Lijekovi s djelovanjem na intestinalni sustav

Question 1

Koje vrste lijekova ubrajamo u ovu skupinu?

Answer 1

Prokinetici, laksativi, antidijaroici, lijekovi kod upalnih bolesti crijeva

Question 2

Koje vrste laksativa postoje?

Answer 2

Prosekretorni, inhibitori transportera za žučne kiseline, antagonisti opioidnih receptora, stimulirajući (kontaktni) i osmotski laksativi.

Question 3

Prosekretorni laksativi

Answer 3

Otvarači kloridnih kanala i agonisti gvanilat ciklaze

Question 4

Otvarači kloridnih kanala

Answer 4

Lubiproston se koristi per os, minimalno se apsorbira i ostaje u crijevu, a po strukturi je biciklična masna kiselina. Djeluje tako da specifično aktivira kloridne kanale tipa 2 na luminalnoj membrani enterocita, time se stimulira aktivna sekrecija klorida, a nju slijedi pasivna sekrecija natrija i vode. Primjenjuje se kod obične konstipacije i kod konstipacije uzrokovane opiodima.

Question 5

Agonisti gvanilat ciklaze

Answer 5

Gvanilat ciklaza u obliku enzima postoji samo na enterocitima i na krvnim žilama. Lijekovi koji djeluju na nju oponašaju djelovanje endogenih peptidnih hormona gvanilina i urogvanilina, a to su linaklotid i plekanatid. Djeluju tako da aktiviraju gvanilat ciklazu, nastaje cGMP koji aktivira protein kinazu G koja fosforilira kloridne i bikarbonatne kanale (CFTR), time se inhibira apsorpcija Na i pojačava dotok vode u lumen crijeva i ubrzavanje GI prometa. cGMP također može i izaći iz stanice i smanjiti osjetljivost nociceptora te time smanjuje bol. Nuspojave su dijareja (želimo kontroliranu pokretljivost crijeva, a ne drugu krajnost) i dehidracija. Posebno se ne preporučuje kod djece.

Question 6

Inhibitori transportera za žučne kiseline

Answer 6

Elobiksibat je selektivni IBAT inhibitor. Djeluje tako da smanjuje reapsorpciju žučnih kiselina u jetru pri čemu više žučnih kiselina može ostati u tankom crijevu, te povećati motilitet i sekreciju u kolonu. Dodatni učinci uključuju povećanu sintezu žučnih kiselina iz kolesterola i sniženje LDL kolesterola. Također, potiče lučenje GLP-1 iz enteroendokrinih stanica pa sudjeluje u regulaciji šećera u krvi, tj. lučenja inzulina.

Question 7

Antagonisti opiodnih receptora

Answer 7

Opioidi kao što su enkefalini, endorfin i dinorfin koji se luče iz neurona i endokrinih stanica djeluju tako da inhibiraju gastrično pražnjenje, povećavaju tonus sfinktera, blokiraju peristaltiku i inhibiraju sekreciju elektrolita i vode – opioidni antagonisti djeluju na suprotan način.
Naltrekson je stari opioidni antagonist, danas se koristi za podržavanje apstinencije kod alkoholičara i heroinskih ovisnika, a djeluje tako da ako ovisnik opet upotrijebi opojno sredstvo, naltrekson osigurava da ono ne djeluje na opioidne receptore. Metilnaltrekson djeluje na isti način, ali periferno, dakle ne djeluje na SŽS.
Nalokson je protuotrov za heroin, upotrebljava se kod predoziranja, a njegov pegilirani derivat naloksegol koristi se također za perifernu blokadu jer ne prolazi KMB. Pegilirani znači da su na strukturu dodani polietilenglikolski lanci što povećava molekulu, i zato ne može proći kroz KMB.
Naldemedin je također derivat naltreksona koji je supstrat P-glikoproteina pa isto ne prolazi KMB, što je ključno da lijek djeluje samo periferno.

