Schizophrenie

Question 1

Diagnostische Kriterien nach DSM 5

Answer 1

Kapitel: Schizophrenie-Spektrum und andere psychotische Störungen
A. Zwei (oder mehr) der folgenden Symptome, jedes bestehend für einen erheblichen Teil einer einmonatigen Zeitspanne (oder kürzer, wenn erfolgreich behandelt). Mindestens eines dieser Symptome muss (1), (2) oder (3) sein.
1. Wahn
2. Halluzinationen
3. Desorganisierte Sprechweise (z.B. häufiges Entgleisen oder Zerfahrenheit)
4. Grob desorganisiertes oder katatones Verhalten
5. Negativsymptome (z.B. verminderter emotionaler Ausdruck oder reduzierte Willenskraft [Avolition])
B. …Eingeschränktes Funktionsniveau
C. …Zeichen des Störungsbildes für min. 6 Monate anhaltend
D. …Ausschluss Schizoaffektiver, Bipolarer- oder Depressiver Störungen E. …nicht Substanzinduziert
F. …Bei Vorgeschichte mit Autismus-Spektrum-Störung oder Kommunikationsstörung m.B. im Kindesalter nur kodierbar wenn ausgeprägte Wahnphänomene oder Halluzinationen für min. einen Monat vorhanden sind.

Da Negativsymptome und kognitive Defizite sich häufig im Gegensatz zu Positivsymptomen als therapieresistent erwiesen haben, ist die Entwicklung neuer Medikamente zu ihrer Behandlung eine wichtige Aufgabe aktueller psychiatrischer Forschung (Gruber und Falkai, 2014).

Question 2

Möglicher Verlauf der Schizophrenie

Answer 2

Question 3

Rethinking Schizophrenia

Answer 3

Question 3

Rethinking Schizophrenia

Answer 3

Question 4

Schematische Darstellung neuronaler Entwicklungsschritte

Answer 4

Question 4

Schematische Darstellung neuronaler Entwicklungsschritte

Answer 4

Question 5

Risikofaktoren und Entwicklungsprozesse

Answer 5

Question 6

Verlauf der Schizophrenie

Answer 6

Question 7

Verlauf der Schizophrenie 2

Answer 7

Question 7

Verlauf der Schizophrenie 2

Answer 7

Question 8

Soziale Kognition

Answer 8

• Zu den Funktionen der sozialen Kognitionen zählen:
• Erkennen von Emotionen anderer Menschen und die Fähigkeit auf Gedanken, Wünsche, oder Absichten zurückzuschließen (Theory of Mind)
• Schizophreniepatienten zeigen in diesen Funktionen markante Defizite
• Auch bei erstgradigen gesunden Angehörigen zeigten sich diese Defizite ebenfalls was auf einen erheblichen Einfluss genetischer Faktoren schließen lässt
• Neurale Korrelate der sozial-kognitiven Prozesse finden sich in medial Präfrontalen Strukturen, der temporoparietalen Übergangsregion und der Amygdala.

Question 9

Strukturell-morphologische Befunde

Answer 9

• Patienten mit Schizophreniediagnose zeigen Auffälligkeiten in der Grauen Substanz und der Weißen Substanz.
• Das Gesamthirnvolumen ist vermindert und das Ventrikelvolumen erhöht.
• Zu Beginn der Störung sind insbesondere die Hippocampi, Thalami, die linke Uncus/Amygdala-Region, die Insulae und die anterior zingulären Kortizes betroffen.
• Bei der chronischen Schizophrenie sind Reduktionen im medialen und linken dorsolateralen PFC und dem linken Gyrus temporalis superior.

