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PHA-2048 examen 2 > Les réactions de conjugaison - Olivier Barbier > Flashcards

Les réactions de conjugaison - Olivier Barbier Flashcards

1
Q

de nombreux rx sont de nature ___ (lipo ou hydrophile) ce qui améliore leur ___ et facilite leur ___

A

lipophile
stabilité
action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport)

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2
Q

la caractéristique ___ des rx réduit la capacité du corps à stopper leur activité et à les éliminer sour leur forme ___

A

lipophile
active

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3
Q

quels rx veux-t-on éliminer - métaboliser le plus

A

les rx avec une demi-vie longue pour éviter un risque d’accumulation = toxicité

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4
Q

quel est le but du système métabolique (2)

A
  • favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
  • rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination
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5
Q

combien y-a-t-il de phases du métabolisme

A

3

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6
Q

que se passe-t-il dans la phase 1 du métabolisme

A

la fonctionnalisation :
- subst endogène, xénobiotiques, médicaments subissent des réactions d’oxydation, réduction et hydrolyse qui sont catalysées par les CYP450.
- résulte en une molécule un peu plus hydrosoluble (encore insuffisant)

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7
Q

quelle est la réaction de phase 2 et que ce passe-t-il?

A

conjugaison
- on conjugue des groupements aux molécules comme des sulfates, glucuronides et autres.
- molécule devient bcp plus hydrophiles et éliminable dans l’urine et bile.
- molécule inactive

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8
Q

V/F les molécules résultantes de la réaction phase 2 sont active

A

faux, elles sont inactives en raison de l’encombrement stérique causé par le groupement ajouté sur la molécule

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9
Q

quelle est la phase 3 du métabolisme et que ce passe-t-il?

A

Excrétion
- une fois transformé elles sont plus hydro donc ne peuvent pas traverser les membranes alors il faut utiliser des transporteurs/protéines qui ont la capacité de prendre en charge les molécules conjuguées et ainsi les sortir de la cellule pour aller se faire éliminer.

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10
Q

quelles sont les réactions de phase 1

A

hydrolyse, oxydation et réduction

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11
Q

quel est le but d’ajouter une groupement fonctionnel sur la molécule dans la phase 1 métabolique

A

rendre la molécule légèrement plus hydrophile qui sert de groupement de accepteur pour les enzymes de phase 2

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12
Q

quel genre de groupement sont ajoutés lors de la phase 1:

A

NH2
OH
SH
COOH

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13
Q

V/F souvent un processus est nécessaire pour améliorer l’hydrosolubilité et réduire l’activité pharmaco des rx

A

VRAI, la conjugaison

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14
Q

quel est le rôle du système P450 dans la phase 1 métabolique

A

-déstabilisation de structure moléculaire
- fonctionnalisation de sites accepteurs pour les conjugués (NH2, OH, SH…)–> il crée des sites accepteurs pour les dérivés conjugués.

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15
Q

V/F on retrouve des métabolites P450 dans les urines et certains rx ne nécessitent pas de préparation par les P450 pour être conjugués

A

vrai

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16
Q

quels sont les 3 choses qui se passent dans la réaction de phase 2

A
  1. changer la structure chimique
  2. augmenter la solubilité
  3. rendre la molécule plus grosse
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17
Q

qu’est-ce qu’un transporteur (réaction de phase 3)

A

c’est une protéine membranaire qui possède plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD)

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18
Q

parmis les transporteurs, lesquels sont les plus intéressants

A

OAT et ATP binding cassette

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19
Q

V/F les cellules cancéreuses ont tendance à augmenter la PGP

A

vrai

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20
Q

V/F la PGP est un hydrophobic anions

A

faux, c’est un hydrophobic cations

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21
Q

V/F les OAT sont des transporteurs organic ions

A

vrai

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22
Q

quelle est le but d’une réaction de glucurono-conjugaison

A

transférer un groupement glucuronide à partir du co-substrat Acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptatrice.

