6- phrmcgx

Question 1

Comment la pgx peut jouer un rôle quant à la réponse de certains médicaments?

Answer 1

La caractère héréditaire à été démontré dans la réponse à certains médicaments. Il peut y avoir de la variabilité de ces effets allant de 20 à 95% causés par les facteurs génétiques individuels.

Question 2

Comment la pgx pourrait jouer un rôle chez les non-répondeurs et les hyper-répondeurs?

Answer 2

Comme leur profil est différent, une dose normale aurait peut-être un effet sous ou supra-thérapeutique. Comme la pgx n’aura pas été investiguée, on pensera à changement de médicament, alors qu’on aurait tout simplement pu ajuster la dose du traitement en cours.

Question 3

Qu’est-ce qu’un pharmacogène?

Answer 3

C’est un gène pouvant faire varier la réponse au médicament

Question 4

Qui aurait au moins 1 variant qui causerait une réponse atypique à un médicament?

Answer 4

> 99.5% (pretty much tout le monde)

Question 5

Quel est le but de la pgx dans le développement d’un Rx?

Answer 5

Diminuer le taux d’attrition des nouveaux médicaments. L’innocuité et l’efficacité restent un problème parce qu’on ne stratifie pas les hyper et sous-répondeurs de la population à l’étude. Les hyper-répondeurs ont trop d’EI et les sous-répondeurs ne ressentent pas l’effet thérapeutique. Le tx à l’étude semble moins efficace et moins sécuritaire que ce qu’il est réellement.

Question 6

Les hyper-répondeurs courent quel risque lorsqu’ils prennent une dose ‘‘normale’’ d’un tx?

Answer 6

Le risque d’EI

Question 7

Pourquoi la sélection améliorée des patients, en enlevant les sous et hyper-répondeurs mène à des études plus restreintes, plus exécutives et moins onéreuses?

Answer 7

Parce qu’on détecte plus facilement un effet statistiquement significatif

Question 8

Dans quels champs thérapeutiques la pgx est-elle utilisée ?

Answer 8

La majorité des marqueurs sont de types oncologiques, immuno-oncologiques, cardiovasculaires et dans le SNC

Question 9

La nécessité de l’approche pgx devrait débuter à quelle phase?

Answer 9

Idéalement, elle devrait être inclue dans toutes les phases de développement

Question 10

Qu’est-ce qu’un biomarqueur pgx?

Answer 10

Une caractéristique mesurable de l’ADN/ARN qui est indicatif d’un processus biologique normal ou pathogénique, ainsi que de la réponse à une intervention thérapeutique

Question 11

Quels sont les types de bmk pgx reliés à l’ADN?

Answer 11

SNP, haplotypes, modifications épigénétiques, délétion/insertions, variations dans le nombre de copies

Question 12

Quels sont les types de bmk pgx reliés à l’ARN?

Answer 12

Séquences, expression, traitement de l’ARN, concentrations de micro-ARN

Question 13

Comment peut-on mesurer un bkm de pgx?

Answer 13

Dans l’expression, la fonction ou la régulation d’un gène

Question 14

Quels types d’échantillons non humains peut-on prélever pour un bmk génomique?

Answer 14

• Virus/agents infectieux
• D’origine animale

Question 15

Qu’est-ce qui ne rentre pas dans la définition d’un bmk génomique?

Answer 15

La mesure et la caractérisation des protéines ou métabolites. Ça rentrerait dans les bmk protéomique ou métabolomiques.

Question 16

Dans quels contextes serait-il pertinent de considérer un bmk pgx pour le développement du médicament? (4)

Answer 16

1- Dans les essais de labo qui testent les bmk phénotypiques et les marqueurs génomiques
2- Lorsque les résultats suggèrent des différences claires et significatives entre des sous-groupes de patients: efficacité partielle, toxicité grave, profils PK aberrants
3- Lorsqu’on a la capacité d’identifier des phénotypes connus de la réponse au médicament
4- Des phénotypes de réponse aux médicaments sont associés à des marqueurs génomiques connus

Question 17

Qu’est-ce que l’approche gène-candidat et quels sont ses avantages/limites?