Question 10

Anatomisch-morphologiche Auffälligkeiten bei Schizophrenie

Answer 10

Es liegen zahlreiche Studien vor die zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen Gründe sind:

• Vergleichsweise diskrete Natur der Veränderungen
• Erhebliche interindividuelle Varianz innerhalb der Patientengruppe
• Kleine Stichproben
• Die Ergebnisse zeigten Vergrößerungen der Seitenventrikel und des 3. Ventrikels
• Strukturen des medialen Temporallappens, Hippocampus, Gyrus parahippocampalis, Amygdala Gyrus temporalis superior zeigen Volumenminderungen
• Subkortikale Strukturen wie Zerebellum, Basalganglien, Corpus Callosum und Thalamus weisen Veränderungen auf
• Die Genese der Veränderung dieser Strukturen ist unklar
• Einige Beispielstudien folgen…

Question 11

Strukturell-morphologische Befunde (Macrocircuits)

Answer 11

• Alles in allem ist das Ausmaß dieser Veränderungen eher klein bis moderat.
• Reduktionen der Hippocampusformationen wurden in Verwandten ersten Grades von erkrankten Patienten gefunden, was für eine genetische Komponente spricht.
• Die Evidenz für eine genetische Ursache der anderen Hirnregionen ist eher gemischt.
• Eine Zunahme der Hirnsubstanz war während der ersten Episode auf die Putamina beschränkt und weitete sich bei Chronifizierung auf das dorsale Striatum aus.
• Diese Veränderungen können auf die antipsychotischen Medikation zurückgeführt
werden.

Question 12

Microcircuits

Answer 12

Pyramidenzellen im PFC zeigen eine reduzierte Größe und eine höhere Dichte was eine Reduktion der Axonterminalen und der dendritischen Verbindungen indiziert.

Diese Veränderungen können auf ein übersteigertes synaptisches Pruning in der Adoleszenz zurückgehen

Question 13

Synaptisches „Pruning“ und Apoptose

Answer 13

Diese Veränderungen können auf ein übersteigertes synaptisches Pruning oder erhöhte Apoptose in der Adoleszenz zurückgehen

Was ist das?
Beim Pruning handelt es sich um einen Prozess der normalen Hirnentwicklung
während der Adoleszenz bei dem schwache oder inaktive Synapsen eliminiert werden. Dieser Prozess resultiert in einer gesteigerten Effizienz der kortikalen Netzwerke.
In den gezielten Abbau der Synapsen sind die Mikrogliazellen maßgeblich eingebunden.
Die Apoptose bezeichnet hier ebenfalls einen normalen Entwicklungsprozess des programmierten Zelltodes von Zellen (z.B. Neuronen) die nicht länger gebraucht werden

Question 14

Schematische Darstellung der wesentlichen Veränderungen im dlPFC

Answer 14

Reduktionen fanden sich zudem in Anzahl der:
• Cannabinoidrezeptoren
• thalamischen Axonterminalen
• Kortikalen Interneurone (inkl. Parvalbumin, reguliert den Zellzyklus)
• Letztere verweisen auf eine verminderte GABAerge Transmission
• dopaminergen Neurone

Question 15

Die Dopaminhypothese der Schizophrenie

Answer 15

Die Dopaminhypothese geht in ihrer ursprünglichen Form davon aus, dass ein Überangebot an Dopamin vorliegt „hyperdopaminergic sate“
Später wandelte sich diese Annahme in ein Übersensitivität dopaminerger Rezeptoren
Gründe für diese Annahme waren: 1) Die Wirksamkeit antipsychotischer Medikamente (D2-Antagosnisten), die postsynaptische Dopaminrezeptoren blockieren. 2) Das Dopaminagonisten (z.B. Amphetamine) psychotische Symptome auslösen können.
Neuroimaging Befunde konnten diese Annahme nur für striatale Bereiche bestätigen, wohingegen die kortikale Dopaminverfügbarkeit sogar verringert war.
Das nigrostriatale System und das mesokortikale System sind also in unterschiedlicher Weise betroffen.
Die frontale dopaminerge Hypoaktivität wird mit der Negativsymptomatik, die mesolimbische Hyperaktivität mit der Positivsymptomatik in Verbindung gebracht.
Warum es plötzlich zu diesen Änderungen in den dopaminergen Systemen kommt, ist weitgehen unklar. Stress könnte eine wichtige Rolle spielen.

