2+3+4 - Méthodologie ' recherche clinique Flashcards
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Etudes pré-cliniques : def / obj / carac
(sujets, durée / paramètres étudiés)
Def: étude ‘ action du mdct
Caractéristiques - Sujets: in vitro puis modèles animaux - Durée: variable (années) - Paramètres étudiés . In vitro: mécanismes moléculaires + biologiques . Modèles animaux: toxicité / pharmacocinétique
Obj: déterminer les bases scientifiques
(« rationel ») motivant des études cliniques
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Essais de phase I : def / obj / carac
(sujets, durée / paramètres étudiés)
Def: étude ‘ toxicité + tolérance
Caractéristiques - Sujets: petit nb ' volontaires sains (sauf essais en cancéro / ped / VIH..) - Durée: ~ 1an - Paramètres étudiés . Tolérance: det dose max tolérée (DMT) . Pharmacocinétique: 1ère éval phase II . Biomarqueur ' réponse au ttt
Obj: det sécurité ‘ mdct chez l’homme
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Essais de phase II : def / obj / carac
(sujets, durée / paramètres étudiés)
Def : étude ‘ efficacité pharmacologique
Caractéristiques - Sujets: nb limité de malades - Durée: 1-2ans - Paramètres étudiés . Pharmacodynamie: det relation dose-effet (dose efficace) . Pharmacocinétique: administration / biodisponibilité / élimination
Obj : conditions optimales ‘ prescription
(poso / voie / rythme)
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Essais de phase III : def / obj / carac
(sujets, durée / paramètres étudiés)
Def : étude ‘ supériorité thérapeutique
(efficacité comparative) prap ttt ref
Caractéristiques - Sujets: grand nb de malade - Durée: pls années - Méthodo: essai thérapeutique randomisé - Paramètres étudiés: => tests statistiques comparatifs (p) . Efficacité: supériorité prap placebo/ttt ref . Sécurité: ES + rapport bénéfice / risque
Obj : det supériorité thérapeutique
pour obtention ‘ AMM
Méthodologie ‘ recherche clinique
- AMM : conditions ‘ délivrance / contenu
Conditions ' délivrance - Apres preuve de l’efficacité thérapeutiq (essai phase III) - Par AFSSAPS ou EMEA (agence européenne pr l’éval ' mdct)
Contenu - Autorise la mise sur le marché - Détermine les indications précises - Détermine conditions ' remboursemt (commission ' transparence)
Exploitation du brevet:
20ans après début du dvlpt
(soit 5-10ans post-AMM
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Essais de phase IV : def / obj / carac
(sujets, durée / paramètres étudiés)
Def : étude ‘ pharmacovigilance
Caractéristiques - Sujets: ensemble ' pop prescrit mdct - Durée: après l’AMM = 1ères années ' commercialisation - Paramètres étudiés . Efficacité + tolérance en condition usuelles . Rch ES rares . Rch bénéfices sur nouveaux groupes
Obj: modif ‘ AMM (extension ou restriction)
Méthodologie ‘ recherche clinique
- 3 autorisations à obtenir systématiquement pour un essai thérapeutique
- Avis favorable du CPP
- Accord de l’ANSM (ex-AFSSAPS)
- Avis favorable du comité d’éthique
Méthodologie ‘ recherche clinique
- Inclusion ‘ patients : principes / conditions (x5)
- Protocole validé par un comité d’éthique
de protection ‘ personnes - Info orale + écrite : B/R + déroulement
- Participation facultative, Ø obligation
- Possibilité ‘ retirer son consentement
(+ interrompre participation) à tout moment / sans altération ‘ suivi médical - Inclusion après recueil ‘ consentement
oral + écrit
Raisonnement et décision médicale
- Niveau ‘ preuve 1 : type d’études /
grade ‘ recommandation
Type d'études - Essais comparatifs randomisés de forte puissance - Méta-analyse d’essais randomisés - Analyse de décision basée sur les études bien menées
Grade ‘ recommandation : A
= preuve scientifique établie
Raisonnement et décision médicale
- Niveau ‘ preuve 2 : type d’études /
grade ‘ recommandation
Types d'études - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Études comparatives non randomisées bien menées - Études de cohorte
Grade ‘ recommandation : B
= présomption scientifique
Raisonnement et décision médicale
- Niveau ‘ preuve 3 : type d’étude /
grade ‘ recommandation
Types d’études : études cas-témoins
Grade ‘ recommandation : B
= présomption scientifique
Raisonnement et décision médicale
- Niveau ‘ preuve 4 : type d’études /
grade ‘ recommandation
Types d’études
- Études comparatives ac biais important
- Études rétrospectives
- Études épidémiologiques descriptives
- Série ‘ cas
Grade ‘ recommandation : C
= faible niveau ‘ preuve
Evaluation d’examens complémentaires
- Se / Sp : def / calcul
Def - Paramètres intrinsèques = Ø dépendant ' prévalence - Mais dépendent du seuil si quantitatif (cf courbe ROC) - Det la validité intrinsèque ' test (ac RV)
Sensibilité (Se)
Se = proba test (+) si patient M(+)
Se = VP / (VP + FN)
Spécificité (Sp)
Sp = proba test (-) si patient M(-)
Sp = VN / (VN + FP)
Evaluation d’examens complémentaires
- VPP / VPN : def / calcul
Def
- Paramètre extrinsèques (= dépendant ‘ prévalence)
- Det validité extrinsèque ‘ test
Valeur prédictive positive (VPP)
VPP = probabilité M(+) si T(+)
VPP = VP / (VP + FP)
Valeur prédictive négative
VPN = proba M(-) si T(-)
VPN = VN / (VN + FN)
(!) Remarque
- Si prévalence ↗ => ↗ VPP / ↘ VPN
- Si prévalence ↘ => ↘ VPP /↗ VPN
=> need échantillon représentatif (PMZ)
Evaluation d’examens complémentaires
- Rapport ‘ vraisemblance RVP / RVN : def / calcul
Def
- RV = LR (Likelihood Ratios)
- Paramètres intrinsèques (= Ø dépendant ‘ prévalence)
- Det (ac Se/Sp) la validité intrinsèque ‘ test
RVP (= RV d’un test positif)
= Plus RV(++), meilleur est l’apport diag d’un résultat positif
= combien de fois plus vraissemblable
d’être M(+) sachant qu’on a T(+)
ex RVP = 5 : 5x plus ‘ chance M(+) si T(+)
RVP = Se / (1-Sp)
RVN (= RV d’un test négatif)
= Plus RV(—), meilleur est l’apport d’un résultat négatif
= combien de fois plus vraissemblable
d’être M(-) sachant qu’on a T(-)
RVN = 0.2 (= 5x) plus ‘ chance M(-) si T(-)
RVN = (1-Se) / Sp
Rq : Théorème de Bayes / Nommogramme de Fagan - Plus le RVP est > 1, plus il augmente la probabilité post-test d’être M+ - Plus le RVN est < 1, plus il augmente la pobabilité post-test d'être M-