Answer 17

C’est une stratégie pour déterminer rapidement l’association d’un variant d’un gène avec la maladie.

Avantage: Puissance statistique supérieure

Limite: Étude des mécanismes connus seulement, et le nombre de gènes/SNP étudiés est limité

Question 18

Qu’est-ce que l’approche pangénomique (GWAS) et quels sont ses avantages/limites?

Answer 18

C’est une stratégie qui analyse les variations génétiques pour étudier la corrélation avec des traits phénotypiques.

Avantage: Aucune hypothèse à faire a priori, étude simultanée possible, pas de limitations quant aux connaissances actuelles des MoA

Limite: Coût + élevé et nécessite de très grandes cohortes pour avoir une puissance statistique adéquate

Question 19

Quels sont les critères à rencontrer lors d’une analyse prospective-rétrospective dans une étude clinique (devis d’analyse prospectif une fois que l’étude fut effectuée)?

Answer 19

1- Essai clinique adéquat avec un groupe contrôle
2- Nb élevé de patients
3- Le marqueur d’intérêt peut être mesuré chez une majorité de patients
4- Validité analytique établie du marqueur pgx
5- Plan d’analyse pré-établi

Question 20

Quels sont les avantages à appliquer les bmk pgx dans le développement du médicament et donner les spécificités?

Answer 20

1- Identifier des cibles pertinentes pour augmenter le ratio B/R
a) critères génotypiques d’inclusion/exclusion
b) possibilité de repurpose des médicaments étant jugés trop toxiques/inefficaces auparavant
c) approbation réglementaire spécifique (maladie rare)
2- Résultat influencé par le génotype
a) profil PK menant à une réponse PD variable significative
b) bmk déterminé pour efficacité/innocuité
c) sélection prévue pour la dose
3- Principe éthique
a) limite les essais aux personnes les + susceptibles d’avoir une inefficacité d’un tx ou de subir des EI

Question 21

Quels sont les limites à appliquer les bmk pgx dans le développement du médicament?

Answer 21

1- Connaissance limitée des génotypes/phénotypes pertinents
2- Disponibilité limitée de la technologie/expertise à interpréter le data
3- Beaucoup d’échantillonnage à faire
4- La taille de l’effet d’un variant génétique et la taille d’échantillon contribuent à la puissance statistique de détection
5- La réglementation/standardisation des méthodologies pgx est complexe
6- Il y a une limite légale à la collection d’échantillons dans certains pays
7- Considérations commerciales/financières
a) rentabilité incertaine
b) adoption limitée en clinique
c) remboursement des tiers-payeurs

Question 22

Pourquoi ne peut-on détecter que de grandes tailles d’effet ?

Answer 22

Les tailles d’effets pgx sont trop faibles et la puissance statistique est limitée

Question 23

Qu’est-ce que la validité analytique dans le contexte de la pgx?

Answer 23

C’est l’habileté d’un test de mesurer de façon précise et exacte le génotype d’intérêt

Question 24

Qu’est-ce que la validité clinique dans le contexte de la pgx?

Answer 24

Habileté d’un test génétique à prédire de façon fiable et précise un état clinique ou un phénotype

Question 25

Quel matériel génétique est évalué lors de la validité analytique?

Answer 25

Les SNPs

Question 26

La validité clinique est évaluée selon quelles composantes?

Answer 26

VPP, VPN, spécificité et sensibilité clinique, fréquence de détection des variants, pénétrance génétique

Question 27

La validité analytique est évaluée selon quelles composantes?

Answer 27

Sensibilité, spécificité, fiabilité du test (reproductibilité), robustesse du test (variations des conditions d’analyse), contrôle qualité (réf ADN génomique)

Question 28

Si les SNPs associés à un phénotype augmente, que se passe-t-il pour la sensibilité clinique?