Do takve konstipacije dolazi kod ljudi koji koriste opiode kao analgetike (npr. karcinomska bol) – ta konstipacija traje cijelo vrijeme dok traje terapija opiodima. Opioidi aktiviraju opiodne receptore te su oni trajno aktivirani uslijed čega dolazi do spastične kontrakcije glatkih mišića i nema propulzivnosti, pa dolazi do zastoja crijevnog sadržaja. Zato se za sprječavanje toga moraju uzimati i antagonisti opiodnih receptora, ali oni se ne bi trebali apsorbirati iz GIT-a i djelovati sistemski jer bi onda spriječili učinak samog analgetika, odnosno agonista opiodnih receptora.

Question 8

Stimulirajući (kontaktni) laksativi

Answer 8

Ne djeluju svojim kemijskim svojstvima, već djeluju u kontaktu s našim stanicama. Djeluju na dva načina:

a) stimuliraju peristaltiku lokalnom iritacijom (podraživanjem intramuralnog živčanog pleksusa)
b) mijenjaju permeabilnost mukoznih stanica pa dolazi do veće sekrecije vode i elektrolita, mogu također inhibirati Na/K ATP-azu i povećati sintezu cAMP i prostaglandina.

Ne bi se trebali primjenjivati duže od 7 dana jer postoji veliki rizik od privikavanja organizma na „pomoć“ laksativa. Ako su uzeti oralno, učinak ostvaruju odgođeno, do 12h nakon primjene, dok rektalno djeluju unutar 15-tak minuta do 2 sata. Dok njihov učinak traje, česte su nuspojave kao što su abdominalni grčevi, mučnina, a uslijed duže primjene može doći i do disbalansa elektrolita (posebno opasna hiperkalcemija) te kolitisa i hiperemije male zdjelice pa treba posebno naglasiti da ih ne smiju uzimati trudnice i žene tijekom menstruacije.

Question 9

Bisakodil i senozidi

Answer 9

Kontaktni (stimulirajući) laksativi

Na-pikosulfat koristi se prije kolonoskopije.
Bisakodil se aktivira (hidrolizira) crijevnim i bakterijskim enzimima u aktivni metabolit.
Senozidi (antrakinonski laksativi) se aktiviraju cijepanjem šećera i redukcijom u aktivni antrol pod utjecajem crijevnih bakterija.

Question 10

Osmotski laksativi

Answer 10

Djeluju u crijevu svojim osmotskim svojstvima tako da na sebe navlače vodu, što stvara osmotski pritisak.
Laktuloza osim svog osnovnog djelovanja ima i drugu indikaciju, a to je pri kroničnoj hepatičkoj encefalopatiji. Laktuloza ima u svom sastavu acetat koji sprječava reapsorpciju amonijevih iona iz crijeva, a laktat sam po sebi povećava peristaltiku. Formijat tj. format na sebe navlači vodu. Tu nam je još glicerol (lokalna iritacija) i makrogol.
Laksativni učinak postiže nakon 1-2 dana.

Question 11

IBD

Answer 11

U IBD ubrajamo Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis. Crohnova je bolest teža jer zahvaća cijelo crijevo i cijelu dubinu stijenke crijeva, dok je kod ulceroznog kolitisa klinička slika nešto lakša. Ulcerozni je i češći oblik IBD-a. Simptomi su uglavnom slični, a to su dijareja, krvarenje, temperatura, gubitak težine i sl.
Obje bolesti imaju kompleksnu etiologiju, ali najčešće se radi o tome da uslijed raznih faktora kao što su bakterijske ili virusne infekcije, geni, neravnoteža luminalnih faktora, dolazi do prepoznavanja naših komenzalnih bakterija kao stranih i pokretanja imunosnog odgovora. Time se oštećuje funkcija epitelnih stanica, dolazi do upale i pratećih posljedica. U upali se luče odgovarajući citokini (TNF-α, IL-1, IL-2) i kemotaktičke tvari (IL-8, LTB4) koje povećavaju migraciju makrofaga i neutrofila na mjesto upale, što dovodi do još jače upale. Cilj u terapiji IBD-a je zadržavanje pacijenta u fazi remisije što duže te brzi izlazak iz relapsa ako do njega dođe.