Question 16

Risikofaktoren

Answer 16

Bestimmte Genvarianten: z.B.
Catechol-O-Methyltransferase (COMT): inaktiviert Catecholamine u.a. Dopamin
Neuregulin 1 (NRG1): eingebunden in z.B. „Leitung“ der Axone zu ihren Zielregionen; Zellwachstum und Ortsveränderung, Formung GABAerger Neurone und Myelinisierung
Disrupted in schizophrenia 1 (DISC): eingebunden z.B. in die Ausprägung, Differenzierung und Bewegung von Neuronen als auch in das Wachstum und die Verzweigung der Dendriten
Umweltfaktoren: z.B.:
• Traumatische Erfahrungen
• Pränataler Stress
• Aufwachsen in der Großstadt
• Migration
• Störungen der Emotionsregulation

Question 17

Modell neuronaler Veränderungen

Answer 17

Veränderungen im dopaminergen System scheinen von besonderer Bedeutung, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Funktion von Dopamin kann nur in Zusammenwirkung mit anderen Neurotransmittern erklärt werden.
Die Entdeckung, dass auch der glutamaterge Antagonist Phencyclidine (PCP) psychotische Symptome auslösen kann, führte zur Glutamathypothese der Schizophrenie.
PCP wirkt antagonistisch auf NMDA-Rezeptoren.

Die exzitatorische Aktivität kortikaler pyramidaler Neurone (hellblau) ist in der Schizophrenie reduziert. Vermutlich durch eine NMDA-Rezeptor Hypofunktion.
Durch Interaktion mit GABAergen Interneuronen (grün), könnte eine reduzierte Erregung an domapinergen Neuronen im Hirnstamm zu einer Erhöhung der Dopaminlevel im Striatum führen und gleichzeitig zu einer Verminderung der Dopaminlevel im präfrontalen Kortex.
Die Veränderung der glutamatergen Transmission könnte also Ursächlich für die Veränderungen im Dopaminergen System sein.

Question 17

Modell neuronaler Veränderungen

Answer 17

Veränderungen im dopaminergen System scheinen von besonderer Bedeutung, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Funktion von Dopamin kann nur in Zusammenwirkung mit anderen Neurotransmittern erklärt werden.
Die Entdeckung, dass auch der glutamaterge Antagonist Phencyclidine (PCP) psychotische Symptome auslösen kann, führte zur Glutamathypothese der Schizophrenie.
PCP wirkt antagonistisch auf NMDA-Rezeptoren.

Die exzitatorische Aktivität kortikaler pyramidaler Neurone (hellblau) ist in der Schizophrenie reduziert. Vermutlich durch eine NMDA-Rezeptor Hypofunktion.
Durch Interaktion mit GABAergen Interneuronen (grün), könnte eine reduzierte Erregung an domapinergen Neuronen im Hirnstamm zu einer Erhöhung der Dopaminlevel im Striatum führen und gleichzeitig zu einer Verminderung der Dopaminlevel im präfrontalen Kortex.
Die Veränderung der glutamatergen Transmission könnte also Ursächlich für die Veränderungen im Dopaminergen System sein.

für die Prüfung:

• im präfrontalen Cortex (medial frontal Bereich) zu wenig Dopamin (weil DA Zelle wird zu wenig erregt) -> negativ Symptomatik
• im Striatum zu viel Dopamin (weil DA Zelle wird hier nicht gehemmt) -> positiv Symptomatik

Question 18

Emotionale Verarbeitung

Answer 18

A) Verminderungen der Grauen Substanz in Patienten die ausgeprägte psychotische Symptome zeigen im Vergleich zu Patienten die Prodromalsymptome zeigen.
B) Funktionelle Korrelate von „unusual thought content“ prädizierten den Verlust der Grauen Substanz

Question 18

Emotionale Verarbeitung

Answer 18

A) Verminderungen der Grauen Substanz in Patienten die ausgeprägte psychotische Symptome zeigen im Vergleich zu Patienten die Prodromalsymptome zeigen.
B) Funktionelle Korrelate von „unusual thought content“ prädizierten den Verlust der Grauen Substanz

Question 19

Exkurs: Konventionelle vs Deformationsbasierte Morphometrie

Answer 19

Konventionelle Morphographie: Eine Region (z.B. Ventrikel) werden manuell oder semiautomatisch umfahren
Aus der der Anzahl und Größe der umfahrenen Voxel lässt sich die Fläche der Region bestimmen und mit Hilfe der Schichtanzahl das Volumen

