Vazodilatatori Flashcards
Vazodilatatori
Vazodilatatori su lijekovi koji se koriste kod angine pectoris (jer olakšavaju dotok krvi srcu) i kod plućne arterijske hipertenzije (posebno ovi koji su selektivni prema plućnim arterijama) u kojima posljedično snižavaju tlak. Angina je ishemijska bolest srca, to je bol koja se manifestira zbog nakupljanja metabolita kao posljedica nedovoljne prokrvljenosti miokarda.
Postoji nekoliko načina na koje to možemo postići:
- manja koncentracija vazokonstrikcijskih tvari – spriječiti sintezu ili pak samo blokirati njihovo djelovanje
- povećati koncentraciju vazodilatirajućih medijatora (agonisti ili potaknuti sintezu)
- izravno djelovati na glatke mišiće krvnih žila.
Mogućnosti uzrokovanja vazodilatacije:
- povećanje cGMP (donori NO, stimulatori sGC, inhibitori PDE-5)
- smanjenje koncentracije intracelularnog kalcija (blokatori kalcijevih ionskih kanala)
- djelovanje na prostaciklinski put (analozi prostaciklina)
- blokiranje endotelinskog puta (antagonisti ET receptora).
Skupine lijekova
Blokatori kalcijevih kanala, nitrovazodilatatori, rioccigvat, inhibitori PDE-5, antagonisti endotelinskih receptora i prostaciklinski sustav
Blokatori Ca kanala
U ovu skupinu lijekova ubrajamo dihidropiridine (nifedipin, nikardipin, nimodipin, amlodipin) i verapamil (antiaritmik).
Znamo da je kalcij u stanici jako bitan za kontrakciju mišića, odnosno on je odgovoran za regulaciju aktivnosti kinaze miozinskog lakog lanca. Mi želimo spriječiti tu kontrakciju tj. tu kinazu, stoga moramo smanjiti koncentraciju kalcija u stanici. Kalcij u stanice ulazi preko kalcijevih kanala, oni imaju dosta složenu strukturu, imaju α1 i 2 podjedinicu, β, γ, δ. Nas zanima L-tip kalcijevih kanala i to periferno. Mehanizam djelovanja je takav da blokatori kalcijevih kanala sjedaju na α1 podjedinicu (otvorenog inaktivnog kanala) i to na unutarstaničnu domenu. Ovisno o tome o kojem se lijeku radi, oni mogu sjedati na različita mjesta na tom kanalu, ali u konačnici kalcij ne ulazi u stanicu. Zbog toga što kalcij ne ulazi u stanicu, glatki mišić žile se ne kontrahira, to smanjuje periferni sistemski i koronarni vaskularni otpor, smanjuje se i kontraktilnost miokarda, a pri tome se smanjuje i srčani ritam i usporava se provodljivost kroz AV čvor. Zbog toga što se smanjuje kontraktilnosti miokarda, potrebno mu je manje kisika pa je i ishemija tu malo blaža.
Dakle uzrokuju relaksaciju glatkih mišića krvih žila, a na srce imaju negativno inotropno i kronotropno djelovanje.
Amlodipin koji spada u treću generaciju -dipina ima i dodatne učinke, a najvažniji su da stimulira endotelnu NOS, ali posredno, preko AT receptora i povećanja koncentracije bradikinina, znači ima dodatno vazodilatatorno djelovanje. Uz to, ima i određeno antioksidativno djelovanje jer blokira stvaranje ROS-a i lipidnu peroksidaciju. Također regulira fluiditet membrane, smanjuje depoziciju kolesterola i matriksa.
Verapamil kao antiaritmik ima malo bolja svojstva kao blokator kalcijevih kanala iz najmanje dva razloga: prvo je da je njegovo djelovanje to jače što je otvaranje Ca-kanala češće što je dobro kod ishemije što i je slučaj kod angine, a drugo je da je reaktivacija simpatikusa kao kompenzacija smanjenja perifernog otpora puno manja, tj. gotovo nepostojeća kod verapamila za razliku od dipina.
*Amlopidin ima najjače vazodilatatorno djelovanje, ali ne utječe na kontrakciju i provodljivost kroz AV čvor, za razliku od verapamila.
