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Developpement Du Médicament 1000 > Cibles et candidats thérapeutiques > Flashcards

Cibles et candidats thérapeutiques Flashcards

1
Q

Qui a découvert/créer des colorants pour identifier les bactéries et les structures anatomiques?

A

Paul Ehrlich

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Q

Paul Ehrlich a reçu un prix Nobel pour quel(s) découverte(s)?

A
  1. Le concept de sélectivité (agit que sur une cellule précise) en pharmacologie
  2. La définition de pharmacophore (la plus petite composante structurale responsable de l’effet pharmacologique d’une molécule)
  3. La première stratégie de criblage
  4. Donne naissance à la chimiothérapie
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3
Q

Qui sont à la base du concept de cible?

A
  1. Reymond Alquist (classification des sous-types de récepteurs)
  2. Sir James Black (première stratégie de développement de médicaments sélectifs contre des récepteurs)
  3. James Watson et Francis Crick (confirme la théorie d’Alquist, structure de l’ADN, clonage, expression de gènes)
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4
Q

Qu’est-ce qu’une cible thérapeutique?

A

Entité moléculaire importante pour un processus pathologique et dont l’activité peut-être modulée à l’aide d’une molécule chimique ou biologique. C’est la base du macanisme d’action

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5
Q

Quelles sont les types de cibles thérapeutiques?

A
  1. Causale, à l’origine de la maladie
    -en modulant cette cible on modifie la progression de la maladie
  2. Accessoire, mais nécessaire pour le développement du syndrome
    -pas de guérison, mais améliore la qualité de vie, diminue les symptômes
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6
Q

Que peut être l’étiologie d’une maladie (l’ensemble des causes et facteurs)?

A
  1. Composante monogénique (composante génétique)
    -cause bien défénie
    -pas nécessairement de traitement disponible
    Ex: fibrose kystique, hémophilie
  2. Maladie polygénique (génétique + environnementale)
    -majorité des maladies
    Ex: diabète, asthme, hypertension
  3. Maladies d’origine environnementales
    -cancers, atteintes épigénétiques
    -composante génétique jamais complètement absente
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7
Q

Qu’est-ce qu’un signe? Un symptôme? Un syndrome?

A

Signe: mesuré par le soignant (pression, cholestérol)
Symptôme: perçu par le patient
syndrome: ensemble de signes et de symptômes

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8
Q

Comment est-ce qu’on identifie la cible de la maladie, ce qui contribue à la maladie?

A

On identifie les entités moléculaires qui ont un rôle clé:
1. Études chez les animaux et les patients
-association avec phénotypes malades
->gènes, ARNm, protéine, voies de signalisation, etc.
->biologie différentielle vs phénotype en santé
-effets de molécules
->médicaments peu sélectifs (avec plus d’une cible)
->composés chimiques expérimentaux
2. Intelligence artificielle

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9
Q

Comment est-ce qu’on valide le rôle de la cible potentielle dans la maladie?

A

On cherche une cohérence globale des observations générées par des approches expérimentales diverses:
1. Démarche progressive
-degré de validation n’a pas à être parfait
-validation augmente à mesure que la R&D progresse
-validation optimale avec la démonstration d’efficacité chez l’humain dans les études de phase II

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10
Q

Quels sont les critères pour valider une cible causale?

A
  1. L’altération est-elle présente au bon endroit, au bon moment chez l’individu malade?
  2. L’introduction de l’altération cause-t-elle un induction de la maladie
  3. Le retrait de l’altération entraîne-t-elle la prévention/guérison de la maladie?
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11
Q

En résumé comment on détermine la cible thérapeutique?

A
  1. Comprendre la condition clinique à traiter
    -Quelles sont les symptômes, les causes et les mécanismes moléculaires?
  2. Identifier une cible thérapeutique
    -le médicament devrait viser quel gène, protéine ou composnat biologique?
    -la cible est-elle vraiment impliquée dans le processus pathologique?
  3. Valider la cible thérapeutique
    -la cible est-elle exprimée au bon endroit, au bon moment?
    -en modulant la cible à la hausse ou à la baisse, est-ce qu’on module aussi la maladie (lien fonctionnel)?
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12
Q

Quelles sont les stratégies de découverte de médicaments?

A
  1. Basée sur la cible
    -cherche mécanisme -> cherche cible -> cherche molécule qui pourrait moduler la cible
  2. Basée sur le phénotype
    -on a un médicament qui marche (chance) -> cherche mécanisme
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13
Q

Quelle est une façon de trouver une molécule optimale?

A

Par criblage à haut débit.
1. identification de plusieurs structures chimique
2. HIT, 1 à 2 structures ayant une affinité minimale avec la cible
3. LEAD, structure représentative d’une famille ayant les propriétés physico-chimiques, biologiques et pharmacologiques optimales
-programme de chimie médicinale
-relations structure-activité bien définies
-bon profil ADMET

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14
Q

Qu’est-ce que la puissance?

A

Une mesure de l’affinité des ligands

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15
Q

Qu’est-ce que la sélectivité?

A

Une interaction préférentielle avec une cible précise.

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16
Q

Qu’est-ce que la biodisponibilité?

A

La fraction du composé administré qu’on retrouve dans le sang après l’avoir ingéré vs par injection.

17
Q

Quelles sont les propriétés physico-chimiques médicamentables?

A

ADMET + effet thérapeutique

18
Q

Quelles sont les propriétés d’un bon médicament?

A
  1. Pharmacodymique -> effets thérapeutique&raquo_space; effets toxiques
  2. Pharmacocinétique -> bon ratio ADME
  3. Physico-chimique -> bonne stabilité, bon contrôle de qualité, pas d’impuretés, bonne fabrication
19
Q

Quels sont les objectifs des études non cliniques?

A
  1. Déterminer le profil PK chez les animaux
  2. Identifier les effets indésirables/toxiques potentiel pour l’humain
  3. Documenter l’efficacité et le mécanisme d’action
20
Q

Comment est-ce que les objectifs des études non cliniques aident à évaluer le profil bénéfice/risque de médicament?

A
  1. Identifie la dose initiale sécuritaire chez l’humain
  2. Schéma d’escalade de doses chez l’humain
  3. Identifie les organes/symptômes à surveiller chez l’humain
  4. Détermine la population cible
  5. Risque d’abus? Interraction médicamenteuse?
21
Q

Les effets indésirables peuvent varier de quelle façon?

A
  1. Sévérité dépend de l’organeet du mécanisme
  2. L’effet est rapide ou lent
  3. Réversible ou non
  4. Prévisible ou non
  5. Possiblité de traitement?
  6. l’effet vaut la peine?
    un risque qu’on ne peut gérer est une cause d’abandon de la molécule
22
Q

Le risque est proportionnel à quoi?

A

À l’exposition, qui est proportionnel à la dose et à la durée

23
Q

Quelles sont les qualités d’un bon candidat thérapeutique?

A
  1. Aspect pharmacodynamique
    -compréhension de la relation structure-activité sur la cible
    -bonne sélectivité affinité
    -preuve de méchanisme
  2. Aspect pharmacocinétique
    -bon profil ADME
    -bonne biodisponibilité
    -bonne stabilité
    -bonne solubilité aqueuse
  3. Relation PK-PD bien caractérisée
  4. Aspect toxicologiques
    -effets indésirables identifiés
  5. Optimisation intégrée
    -meilleure analogue du lead

Developpement Du Médicament 1000 (4 decks)

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