Deformationsbasierte Morphographie: Die Durchgezogene Linie zeigt den schematischen Umriss eines Gehirns, dass lokal so gezerrt wird, das es dem Umriss eines anderen Gehirns entspricht (gepunktete Linie). Die dazu notwendigen Deformationen (mit Pfeilen dargestellt). Enthalten jetzt die Informationen über die vorher bestehenden Unterschiede zwischen beiden Gehirnen

Question 19

Exkurs: Konventionelle vs Deformationsbasierte Morphometrie

Answer 19

Konventionelle Morphographie: Eine Region (z.B. Ventrikel) werden manuell oder semiautomatisch umfahren Aus der der Anzahl und Größe der umfahrenen Voxel lässt sich die Fläche der Region bestimmen und mit Hilfe der Schichtanzahl das Volumen Deformationsbasierte Morphographie: Die Durchgezogene Linie zeigt den schematischen Umriss eines Gehirns, dass lokal so gezerrt wird, das es dem Umriss eines anderen Gehirns entspricht (gepunktete Linie). Die dazu notwendigen Deformationen (mit Pfeilen dargestellt). Enthalten jetzt die Informationen über die vorher bestehenden Unterschiede zwischen beiden Gehirnen

Question 20

Anatomisch-morphologiche Auffälligkeiten bei Schizophrenie

Answer 20

* Die größten Effekte zeigten sich im Thalamus, der an die Seitenventrikel angrenzt * Könnte besondere Rolle in der Schizophrenie haben * Signifikante Ergebnisse fanden sich in Lamina Interna, den mediodorsalen nuclei und der pulvinaren nuclei * -> Kerngebiete die frontale und temporale Regionen verschalten Fazit: Die vergrößerten Ventrikelräume sind assoziiert mit regional spezifischen Reduktionen des der Grauen Substanz in paraventrikulären Regionen und deren Projektionsgebieten Veränderungen im Putamen könnten durch die Schizophrenie selbst oder durch die Medikation bedingt sein. Letztere konnte mit einer Vergrößerung von Hirngewebe in Verbindung gebracht werden Die Ergebnisse wiedersprechen der Annahme, dass die vergrößerten Ventrikel eine diffuse Hirnatrophie darstellen Vielmehr ist es eine fokale Reduktion bestimmter Regionen die in die Pathophysiologie der Störung eingebunden sind und an die Ventrikel angrenzen

Question 20

Anatomisch-morphologiche Auffälligkeiten bei Schizophrenie

Answer 20

* Die größten Effekte zeigten sich im Thalamus, der an die Seitenventrikel angrenzt * Könnte besondere Rolle in der Schizophrenie haben * Signifikante Ergebnisse fanden sich in Lamina Interna, den mediodorsalen nuclei und der pulvinaren nuclei * -> Kerngebiete die frontale und temporale Regionen verschalten Fazit: Die vergrößerten Ventrikelräume sind assoziiert mit regional spezifischen Reduktionen des der Grauen Substanz in paraventrikulären Regionen und deren Projektionsgebieten Veränderungen im Putamen könnten durch die Schizophrenie selbst oder durch die Medikation bedingt sein. Letztere konnte mit einer Vergrößerung von Hirngewebe in Verbindung gebracht werden Die Ergebnisse wiedersprechen der Annahme, dass die vergrößerten Ventrikel eine diffuse Hirnatrophie darstellen Vielmehr ist es eine fokale Reduktion bestimmter Regionen die in die Pathophysiologie der Störung eingebunden sind und an die Ventrikel angrenzen

Question 21

Metaanalytische Befunde

Answer 21

Ziel der Metaanalyse: Identifizierung kontinuierlich berichteter Veränderungen der Grauen Substanz in Patienten mit Schizophrenie Methode: Activation (anatomical) Likelihood Estimation, insg. 38 Studien Ergebnisse: die Studie zeigte einen Cluster mit konvergent erhöhtem Volumen im linken Putamen. Eher als einen Effekt der Medikation nehmen die Autoren einen patho-physiologischen Effekt der Störung an. Schizophrenie ist u.a. durch Störungen der Handlungskontrolle gekennzeichnet. Die Vergrößerung des Putamen als Teil der Basalganglien könnte eine Folge dieser fehlerhaften Informationsprozessierung sein.