Question 12

Lijekovi za IBD

Answer 12

Terapija za IBD bira se ovisno o stupnju bolesti i uspješnosti prethodnih terapijskih pokušaja, ali u načelu se koristi tzv. piramida pristup. Može se ići od najblaže terapije prema jačoj kako se pogoršavaju simptomi, ili od najjače prema najblažoj. U terapiji se koriste: 5-aminosalicilati, kortikosteroidi, imunosupresivi te biološka terapija:

• 5-aminosalicilati – za indukciju i održavanje remisije
• kortikosteroidi – kod srednje jakog oblika bolesti u slučaju izostanka učinka 5-ASA
• imunosupresivi – za održavanje remisije
• biološka terapija – monoklonska protutijela za TNF-alfa – kod jakog ili refraktornog oblika bolesti (Crohnova bolest); anti-integrini

Ako 5-AS ne djeluje na pacijenta i ipak dođe do relapsa, mora se brzo djelovati s kortikosteroidima (hidrokortizom ili prednizon). Kada dođe do remisije, ona se ne može održavati kortikosteroidima već se moraju početi uzimati imunomodulatori (ako 5-AS ne radi). Ako ništa drugo ne djeluje, ide se na biološku terapiju, npr. anti-TNF.

Question 13

5-aminosalicilati

Answer 13

Najblaži su lijekovi iz skupine i koriste se najčešće za ulcerozni kolitis. Imaju kompleksan mehanizam protuupalnog djelovanja, djeluju na inhibiciju sinteze IL-1 i TNF, metabolita arahidonske kiseline, NFκB, kemotaktičkih tvari za leukocite – inhibicija COX, LOX, B-limfocita, upalnih citokina (smanjena transkripcija proupalnih gena). Postoji mnogo mehanizama djelovanja na smirivanje ulceroznog, nisu skroz razjašnjeni, ali oni su „površni“, odnosno djelovat će samo kod blažih oblika bolesti.

5-AS ne može se staviti u lijek sam po sebi; on mora djelovati na debelo crijevo, što znači da će se prolaskom kroz tanko crijevo apsorbirati. Mi to ne želimo, zato ga se stavlja u kompleks sa sulfapiridinom kao nosačem povezanim azo-vezom. To je važno ako se lijek uzima per os (za slučajeve kada je zahvaćen kolon, a ne samo rektum). Ako je zahvaćen samo rektum, mora se ići na supozitorije. Zajedničkim se imenom takav lijek zove sulfasalazin, česte su nuspojave u obliku osipa pa treba paziti je li osoba alergična na sulfonamide. Bolji je olsalazin, to su dvije molekule 5-ASA vezanih azo-vezom.

*mesalamin – tablete s produženim oslobađanjem

Question 14

Kortikosteroidi u terapiji Crohnove bolesti

Answer 14

Koriste se za indukciju remisije. Najpoznatiji je budesonid koji je odobren za liječenje IBD-a (ima visok afinitet za glukokortikoidne receptore). Za njega je važno da izbjegnemo sistemsko djelovanje, a to je moguće izvesti tako da on ako i uđe u jetru, skroz će se metabolizirati i neće doći u krv, pa neće imati sistemski učinak, dakle djeluje lokalno.
Mehanizam djelovanja: inhibicija sinteze prostaglandina i proupalnih citokina i stabilizacija membrana lizosoma.
Liječenje traje 8 tjedana (učinak vidljiv nakon 2-4 tjedna terapije, postupno smanjivanje doze). Neki su pacijenti rezistentni na kortikosteroide, pa se koriste imunosupresivi.

