissu adipeu

Amiodarone

19

Qui a une affinité pour le myocarde

Digoxine

20

Localisation métabolisation

Hepatique et intestinale mais aussi d'autre organes ( poumons, reins...)

21

Spécifique et saturable
Réaction enzymation ?

OUI

22

Réaction Phase 1

Enzymatique de fonctionnalisation : modification d'un groupement fonctionnel existant : OXYDATION +++ catalysé par des mono-oxygénase

23

Nombreux isoenzyme du cytochrome diffèren

- Séquence proteique
- leur sensibilité à des inducteur et à des inibiteur

24

principaux inducteur

Antiepileptique (phénobarbital, carbamazépine...)
Anti-infectieux (rifampifine = anti-tuberculeux majeur)
Millepertius, alcool, tabac

25

Conséquence Inhibition du métabolisme CISAPRIDE

Torsade de pointe

26

Conséquence Inhibition du métabolisme certains STATINE

Rhabdomyolyse

27

Principaux inhibiteur

Amiodarone, Diltiazm, vérapamil
Certains antifongique azolé
Certain antibiotique
Certain anti-viraux
Jus de pamplemousse...

28

Exemple de médicament Glucuronoconjugué

Paracétamol ou morphine

29

Voies d'élimination accesoire

Pulmonaire (principalement pour la produits volatils) ; salivaire, lactée, Larmé

30

Actif ou Passif
Secrétion Biliaire

ACTIF impliquant transporteur membranaire

31

Etude Pré-clinique pour les médicament des biotechnologie

Etude conventionel inadaptéés
Espèce primates, animaux transgénique

32

Que controle t-on dans les produits de biotechnologie

Immunogénicité -> Anticorp neutralisant
Sécurité virale (thérapie génique)
Controle qualité spécifique

33

EI lors des études préniclinique

70% estimé chez l'homme au cours de études de toxicologie
90% avant phase I
MAIS PAS LES RARES

34

Etude in Vitro
PHARMACOCINETIQUE

Transfert membranaire
Metabolisme hépatique (culture, coupes, microsome, humains,)
Substrat des transporteurs

35

Etude in vivo
Pharamcocinétique

Animaux utilisé pour la toxicité aux faibles doses ou études spécifiques

36

Objectif Pendant Exposition
ETUDE TOXiCITE AIGUE et CHRONIQUE

Surveillance poid, de la prise, Evaluation comportable

37

Objectif Après position
ETUDE TOXiCITE AIGUE et CHRONIQUE

Analyse Macroscopique de tous les organes et microscopique des organes suspect
Analyse biochimique et hématologique
Etude toxico-cinétique pour préciser le dégré d'exposition systémique :
- selon la dose
- selon la durée d'exposition

38

Objectif
TOXICITE AIGUE

Déterminer la dose maximal sans effet toxique ou NAOEL (aucun effet adverse)

39

Objectif
TOXICITE CHRONIQUE

Determiner les organes cibles et la nature et la fréquence des effets toxiques

40

Etude Cancérogénèse quand ?

peut etre En parrallèle des essaie clinique, sauf dans certains cas particulier

41

PRINCIPE Test Cancérogénèse

Etude à long terme chez le longeur, le plus souvent le rat, complété par une deuxième études
Durée : 24-30 mois chez le rat, 18-24 mois chez la souris
3 doses
Voies identique a celle de l'homme

42

PRINCIPE Test toxicité chronique

- Chez au moins 2 espèces animal dont un non rongeur
- Male ou Femme
- Voie d'administration sera celle de l'homme
3 doses général (faible, intermédiaire et forte
- durée dépend de celle des essaie clinique et du traitement POST-AMM

43

Quand et but Toxicologie GENETIQUE = MUTAGENE/ GENOTOXICITE

Avant toute admnistritaion à l'homme et détection des effet mutagène ou clastogène (rupture ADN)

44

Test obligatoire réalisé Toxicologie génétique

1 test de mutation Génique bactérien (Ames) (arrêt si positif)
1 test d'abbération chromosomique in vitro

45

Test supplémentaire réalisé en cas de doute TOXICITE GENETIQUE

test de :
• mutation génique sur bactérie
• test d'aberration chromosomique in vitro sur cellule de mammifère ou sur lymphome murin
• test d'abberation chromosomique in vivo sur cellules hématopiétique de rongeur
ADAPTE A CHAQUE SPECIFICITE DE MEDICAMENT TESTE

46

Centre régionaux de Pharmacovigilance
-nb
-lieu
-dirigé
- géré

31 dont 6 en Ile de France
Dans GHU
Par medecins pharmacologue ou toxicologue
équipe médico-pharmaceutique

47

Toxicologie de reproduction

Etude de segment I, II, III

48

Test sur la reproducition
Femelle

Test exigé avant le passage chez l'homme, différents selon l'inclusion ou non de femelle fertiles, sous contraception ou non dans les essaies clinique

49

Test sur la reproducition
Males

Seule l'étude de fertilité est indispensable avec la phase III

50

Etude de toxicologie animal

Examen des Gonades

51

Etude de segment I

Fertilité et développement embryonnaire précose jusqu'à l'implantation sur une espece de rongeur

52

Etude de segment II

Developpement embryo-foetal sur une espece de rongeur et de non-rongeur

53

Etude de segment III

Developpement pré et post-natal sur une espèce de rongeur

54

Test de Pharmacodynamie

Batterie de test utiliasnt modèle in vivo et in vito permettant de distinguer :
-effet propre (relation dose,reponse, DE50, mécanisme d'action), effet génraux, eventuelle interaction, Etude variable et pas tout obligatoire. Certaines fortement recommandés (potentiel arythmogène)

55

Que comprent les BPL

Accrédiation des installation
Défintion et respect des procédure oligatoire
Documentaition de toutes les activités