Question 22

Metaanalytische Befunde 2

Answer 22

Eine konsistente Reduzierung der Grauen Substanz zeigte sich in: • der der linken periinsulären Region • den Thalami • der Linken medial-temporale Region, haupts. Amygdala • des linken basalen Vorderhirns, haupts. Ventrales Striatum Insg. Ist ein frontotemporothalamisches Netzwerk betroffen

Question 22

Metaanalytische Befunde 2

Answer 22

Eine konsistente Reduzierung der Grauen Substanz zeigte sich in: • der der linken periinsulären Region • den Thalami • der Linken medial-temporale Region, haupts. Amygdala • des linken basalen Vorderhirns, haupts. Ventrales Striatum Insg. Ist ein frontotemporothalamisches Netzwerk betroffen

Question 23

Metaanalytische Befunde Fazit

Answer 23

Fazit: Die Regionen reduzierter Grauer Substanz betreffen Areale • die in die Wahrnehmung externer Stimuli eingebunden sind (-> Fehlinterpretation z.B. visueller oder auditiver Reize) • die in das Sprachverständnis und Sprachproduktion eingebunden sind (-> Desorganisierte Sprache, auditive verbale Halluzinationen) • Die in höhere kognitive Funktionen eingebunden sind (-> Störungen Kognitiver Kontrolle, Zerfahrenheit) • Die in die Salienzzuweisung eingebunden sind.

Question 24

Veränderungen der Weißen Substanz

Answer 24

Ziel der Metaanalyse war die Identifikation konsistent berichteter Veränderungen der Weißen Substanz Systematische Suche nach Studien die voxelbasierte Diffusionstensor Bildgebung (DTI) angewendet und die Fraktionelle Anisotropie (FA) berichtet haben Methode: Activation Likelihood Estimation (ALE) 15 Studien wurden identifiziert und eingeschlossen; insg. 407 Patienten mit Schizophreniediagnose und 383 Kontrollprobanden Insg. wurden 112 Koordinaten mit verminderter FA berichtet Erhöhte FA in Patienten wurde nicht berichtet Ergebnisse: Über alle Studien hinweg ergaben sich 2 Regionen im linken frontalen und temporalen Marklager die konsistent verminderte FA zeigten Die verminderte FA ist vermutlich auf eine geringere Integrität der Fasern zurückzuführen Sie sagt nichts über die Art der Veränderungen aus. Möglich sind z.B.: • Reduktion der Fasern • Veränderungen in der chemischen Zusammensetzung der Fasern • Unterschiede im Anteil von axonalen Oligodendrozyten und anderen Gliazellen

Question 25

Veränderungen der Weißen Substanz, Fiber Tracking

Answer 25

Fiber Tracking beispielhaft in einer Person Saatpunkte waren die in der Metaanalyse identifizierten Regionen Die Reduktion der FA im frontalen Bereich betrifft hauptsächlich Netzwerkverbindungen zwischen den beiden Frontallappen, zum Thalamus und zum zingulären Gyrus Die Reduktion der FA im temporalen Bereich betrifft hauptsächlich Netzwerkverbindungen zwischen Frontallappen, Hippocampus, Amygdala und okzipitalen Kortex

Question 25

Veränderungen der Weißen Substanz, Fiber Tracking

Answer 25

Fiber Tracking beispielhaft in einer Person Saatpunkte waren die in der Metaanalyse identifizierten Regionen Die Reduktion der FA im frontalen Bereich betrifft hauptsächlich Netzwerkverbindungen zwischen den beiden Frontallappen, zum Thalamus und zum zingulären Gyrus Die Reduktion der FA im temporalen Bereich betrifft hauptsächlich Netzwerkverbindungen zwischen Frontallappen, Hippocampus, Amygdala und okzipitalen Kortex