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23
Q

quels sont les caractéristiques d’u rx glucuronide

A
  • biologiquement inactif
  • hydrosoluble
  • excrété dans la bile ou l’urine
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24
Q

important : V/F l’acide UDPGA est très abondant dans les cellules et est un facteur limitant pour la glucuronidation des rx

A

faux, il est tres abondant donc il n’est jamais un facteur limitant – cellule est donc capable de glucuronider dans tous les cas

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25
Q

L’UDPGA est un dérivé ___

A

hydroxylé du glucose

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26
Q

donne des exemples de rx glucurono-conjugués

A

opiacés: morphine
fibrates: fénofibrate
AINS: ibuprofène
lorazepam
zidovudine

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27
Q

quels sont les groupements accepteurs qui recoivent le gr glucuronide (5)

A

hydroxyl
carboxyl
amine primaire
amine secondaire
thiol

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28
Q

V/F une molécule peut tout de même subir une élimination sous forme de glucuronide même si elle ne contient pas de groupements accepteurs

A

faux

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29
Q

quel est le type de glucuronidation le plus fréquent et quel est le groupement accepteur

A

aryl N-glucuronide et c’est un amine primaire

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30
Q

quel est le groupement accepteur de la glucuronidation phénol O-glucuronide

A

hydroxyl

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31
Q

quel est le groupement accepteur de la réaction de glucuronidation acyl O-glucuronide

A

carboxyl

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32
Q

si on utilise un amine secondaire comme groupement accepteur quel est le type de glucuronidation

A

aryl hydroxy N-glucuronide
aryl hydroxy O-glucuronide

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33
Q

quel est le mode d’action Tamoxifen

A
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34
Q

les fibrates c’est quel type de glucuronidation et quel gr accepteur

A

fibrates: acyl O-glucuronide
HMR1098 - agent bloquant canaux K-ATP : fonction thiol-glucuronide

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35
Q

où se fait la glucuronidation (quels tissus)

A

tous les tissus exposés à l’environnement externe, incluant le foie, intestin et rein SURTOUT. (oesophage, foie, tissu biliaire, côlon, rein, estomac, intestin grêle)

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36
Q

quel est le donneur de glucuronide:

A

acide UDP-glucuronique formé à partir du glucose et non limitant

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37
Q

quel type de lien permet la liaison du glucuronide sur la molécule acceptatrice

A

lien bêta

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38
Q

quels sont les enzymes qui interviennent dans la glucuronidation

A

UDP-glucuronosyltransférases

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39
Q

où se retrouvent les UGT humaines

A

dans la membrane du réticulum endoplasmique

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40
Q

qu’est ce que les UGT humaines

A

protéines/enzymes liées à la membrane du réticulum endoplasmique qui permettent de catalyser la réaction de glucuronidation (phase 2)

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41
Q

Où se retrouve le site actif des UGT

A

à l’intérieur du RE (dans la lumière)

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42
Q

pourquoi le site actif des UGT est DANS le RE

A

car la phase 1 implique les CYP450 et eux ils se retrouvent dans la membrane donc comme phase 1 avant phase 2, c’est normal que le site actif des UGT qui font la glucuronidation soit DANS le RE

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43
Q

quelles sont les 4 superfamilles des UGT

A

UGT1
UGT2
UGT3: rôle inconnu - stabilité des dérivés d’AG
UGT8: non actifs sur les rx

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44
Q

quels sont les UGT qui agissent sur le métabolisme des rx

A

UGT1- 1 famille = UGT1A
UGT2- 2 familles = UGT2A etUGT2B

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45
Q

combien d’enzymes actives sur les rx dans la famille des UGT1A

A

8

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46
Q

dans quoi interviennent les UGT2A

A

dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal

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47
Q

V/F 7 isoformes des UGT2B jouent un rôle dans le métabolisme des rx

A

faux, il y a seulement 4 parmi les 7 isoformes qui jouent un rôle sur le métabo des rx

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48
Q

Sur quoi est basée la classification des UGT

A

sur leur homologie de séquence d’AA

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49
Q

Chaque enzyme possède un ____ de ___ qui lui est spécifique, mais un rx peut être glucuronoconjugé par ___ ___