Kako dipini imaju kao posljedicu aktivaciju simpatikusa, onda su takvi i neželjeni učinci – crvenilo u licu, vrtoglavica, moguća tahikardija, ali i potpuna depresija srčanog rada i zatajenje srca, pogotovo u kombinaciji s β-blokatorima (treba paziti na doziranje). Kod verapamila je jako česta nuspojava konstipacija. Isto tako prilično logična i česta nuspojava je edem oko gležnjeva jer dolazi do dilatacije arteriola i do povećanja propusnosti u ekstravaskularnu tekućinu.
Nitrovazodilatatori
U ovu skupinu lijekova ubrajamo Na-nitroprusid, nitroglicerin, izosorbid dinitrat i mononitrat.
To su lijekovi pomoću kojih povećavamo koncentraciju i topljivost cGMP-a i PKG. Endogeno to radi dušikov oksid koji nastaje eNOS iz L-arginina, ali mi možemo pomoći tom putu. Djeluje na sve načine koji pogoduju vazodilataciji:
- aktivira K kanale, što dovodi do hiperpolarizacije i zatvaranja Ca kanala (manje kalcija u stanici)
- inhibira IP3 receptore na sarkoplazmatskom retikulumu što blokira izlazak Ca u citosol
- djeluje na fosfatazu lakog lanca miozina što smanjuje kontraktilnost stanica.
Također inhibira proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, sprječava adheziju i migraciju leukocita u arterijsku stijenku i ima antiagregacijsko djelovanje.
Dakle mi na ovaj sustav možemo djelovati tako da se koriste donori NO tj. spojevi koji će se dalje konvertirati u NO ili pak možemo produljivati život našeg endogenog NO na način da blokiramo njegovu razgradnju, to su inhibitori PDE5.
Prvo imamo nitrovazodilatatore – nitroglicerin. On se denitrira i taj nitritni ion se pretvara u NO. Djeluje na način da relaksira sve tipove glatkih mišića s tim da najviše djeluje na vene i koronarne arterije, dok na arterijski dio krvožilnog sustava djeluje najmanje. To sve uzrokuje smanjeni venski priljev srcu, smanjeni volumen lijeve klijetke – ako je volumen krvi u srcu manji onda je i potrebni minutni volumen manji pa je i to super kod ishemije. Od neželjenih učinaka imamo čestu ortostatsku hipotenziju jer se venski kapacitet zbog smanjenog otpora povećava. Također se dilatiraju žile u mozgu što može dovesti do glavobolja, a imamo i kompenzacijske simpatičke mehanizme pa je opet opasnost tahikardija i povećana kontraktilnost srca. Primjenjuje se kao profilaksa napadaja stabilne angine pektoris i liječenje angine pektoris (monoterapija ili u kombinaciji).
Ovi se lijekovi mogu koristiti na sve moguće načine (najpoznatije je za nitroglicerin da ide ispod jezika, ali može i u obliku tableta za žvakanje i intravenski i transdermalno). Uglavnom ispod jezika ide kao preventiva kod osoba koje znaju da će imati pogoršanje nakon fizičke aktivnosti. Kod ovih je lijekova često privikavanje nakon dugotrajnije primjene koja može biti na razini RAAS-a, ali ta je malo manje bitna kao kompenzatorni mehanizam, najveći doprinos tome ima disfunkcija endotela i glatkog mišića, najviše zbog pojačanog stvaranja radikala što inhibira sGC i zbog inhibicije mitohondrijskog enzima koji aktivira nitroglicerin u NO. Da bi se to izbjeglo, bilo bi zgodno da uvijek postoji period kada lijeka u organizmu nema bar 10 sati da ne dođe do privikavanja.
Ista je stvar što u patološkim stanjima, pogotovo u ishemiji kada je stvaranje ROS-a jako veliko, te velike količine ROS-a stupaju u reakcije s NO pa ga ima manje za njegovo pravo djelovanje, te oksidiraju sGC, a u oksidiranom stanju ona ne stupa u reakciju s NO.
Eliminacija bubregom glukuronida denitriranih metabolita.
Postoji i nikorandil kao donor NO. Ima vazodilatatorno kod niskih doza (koronarne arterije) i kardioprotektivno djelovanje. Mehanizam djelovanja je selektivna aktivacija (otvaranje) o ATP-u ovisnih kalijevih kanalada, što dovodi do hiperpolarizacije i smanjenog ulaska Ca u stanice, pogotovo u koronarnim žilama i zato se koristi kod angine pektoris. Međutim, on ima lošu podnošljivost i brojne nuspojave, od crvenila lica, ulceracije bukalne sluznice, palpitacija, glavobolja itd.