Question 15

Imunomodulatori

Answer 15

Četiri su najpoznatija imunomodulatora:

a) azatioprin i 6-merkaptopurin (prolijekovi) – koriste se za terapiju jakih oblika bolesti, a aktivira se u 6-tiogvanin koji djeluje tako da inhibira biosintezu nukleotida u stanici; problem je što djeluje odgođeno (i do 12 tjedana) i što se prije davanja lijeka mora napraviti farmakogenetičko testiranje na aktivnosti tiopurin-S-metiltransferaze koja prevodi aktivni oblik u inaktivni, odnosno kontrolira toksičnost tiogvanina

b) metotreksat – inače citostatik; daje se jednom tjedno pacijentima kojima kombinacija pod a) ne djeluje; izravno inhibira učinke i proliferaciju, stimulira apoptozu imunosnih upalnih stanica; prednost je što za njega ne treba genotipizacija za enzime, ali mijelosupresija i hepatotoksičnost su nedostatak
* obavezna primjena s folnom kiselinom

c) takrolimus – zadnja linija liječenja (za aktivnu bolest rezistentnu na kortikosteroide), blokira aktivaciju i proliferaciju T-limfocita i stvaranje proupalnih citokina; brži nastup djelovanja; indukcija remisije

Question 16

Biološki lijekovi

Answer 16

a. Protutijela na TNF-α
Infliksimab, adalimumab, golimumab i certolizumab najučinkovitija su terapija IBD-a, ali se ne daju odmah kao prva linija već se daju prvo obični lijekovi. Daju se intravenski. Djeluju na način da sprječavaju vezanje TNF-α na njegove receptore na stanicama imunosnog sustava, time se jasno smanjuje stvaranje proupalnih citokina, daljnja proliferacija tih stanica i inducira apoptoza.
*samo za refraktorne slučajeve ulceroznog kolitisa i/ili Crohnove bolesti koji ne reagiraju na ostalu terapiju

b. Anti-integrinska terapija
Vedolizumab – biološki imunosupresiv (humano monoklonsko protutijelo) specifičan za α4 integrine na memorijskim T-limfocitima i inhibira njihovu adheziju na endotelne stanice crijeva; djeluje lokalno samo na razini crijeva. Kada blokiramo te α4β7 integrine na T-helperima, oni se ne mogu vezati na MadCAM-1 receptore na enterocitima, ne mogu ući u submukozni prostor i praviti probleme (uzrokovati upalu). Postoji rizik od multifokalne leukoencefalopatije. 
*za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolesti koji nisu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor na standardnu terapiju ili na antagoniste TNFα

Question 17

Sindrom iritabilnog kolona

Answer 17

Visoka prevalencija u razvijenom društvu (10-15%).
Etiologija: disregulacija osi mozak-GIT: disfunkcije gastrointestinalnih motornih i senzornih funkcija, nepravilnosti u komunikaciji između enteričkog sustava i SŽS, neuroimuna disregulacija i dr. Cilj liječenja je ukloniti/ublažiti simptome: abdominalna bol, diareja ili konstipacija, a za to se koriste nefarmakološke i farmakološke mjere! U liječenju bolesti bitan je personalizirani pristup!

Question 18

Terapija IBS

Answer 18

Terapija koja se koristi je simptomatska i ovisi o jačini samih simptoma.
Konstipacija: laksativi, spazmolitici i 5-HT4 agonisti.
Diareja: loperamid, spazmolitici i 5-HT3 antagonisti.
Visceralna hiperosjetljivost: spazmolitici.

Question 19

Spazmolitici: lijekovi s djelovanjem na kolinergički sustav

Answer 19

Antikolinergični lijekovi – smanjuju motilitet i sekretornu aktivnost probavnog sustava, tonus sfinktera mokraćnog i žučnog mjehura i dr.

Blokatori muskarinskih receptora (M3) smanjuju aktivnost glatkih mišića crijeva (tonus i motilitet) bez djelovanja na fiziološki motilitet; selektivno djelovanje na glatke mišiće probavnog sustava.