A

spectre de substrat (pool de rx)
plusieurs enzymes

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50
Q

que permet la redondance dans la spécificité de substrat dans les UGT

A

comme le système de détoxification est vital, ca permet de conserver cette fonction même s’il y a une altération des propriétés d’une enzyme

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51
Q

donne un exemple de rx avec redondance et les UGT responsable

A

morphine qui est glucurono-conjugués par UGT2B7 et UGT1A4

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52
Q

Chaque enzyme (UGT) est retrouvée dans un ____ de ___ qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir ___ ___

A

groupe de tissu
plusieurs enzymes (UGT)

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53
Q

donne une exemple de rx qui est un excellent inhibiteur de la glucuronidation

A

immunosuppresseurs

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54
Q

quels facteurs influencent la glucuronidation

A
  • inhibiteur: certains rx inhibent la glucu
  • inducteur: certains rx vont agir sur l’expression des gènes UGT et induire une glucu
  • mutation génétique
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55
Q

qu’est ce qu’une mutation génétique

A

coexistence de plusieurs allèles pour un gène donné dans une population.

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56
Q

qu’est ce qui peut expliquer qu’une espèce présente des individus aux caractères phénotypiques différents au sein d’une même population

A

une mutation génétique

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57
Q

quelle est l’enzyme pour l’élimination de la bilirubine

A

UGT1A1

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58
Q

où est exprimée UGT1A1

A

foie, intestin, rein + tissus périphériques

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59
Q

donne quelques exemples de rx glucuronoconjugués par UGT1A1

A

morphine, acétaminophène, buprenorphine, irinothecan, ezetimibe, naltrexone, fenofibrate…

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60
Q

quel est le type de glucuronidation que fait la UGT1A1

A

Ether-, Acyl - et Aryl-O, N-glucuronide

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61
Q

quels sont les polymorphismes connus du UGT1A1

A

UGT1A1*28:
- syndrome de gilbert
- métabolisme de l’irinothecan

62
Q

que peut causer l’hyperbilirubinémie

A

la jaunisse

63
Q

le plymorphisme de quel UGT et sur quel génotype permet une meilleure action du Tamoxifen?

A

UGT1A4 et sur le génotype G/G

64
Q

V/F la neutropénie induite par les rx est l’une des causes les plus fréquentes de neutropénie?

A

vrai

65
Q

Une neutropénie peut être une conséquence de quoi

A
  • diminution de la production des neutrophiles par des rx toxiques, idiosyncrasiques ou d’hypersensibilité
  • augmentation de la destruction des neutrophiles par des mécanismes immunologiques
66
Q

V/F si un pt a une mutation homozygote, la toxicité au rx est élevée

A

vrai

67
Q

V/F il y a des exceptions au mécanisme d’inactivation des rx de la glucuronidation

A

vrai, la morphine et l’ezetimibe

68
Q

quels sont les UGT impliqués dans la glucuronoconjuguaison de la morphine et sur quel site

A

UGT1A4 est plus spécifique pour le OH en p3
UGT2B7 est plus spécifique pour le OH en p6

69
Q

V/F les 2 produits morphine de la glucuronoconjugaison sont actifs

A

faux, celui résultant du UGT1A4 est inactif vs celui du UGT2B7 est 50 à 100x plus actif que la morphine

70
Q

quels sont les UGT impliqués dans l’Ezetimibe au niveau du foie + intestin

A

UGT1A1 + 1A3 +2B15

71
Q

quel est le produit de la glucuronoconjugaison au foie+intestin pour l’ezetimibe

A

ether/phénol O-glucuronide

72
Q

quel est l’UGT et le produit de la glucuronoconjuguaison dans l’intestin pour l’Ezetimibe

A

UGT2B7
ether/benzylique O-glucuronide

73
Q

dans un comprimé d’oxazepam, y-a-t-il des énantiomères

A

oui, c’est un mélange racémique entre énatiomère S et R et seulement l’un des 2 est actifs