Answer 28

Elle diminue, même si la sensibilité analytique est parfaite

Question 29

Qu’est-ce que l’utilité clinique?

Answer 29

Ensemble des évidences démontrant une amélioration des événements cliniques, ainsi que son utilité et sa valeur ajoutée à la prise en charge d’un patient

Question 30

L’utilité clinique dépendra ultimement de quoi?

Answer 30

Des changements d’interventions possibles selon les résultats du test pharmacogénétique

Question 31

Expliquer comment l’approbation du panitumumab a passé du refus à une approbation avec indication particulière? (KRAS)

Answer 31

Lors de l’analyse des résultats de II&III, le panitumumab ne démontrait pas d’efficacité statistiquement supérieure au BSC (best supportive care), il a été rejeté par les agences réglementaires parce que son efficacité n’a pas été démontrée. Une analyse rétrospective (données accumulées à propose de leur historique) avec un plan d’analyse prospectif (données accumulées au fil du temps) démontre qu’il y a bel et bien une efficacité pour les patients dont le gène KRAS n’est pas muté. Le panitumumab a été approuvé par les agences réglementaires avec preuve fournie que la patient a le gène KRAS wild-type. Un test diagnostique compagnon a été créé avant l’initiation du traitement.

Question 32

Qu’est-ce qui pourrait doubler les chances du succès d’un médicament?

Answer 32

Sélection d’une cible pertinente avec des données génétiques qui supportent son rôle dans une maladie

Question 33

Une sous-étude rétrospective a été menée pour la warfarine parce que certains patients avaient une augmentation des risques de saignement. Qu’est-ce qui était différent chez eux?

Answer 33

Ils étaient porteurs de variants des enzymes CYP2C9 et VKORC1

Question 34

Lors d’une étude sur la warfarine par tx standard vs génotypage prospectif, les données démontraient une différence statistiquement significative en faveur du génotypage. Qu’est-ce qui est conseillé de faire pour appliquer ces résultats dans la pratique réelle?

Answer 34

Pour avoir une meilleure efficacité, il est conseillé de se fier au génotypage pour doser correctement au début de l’initiation au traitement.

Question 35

Les résultats de l’étude PREPARE (2023) montrent la faisabilité et l’utilisation clinique d’une implémentation à grande échelle de la stratégie pgx basé sur un comité. Qu’en est la conclusion?

Answer 35

Qu’il est pharmacoéconomiquement viable de faire de la pgx

Question 36

Des essais randomisés contrôlés sont-ils toujours nécessaires? Dans quels cas ne le seraient-ils pas?

Answer 36

Non, il n’est pas toujours nécessaire de faire un essai randomisé contrôlé
1- Lorsque des marqueurs pour individualiser la pharmacothérapie
2- Si les alternatives sont équivalentes et que l’info pgx existe déjà

Question 37

Dans quels cas les essais randomisés contrôlés seront toujours nécessaires?

Answer 37

1- Implantation prescrite par les lignes directrices (test doit être fait) vs utilisation des données pgx déjà disponibles (test peut être fait)
2- Données d’essais cliniques pour analyse économique
3- Présence du variant pgx est le tx de 2e ligne avec ↓ efficacité relative

Question 38

Quels sont les objectifs d’inclure les aspects ancestraux dans l’approbation des données cliniques?

Answer 38

1- Décrire les caractéristiques des données cliniques d’origine étrangère pour extrapoler afin de rendre acceptable l’homologation des médicaments
2- Décrire les stratégies de réglementations pour limiter la répétition des études cliniques
3- Expliquer comment les études de transition sont utilisées pour extrapoler les données vers une nouvelle région
4- Décrire les stratégies permettant de caractériser l’influence des facteurs ethniques sur l’innocuité, l’efficacité, la poso et le régime poso