Atropin-sulfat (rijetko kao spazmolitik), hioscin-butilbromid, mebeverin (slab antikolinergički učinak, smanjenje propusnosti Na+ i Ca2+ ionskih kanala, lokalni anestetički učinak).

Indikacije: sindrom iritabilnog kolona, spastičke konstipacije, spastički kolitis, bolovi i grčevi u trbuhu i dr.

Nuspojave: antikolinergičke (suhoća usta, konstipacija, retencija urina, midrijaza, zamagljen vid, povišen očni tlak, tahikardija) izražene kod atropina, rijetke kod hioscin-butilbromida; mebeverin bez antikolinergičkih nuspojava, mogući osip i urtikarija.

Question 20

Spazmolitici: blokatori Ca2+ kanala

Answer 20

Koriste se za simptomatsko liječenje boli, poremećaja prolaska sadržaja kroz crijevo i probavnih smetnji povezanih s funkcijskim poremećajima crijeva.

Pinaverij bromid - sa selektivnim učinkom na probavni trakt; inhibira ulazak kalcijevih iona u stanice glatkih mišića crijeva; nema antikolinergičkih učinaka.

Otilonijev bromid - inhibira ulazak Ca2+ u stanice glatkog mišićja crijeva i smanjuje aktivaciju kontrakcija; dodatni farmakodinamski učinak postiže inhibicijom neurokininskih i muskarinskih receptora.

Question 21

Prokinetici

Answer 21

Lijekovi s djelovanjem na 5-HT receptore i blokatori D2-receptora + eritromicin (oponaša djelovanje motilina - kontraktilno djelovanje).

Question 22

Prokinetici (propulzivi): lijekovi s djelovanjem na 5-HT

receptore

Answer 22

Agonisti 5-HT4 receptora: metoklopramid, cisaprid, prukaloprid, tegaserod (parcijalni agonist)

Nedostatak: kardiotoksičnost (cisaprid i tegaserod)

Prukaloprid – visoki afinitet vezanja za 5-HT4 receptore, ne veže se za ionske kanale niti druge receptore. Stimulira motilitet GI i kolona; dodatno smanjuje visceralnu bol. Neželjeni učinci: glavobolja, mučnina, proljev, abdominalna bol, minimalan proaritmički potencijal. Indikacije: kronična konstipacija.

Naronaprid (2020.) – visokoselektivni agonist 5-HT4 receptora, značajno ubrzava prolaz kroz kolon; bez kardiovaskularnih učinaka.

Question 23

Antidijaroici

Answer 23

Cilj terapije:

a) spriječiti dehidraciju i gubitak elektrolita
b) obnoviti normalnu funkciju crijeva

Postoji više vrsta lijekova: intestinalni adsorbensi (aktivirani ugljen, dismektit), antipropulzivi (loperamid), intestinalni antiinfektivi (nistatin, nifuroksazid)

Alosetron – antagonist 5-HT3 receptora na enteričkim neuronima

• usporava prolaz kroz crijeva i povećava reapsorpciju vode
• indikacija: za žene s IBS i diarejom (kronični jaki oblik bolesti)
• opasnosti: konstipacija i paralitički ileus

Loperamid – agonist opioidnih receptora (antipropulziv)

• inhibicija lučenja acetilkolina i PG, bez učinaka na središnji živčani sustav (supstrat P-gp)
• mehanizam djelovanja: inhibicija intestinalne pokretljivosti, inhibicija sekrecije vode i elektrolita, produženje vremena prolaska kroz kolon i apsorpcija tekućine, povećanje tonusa analnog sfinktera
• zlouporaba – primjena visokih doza (kardiotoksičnost)

Question 24

Ostala terapija proljeva

Answer 24

Racekadotril – prolijek (hidrolizira u aktivni metabolit tiorfan, inhibitor enkafalinaze).
Djelovanje: smanjuje sekreciju vode i elektrolita u crijeva
Indikacije: simptomatsko liječenje akutnog proljeva u odraslih, dojenčadi (starije od 3 mjeseca) i djece, zajedno s oralnom rehidracijom.