74
Q

explique les 2 chemins possibles dy cycle entérohépatique des glucuronides

A

1- les glucuronides se rendent dans les reins pour se faire éliminer
2- les glucuronides sont éliminé par le pôle apical de la cellule et stocker dans la bile puis ils déconjugés par les enzymes b-glucuronidases de la flore intestinale–> forme active restaurée et retour au foie par système porte

75
Q

quel est le rôle des b-glucuronidases dans la flore intestinale

A

déconjuger les glucuronides pour fabriquer du glucose pour nourrir les bactéries

76
Q

que ce passe-t-il dans le bas de l’image où c’est barré en noir?

A

déconjuguaison

77
Q

que ce passe-t-il sur l’image où il est écrit Gluc. Dispo

A

vésicule biliaie se vide

78
Q

V/F les dérivés glucuronides sont dans leur très large majorité instables dans le temps

A

faux

79
Q

quel est l’exception à la stabilité des glucuronides

A

les acyl-glucuronides qui sont instables dans le temps

80
Q

donne quelques exemples de rx acyl-glucuronides et leur particularité

A

AINS, hypolipémiants, anti-convulsants, diurétiques–> certains retirés du marché à cause de la toxicité

81
Q

pourquoi dit-on que les acyl-glucuronides sont instables

A

car ils font des réarrangements intra et intermoléculaires qui causent des effets indésirables idiosyncrasiques

82
Q

quel est le groupement accepteur du acyl-glucuronide

A

groupe carboxylique

83
Q

quels sont les réarrangements intramoléculaires des acyl-glucuronides (3)

A
  • hydrolyse systémique
  • isomérisation = acyl migration
  • ouverture du sucre
84
Q

quels sont les réarrangements intermoléculaires des acyl glucuronides

A

formation d’adduits (ajout de macromolécule):
- transacylation
- glycation

85
Q

qu’est ce que l’hydrolyse systémique

A

réarrangment intramoléculaire:
- perte spontanée du glucuronide

86
Q

V/F les acyl glucuronides ont tendance a etre stable au ph physiologique

A

faux

87
Q

quel est la conséquence de l’hydrolyse systémique sur la pharmacocinétique des glucuronides

A

diminue la clairance plasmatique et modifie la fenêtre thérapeutique, mais pas clair comme effet

88
Q

que ce passe-t-il dans l’isomérisation (réarrangements intramoléculaires)

A

une substitution du nucléophile qui devient attiré par des espèces chargées et ainsi le composé réagit en donnant des e- pour former une nouvelle liaison ce qui donnent des isomères

89
Q

pourquoi dit-on que l’isomérisation des glucuronides mène à une sous-estimation du métabolisme

A

car les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables

90
Q

V/F les isomères ne sont jamais résistants aux b-glucuronidases

A

faux, les isomères peuvent être résistants aux b-glucuronidases

91
Q

sur quoi se lie le rx dans les réarrangements intramoléculaires des glucuronides

A

sur le sucre

92
Q

que cause l’ouverture du sucre comme réarrangement intramoléculaire

A

des isomères acyliques

93
Q

que se passe-t-il dans la transacylation

A

déplacement du nucléophile du COOH du rx du glucuronide vers les groupements amine NH2,SH ou OH des AA donc rx devient attaché à protéine et éliminé par système immunitaire car reconnu comme une cellule étrangère.

94
Q

que ce passe-t-il dans la glycation

A

le glucuronide sert de lien entre le rx et la protéine et nécessite l’isomérisation et l’ouverture du sucre

95
Q

quelle est la différence entre glycation et transacylation

A

glycation le rx reste attaché au glucuronide et c’est le glucuronide qui se lie à la protéine vs transacylation c’est rx qui se lie à la protéine

96
Q

quelle est la conséquence des réarrangements intermoléculaires

A

réactions immunitaires car la protéine modifiée est considérée comme un antigène ce qui active le système immunitaire et provoque des immunocytopénies