Question 26

Veränderungen der Weißen Substanz, FAZIT

Answer 26

Fazit: Konsistent wurden zwei Regionen mit verminderter Fraktioneller Anisotropie berichtet Durch die Veränderung sind wahrscheinlich anatomische Netzwerke beeinträchtigt die wiederum zu einer Diskonnektion der Kortexbereiche führen in die sie projizieren Diese Diskonnektion kann zu kognitiven Defiziten und Symptomen der Schizophrenie beitragen. Die betroffenen Faserbahnen konnten u.a. mit Prozessen wie der Handlungsüberwachung, dem Gedächtnisabruf und der soziale Kognition in Verbindung gebracht werden Welche Prozesse zu den Veränderungen in der FA führen ist unklar Künftige Studien müssen die betroffenen Faserstränge genauer untersuchen und feststellen ob es sich um eine Reduktion der Faserstränge handelt oder um eine während der Entwicklung entstandene Fehlleitung

Question 27

Resting State Functional Connectivity Ergebnisse 1

Answer 27

Ziel der Studie: Untersuchung potentieller Veränderungen in verschiedenen „Large Scale Brain Networks“ in Patienten mit Schizophrenie Methode: Saatbasierte Resting-State Functional Connectivity (RSFC). Die Saatregionen lagen in Knotenpunkten des Default-Mode-Netzwerks (DMN), des dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerks (DAN), des zentral exekutivem Netzwerk (CEN) und des Salienznetzwerks (SN) Stichprobe: 42 Patienten, 61 Kontrollen Ergebnisse: Signifikante Unterschiede in der Intranetzwerkkonnektivität des Dorsalen Aufmerksamkeitsnetztwerks (DAN) und des Zentralexekutiven Netzwerks (CEN) Keine Unterscheide der Intranetzwerkkonnektivität im Salienz Netzwerk oder im Default Mode Netzwerk

Question 28

Resting State Functional Connectivity Ergebnisse 2

Answer 28

Ergebnisse: Reduzierte funktionelle Trennung zwischen dem Default Mode Netzwerk (rot) und dem Zentral Exekutiven Netzwerk (grün), Saatregion: Posteriorer zignulärer Kortex (PCC). Die blauen Cluster repräsentieren höhere Konnektivität der Patienten im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Sie weisen eine Überlappung mit den Bereichen des CEN in gesunden Kontrollen auf. Nur noch der MTG zeigt eine klare Trennung zwischen CEN und DMN in Patienten mit Schizophrenie.

Question 28

Resting State Functional Connectivity Ergebnisse 2

Answer 28

Ergebnisse: Reduzierte funktionelle Trennung zwischen dem Default Mode Netzwerk (rot) und dem Zentral Exekutiven Netzwerk (grün), Saatregion: Posteriorer zignulärer Kortex (PCC). Die blauen Cluster repräsentieren höhere Konnektivität der Patienten im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Sie weisen eine Überlappung mit den Bereichen des CEN in gesunden Kontrollen auf. Nur noch der MTG zeigt eine klare Trennung zwischen CEN und DMN in Patienten mit Schizophrenie.

Question 29

Resting State Funktional Connectivity FAZIT

Answer 29

Fazit: Patienten zeigten funktionelle Verbindungen zwischen dem PCC (einem Hauptknotenpunkt des DMN) und frontalen Regionen, die normalerweise nicht Teil des DMN, sondern des CEN sind. Die funktionelle Segregation zwischen den DMN und dem CEN ist bei den Schizophreniepatienten also reduziert. Eventuell aufgrund entwicklungsbedingter Fehlleitungen der Axone. In DAN und CEN war die Konnektivität reduziert. Diese Befunde schließen an die vorhergehenden Ergebnisse an und können helfen einige der Schizopheniesymptome (z.B. Zerfahrenheit, Ich-Störungen, Störungen der kognitive Beeinträchtigungen) zu erklären.

Question 30

Übertragung auf das Netzwerkmodell

Answer 30

SN funktioniert nicht richtig -> Salienz Attribution wird nicht richtig zugewiesen (NW wird ständig überfordert) -> nicht möglich adäuquat Salienz zu zuweisen -> Ein- und Auskoppeln der CEN/DMN kann dann nicht mehr richtig funktioniert in der Schizophrenie sind diese Netzwerke nicht differenzierbar + Informationen unkontrolliert in Bereiche gelangen wo sie nicht hingehören