conception optimisation médicament 1 Flashcards
étape d’optimisation du médicament ?
Dans cette étape, aussi appelée en anglais « hit to lead », les modifications pharmacochimiques vont permettre d’optimiser l’activité pharmacologique sur la cible étudiée tout en diminuant les interactions avec les autres cibles de l’organiser et minimiser les effets secondaires indésirables.
C’est aussi dans cette étape que seront améliorées les propriétés pharmacocinétiques de la molécule: son absorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination de l’organisme ainsi que son index thérapeutique en diminuant sa toxicité
Modification chimique de la molécule active : “Hit to Lead” ?
- Pour accroître l’activité pharmacologique sur la cible étudiée (le plus souvent)
- Pour réduire les interactions avec les autres cibles de l’organisme
- Pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques (ADME) : Absorption ; Distribution ; Métabolisme ; Excrétion
- Pour diminuer la toxicité.
Modification chimique de la molécule active : “Hit to Lead”, méthodologie ?
Toujours la même, peu importe la molécule ou la cible
- Modification chimique : Simplification et synthèse de dérivés proches de la molécule active naturelle ou synthétique (Hit)
- Évaluation de l’activité pharmacologique, pharmacocinétiques
- Études des relations structure-activité (RSA).
Si l’optimisation de la molécule active est le plus souvent longue et laborieuse, la méthodologie est quoi ?
la méthodologie pour la mettre en œuvre est relativement simple.
Dans un premier temps, les pharmacochimistes vont simplifier la molécule tête de série afin de la rendre plus facilement modifiable en synthèse organique tout en conservant les fragments moléculaires qui lui confèrent toutes les propriétés pour lesquelles elle a été sélectionnée.
Donc faut savoir si tous les fragments moléculaires, groupement chimiques sont indispensables et les enlever si non
A partir de cette nouvelle structure, des dérivés proches seront quoi ?
seront synthétisés.
A chaque modification structurale, les propriétés pharmacologiques ou pharmacocinétiques seront évaluées afin de quantifier leur impact.
Enfin, les Relations Structure-Activité (nous utiliserons l’acronyme R. S. A. par la suite) seront étudiées pour comprendre quelles sont les propriétés structurales et physicochimiques qui ont permis d’obtenir le résultat attendu. Tant que le pharmacochimiste ne répond pas à la question pourquoi telle modification a tel impact sur les propriétés visées, il ne peut en engager de nouvelles.
Modification chimique de la molécule active : “Hit to Lead”, objectif ?
Définir les « pharmacophores », c’est à dire les fonctions chimiques de la molécule responsables :
- Des interactions sélectives avec la cible visée (propriétés pharmacologique)
- De l’aptitude de la molécule à atteindre sa cible (propriétés pharmacocinétiques)
que va permettre cette méthode d’optimisation ?
va permettre aux pharmacochimistes de définir les pharmacophores ou groupements pharmacophoriques c’est-à-dire les groupements chimiques fonctionnels de la molécule qui sont responsables des interactions sélectives avec la cible visée et de son aptitude à l’atteindre.
On parle aussi du pharmacophore pour désigner l’ensemble des groupements fonctionnels qui contribue à l’optimisation de ces propriétés.
conditions d’optimisation ?
L’activité est définie au niveau :
- De l’organisme entier : peu significatif pour l’activité intrinsèque
- De l’organe : abstraction de l’accès à ce niveau
- De la cible : hautement significatif pour l’activité intrinsèque, mais pas d’information pharmacocinétique.
à chaque modification structurale, les propriétés pharmacologiques ou pharmacocinétiques seront quoi ?
seront évaluées afin de quantifier leur impact. Par conséquent, en fonction de l’objectif de l’optimisation à atteindre, l’activité de la molécule ne peut être définie au même niveau.
Par ex, si l’activité de la molécule est définie sur un organisme entier, le pharmacochimiste aura de nombreuses informations du point de vue pharmacocinétique alors que les résultats seront peu significatifs vis-à-vis de l’activité intrinsèque car la mesure est trop éloignée de la cible visée.
Si l’activité de la molécule est cette fois définie sur l’organe, alors la mesure fera abstraction de l’accès de la molécule à ce niveau mais sera plus spécifique du point de vue pharmacologique donc aucune info sur la distribution de de la molécule.
si l’activité de la molécule est évaluée directement au niveau de la cellule qui exprime la cible alors ?
alors la mesure de l’activité intrinsèque sera hautement significative vis- à-vis de la cible visée mais le pharmacochimiste n’aura aucune information sur l’aptitude de la molécule à l’atteindre.
Il est donc très important que l’évaluation pharmacologique ou pharmacocinétique se fasse dans des conditions qui permettent l’étude des R. S. A.
Définition des pharmacophores, outils : établissement des relations structure-activité (RSA) ?
- Soit à partir de l’étude topographique 3D de la cible
- Soit en comparant des molécules criblées
Deux approches permettent d’établir les R. S. A. pour définir les pharmacophores.
Si la topographie tridimentionnelle (3D) de la cible est connue, il est possible de quoi ?
possible de comparer les interactions ligand-cible avec les propriétés pharmacologiques mesurées expérimentalement.
Sinon des comparaisons structurales et physicochimiques sont faites sur les molécules qui ont été évaluées par criblage.
- Caractéristiques permettant de relier un pharmacophore à l’activité intrinsèque ?
- Nature des fonctions chimiques
- Chaînes et/ou cycles
- Géométrie et position
- Répartition électronique.
° Tous ces caractères sont liés par des liaisons faibles à la cible.
° Toutes modifications des pharmacophores modifient l’activité pharmacologique.
° Toutes modifications externes modulent l’activité avec la cible
Les R. S. A. ne peuvent quoi ?
Les R. S. A. ne peuvent être établies pour les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques en même temps car les propriétés physicochimiques et structurales qui les caractérisent ne sont pas identiques.
Difficile d’ajouter des aspects sans dégrader les autres aspects déjà optimisés
En effet, les R. S. A. qui relie la notion de pharmacophore à l’activité intrinsèque mettent en jeu la nature des fonctions chimiques, si elles se trouvent enchâssées dans une chaine aliphatique ou dans un cycle, leur géométrie ou leur position par rapport à d’autres groupements fonctionnels ainsi que leur répartition électronique.
comment définir les pharmacophores ? cas particulier, quand on a plusieurs groupes pharmacophoriques sur la même molécules : hiérarchisation ?
Ce n’est pas toujours aussi simple de définir les pharmacophores notamment quand une même fonction chimique se trouve associée à des fragments moléculaires divers, il faut procéder alors à une hiérarchisation.
Une même fonction chimique en fonction de ses caractéristiques, des fragments moléculaires peuvent avoir des activités pharmacologiques différentes
Dans les exemples pris ici les trois molécules sont des dérivés de sulfamides mais cette fonction chimique n’a pas le même environnement chimique dans la sulfadoxine, le tolbutamide et l’hydrochlorothiazide.
L’impact de ce groupement chimique est donc différent en fonction des propriétés pharmacologiques de ces trois molécules car le pharmacophore sulfamide n’a pas le même impact par rapport aux autres sur ces propriétés.