97
Q

qu’est ce qu’une immunocytopénie

A

pathologie dû à l’interaction du rx avec des protéines membranaires produisan un antigène reconnu par le système immunitaire qui détruit les cellule

98
Q

donne un exemple de rx qui cause des réactions immunitaires dû aux réarrangements intermoléculaire

A

Zomepirac (AINS)
il a été retiré du marché à cause de chocs anaphylactiques non expliqués

99
Q

quels sont les effets rapportés des réarrangements intermoléculaire autre que réaction immunitaire

A

toxicité hépatique, rénale et intestinale (ulcères)

100
Q

V/F les réarrangements moléculaires ont des conséquences seulement pharmacocinétique

A

faux, pharmacodynamique aussi

101
Q

qu’est ce que le PAPS

A

co-substrat de la réaction de sulfatation

102
Q

V/F la concentration de PAPS est rarement un facteur limitant pour la sulfatation des rx

A

faux, c’est souvent un facteur limitant

103
Q

où sont localisées les sulfotransférases

A

dans le cytoplasme des cellules

104
Q

V/F les sulfotransférases sont des molécules cytosolubles

A

vrai

105
Q

combien d’enymes humaines de sulfotransférase et combien de famille de SULT

A

11 enzyme humaines
3 familles: SULT1, SULT2, SULT4

106
Q

quel SULT intervient avec les médicaments

A

SULT1A

107
Q

où sont exprimés les sulfotransférases

A

dans le foie, le rein, l’intestin grêle et le cerveau

108
Q

la sulfatation est une réaction de phase 1

A

faux, phase 2

109
Q

qu’est ce que la sulfatation

A

réaction de phase 2 catalysée par des sulfotransférases qui permet de transférer un groupement sulfate du PAPS sur un Rx pour le rendre plus soluble dans l’eau = + éliminable

110
Q

La sulfatation est considérée comme une voie d’élimination mais aboutit parfois à la production de ____ ____

A

toxines hépatiques

111
Q

V/F la réaction de sulfatation rend les molécules plus actives

A

faux, elle est une réaction d’inactivation

112
Q

de quoi sont capable des toxines hépatiques parfois produites par la réaction de sulfatation

A
  • formation de liens covalents inactivant la protéine
  • inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
  • formation de liaisons covalentes à l’ADN
  • bioactivation de prodrogues
113
Q

V/F la sulfatation avec SULT1A1 de la tamoxifen a un effet sur la survie des pt

A

vrai

114
Q

V/F la sulfatation est une réaction irréversible comme la glucuronidation

A

faux, elle est réversible (différence avec la glucuronidation)

115
Q

qu’est ce que le cycle futil de la sulfatation

A

cycle qui permet la sulfatation et la dé-sulfatation (sulfatase)

116
Q

donne un exemple qui illustre le cycle futil impliqué dans la sulfatation

A

DHEA, hormone qui est précurseurs de plusieurs autres hormones. DHEA qui devient DHEA

117
Q

énumère les différences entre la sulfatation et la glucuronidation (4)

A

1- sulfatation est haute affinité et faible capacité vs glucu qui est faible affinité et haute capacité
2- sulfatation qui est réversible (cycle futile) et glucu irréversible (cycle entérohépatique)
3- [ ] hépatique de PAPS 23nmol/g donc limitant et [ ] UDPGA 300nmol/g donc non limitant
4- sulfatation rôle dans l’élimination de faibles doses vs glucuronidation élimination de doses élevées.