Do ovdje svi spomenuti su indicirani kod angine pectoris + trimetazin iz kardiotonika.
Riocigvat
Endogenom NO možemo ‘pomoći’ na način da se uz njega uzima riocigvat (sinergizam). On je alosterički modulator reduciranog sGC koji povećava njegovu osjetljivost za NO i stabilizira njihov kompleks. Kod njega treba paziti na više stvari, a to je da njegova koncentracija pada za 60% kod pušača što se mora naglasiti pacijentima, te je i kontraindiciran s nitrovazodilatatorima i inhibitorima PDE5 jer tada ima prejak učinak, također je i teratogen pa se nikako ne smije koristiti prije i za vrijeme trudnoće. Daje se kod plućne hipertenzije.
Inhibitori PDE-5
U ovu skupinu lijekova ubrajamo sildenafil, vardenafil i tadalafil.
Opet djelujemo na sGC sustav, ali tako da produžimo poluživot cGMP. Ono što je tu malo drugačije je da imamo tkivno selektivno djelovanje (na ona tkiva koja imaju PDE5, a to su srce i spužvasto tkivo – penis). Učinci su isti kao kod nitrodilatatora.
Nuspojave se pojavljuju zbog neselektivnosti prema PDE5 – djeluju i na druge PDE. Primjerice u retini uzrokuju zamagljen vid, a može doći i do dispepsije, glavobolje, crvenila itd. PDE5 imamo i u mišićima pa su tu prisutni bolovi u mišićima i leđima.
Uglavnom primjenjuju se kod plućne arterijske hipertenzije i kod erektilne disfunkcije, treba paziti kod renalnih i hepatičkih bolesnika i kod inhibitora CYP3A4 jer se svi metaboliziraju preko njega. Smanjenje doze kod starijih, renalnog ili hepatičkog oštećenja ili primjene inhibitora CYP3A4! Svakako su kontraindicirani s nitratima jer onda imaju prejak učinak.
Opasnosti: hipotenzija (KI s nitratima); oprez u bolesnika sa srčanim bolestima, ulkusom ili poremećajima krvarenja.
Antagonisti endotelinskih receptora
U ovu skupinu lijekova ubrajamo bosentan, ambrisentan i macisentan.
Endotelini, nama najvažniji ET-1 koji je porijeklom iz endotela krvnih žila, djeluju preko svojih A i B receptora. A receptori djeluju uz fosfolipazu D i C i u konačnici potiču ulazak Ca u stanicu i kontrakciju glatke mišićne stanice što uzrokuje vazokonstrikciju, te imaju pozitivno kronotropno i inotropno djelovanje na miokard. Mi želimo blokirati taj učinak, tako da se koriste antagonisti ET-A. ET-B ne želimo blokirati jer oni djeluju suprotno od ET-A, te posreduju u lučenju NO i PGI2.
Bosentan je agonist i A i B, a bolji su nam ambrisentan (manji potencijal štetnih učinaka i farmakokinetičkih interakcija) i macisentan (nekompetetivni) jer su selektivniji prema B receptorima. Bosentan je loš i po pitanju interakcija i to s hormonskom kontracepcijom jer je induktor CYP 3A4 i 2C9 pa smanjuje učinak kontracepcije. Od neželjenih učinaka imamo oštećenje jetre, anemiju i glavobolje, a svakako je kontraindiciran u trudnoći jer je teratogen.
Prostaciklinski sustav
Prostaciklini fiziološki imaju ulogu vazodilatatora kao glavni produkt COX u endotelu. Zato se za vazodilataciju mogu koristiti analozi prostaciklina kao što su iloprost i treprostinil koji djeluju preko adenilat ciklaze i cAMP-a i u konačnici smanjuju koncentraciju kalcija, a time i vazodilataciju. Oni se koriste kod plućne hipertenzije i koriste se inhalacijski, intravenski i subkutano. Nedostaci su im kratko poluvrijeme života i inhalacijsko doziranje, a nuspojave su crvenilo u licu, glavobolja i GIT. Imamo i visokoselektivni agonist IP receptora, a to je seleksipag. On ima povoljniju farmakokinetiku od analoga i stoga je bolje podnošljiv.
*metabolizam preko CYP3A4