118
Q

V/F comme les sulfotransférases sont cytosolubles, les protéines ont plus d’affinité pour leur substrat

A

vrai

119
Q

V/F le SULT1A1*1 est considéré haut activité

A

vrai

120
Q

l’UGT2B15*1 est considéré ___ activité

A

faible

121
Q

quel est le but de la réaction de conjugaison à la glutathione

A

protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles

122
Q

qu’est-ce que la glutathione

A

un tripeptide composé de 3 AA

123
Q

quels sont les 3 AA de la glutathione

A
  • acide glutamique
  • cystéine
  • glycine
124
Q

La réaction de conjugaison à la glutathion est catalysée par une famille d’enzymes appelées ___

A

glutathion- s- transférases

125
Q

il y a combien d’enzymes de GST et combien de famille+ leur nom

A

20 enzymes GST
2 familles: cytoplasmiques et les microsomales

126
Q

conjugaison à la glutathione intervient sur des électrophiles de type __ , ___, ____ ou ___

A

carbone
azote
oxygène
soufre

127
Q

V/F il y a une grande variété de molécules qui peuvent être conjuguées

A

vrai, des métabolites de phase 1, de phase 2 ou molécules inchangées.

128
Q

quelle famille de GST est impliquée dans la conjugaison des rx

A

cytoplasmiques

129
Q

dans quoi est impliqué la famille des GST microsomales

A

dans le métabolisme des leucotriènes et prostaglandines

130
Q

quelle est la principale enzyme pour la conjugaison des rx parmi les GST

A

GSTA1-1

131
Q

où se retrouve surtout la GSTA1-1

A

rein, intestin, poumon, foie et testicule

132
Q

La GSTA1-1 est spécialisée pour la prise en charge de quel type de molécules

A

petites molécules hydrophobes

133
Q

quelle est la particularité des GST solubles

A

ils peuvent fonctionner sous forme de dimères:
- homodimères
- hétérodimères

134
Q

de quoi dépendent les méthyltransférases humaines

A

du type de méthylation

135
Q

quels sont les 3 types de méthylation

A
  • O-méthylation (COMT et POMT)
  • N-méthylation (NMT)
  • S-méthylation (TPMT et TMT)
136
Q

dans le parkinson, il y a une perte de sécrétion de ___

A

dopamine

137
Q

qu’est ce que la dopamine

A

un neurotransmetteur indispensable au contrôle des mouvements

138
Q

quel est le principal tx des sx moteurs du parkinson

A

Levodopa

139
Q

explique le rôle de la L-dopa dans la fabrication de la dopamine

A

remplacer la tyrosine pour fabriquer de la dopamine. tyrosine –> L-dopa–> dopamine dans la synapse

140
Q

quels types de métabolismes subit la L-dopa?

A

méthylation avec COMT
décarboxylation

141
Q

V/F la décarboxylation du L-dopa permet de fabriquer des molécules inactives

A

faux, elle fabrique des molécules actives

142
Q

V/F la levodopa est capable de traverser la BHE

A

vrai

143
Q

pourquoi veut-on inhiber la COMT au central et périphérique

A

car si la lévodopa est conjuguée avec un méthyl, ca laisse moins de lévodopa a être tranformée en dopamine.

144
Q

quelle réaction de conjugaison sert de cible pharmacologique dans le tx du parkinson

A

méthyltransférases

145
Q

pouquoi est-il déconseillé de boire de l’alcool en prenant des rx

A

car l’alcool ou d’autres aliments peuvent avoir un impact sur le métabolisme donc causer des interactions métaboliques

146
Q

nomme des facteurs qui peuvent affecter le métabolisme

A

age
sexe
alimentation (richesse et jeun)
tabac, alcool, caféine
pathologies
obésité
pharmacogénomique– polymorophisme
autre rx

147
Q

quels sont les facteurs qui inhibent le métabolisme

A
  • autres rx comme cimétidine ou kétoconazole
  • PSN
  • diète (pamplemousse)
148
Q

quels facteurs stimulent le métabolisme

A
  • certains rx comme rifampine ou phénobarbital
  • PSN comme St John Wort
  • consommation d’alcool régulière
  • tabac
  • diète: ail et citron
  • jeun
149
Q

que sont les récepteurs nucléaires

A

des protéines activatrices qui permettent de moduler la transcription des gènes

150
Q

quels sont les 2 récepteurs nucléaires les plus importants

A

PXR et CAR

151
Q

Quel est le rôle des récepteurs nucléaires comme PXR et CAR

A

de protéger les cellules contre les xénobiotiques

PHA-2048 examen 2 (3 decks)

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