Normal lungutveckling och missbildningar av de nedre andningsvägarna

Question 1

Vad ger foregut endoderm upphov till

Answer 1

Foregut endoderm kommer ge upphov till farynx, esophagus, ventrikeln och lungorna. Det ger även upphov till thymus, parathyroidea, tyroidea samt lever och pancreas.

Question 2

Beskriv normal lungutvecklings ursprung och vilka risker detta kan innebära vid komplikation

Answer 2

Ursprung: foregut endoderm.
andningsvägen, lungorna börjar i digestionskanalen. Att vi kan aspirera när vi äter är livshotande så det är inte helt utan komplikationer om dessa två vägar skulle växa samman. Det innebär att missbildningar kan komma att engagera både andningsvägar och digestionskanalen. Anatomiskt ligger esophagus och trachea nära varandra. Trachea ligger framför esophagus.

Question 3

Nämn några transkriptionsfaktorer som är viktiga för lungutvecklingen

Answer 3

Foxa1/Foxa2
FGF
Nkx2.1

Question 4

Foxa1/Foxa2

Answer 4

Transkriptionsfaktor - lungutv.

Dessa är centrala för bildningen av foregut endoderm och sedermera för de organ som bildas från endoderm.

Question 5

FGF

Answer 5

Transkriptionsfaktor - lungutv.
(Fibroblast Growth Factor)
Kommer från hjärtanlaget, det kardiella mesodermet. FGF inducerar lungbudden - de celler som skall bilda lungendoderm.

Question 6

Nkx2.1

Answer 6

Nkx2.1 = Thyroid transcription factor (TTF-1)
I de celler som kommer bli lunga kommer Nkx2.1 uttryckas som är en del av en stor familj. Denna transkriptionsfaktor fann man först i thyroidea vilket är varför den även kallas TTF-1. Den är viktig för att starta utveckling av både lunga och thyroidea.

Question 7

Esofagusatresi

Answer 7

Allvarlig missbildning. Innebär ett stopp i foregut så att det bildas trecheoesofagala fistlar (patologiska förbindelser). Som följd av att esofagus inte utvecklas som avsett. Detta är en allvarlig missbildning som åtgärdas genom att man kirurgiskt skapar en ny förbindelse och tar bort förbindelser mellan trachea och esophagus.

Question 8

Trachial atresi

Answer 8

Innebär att man enbart har en liten knopp/lungbudd som inte utvecklas. Trachea slutar alltså som en blind ficka och bronkerna har utvecklats direkt från mittpartiet av esophagus. Det kan innebära att bronkerna har utvecklats från esophagus istället för trachea. Det är alltså en ektopisk bildning.

Question 9

Nkx2.1-mutationer

Answer 9

Det finns patienter som har mutationer i Nkx2.1 där en av allelerna är muterade (men den andra allelen funkar). Patienterna har men av denna brist, de utvecklar lungor men de blir mindre och emfysematösa, de får en dålig bronk- och alveolutveckling och kaviteterna blir större än avsett. Dessa barn föds med varierande grad av lungdysfunktion.

Question 10

Nkx2.1 mutationer… Vad kan dessa patienter ha för problem utöver lungproblematik?

Answer 10

problem med thyroidea. Nkx2.1 är central för thyroideas utveckling och dessa barn föds därför utan thyroidea och får en kongenital hypotyreos. Lungdefekten kan inte ersättas, men thyroideaproblematiken kan ersättas med hormonbehandling.

Question 11

utveckling av lungförgrening

Answer 11

Man talar om att lungan kommer dela sig i ungefär 20 generationer, genom en dikotom delning. Man kan se samma principer i alla grenade organ.
Denna process kallas budding-branching. Man får en bud som växer till. Denna bud kommer att stanna i sin expandering och sedan delar sig denna till två nya grenar - det leder till att huvudbronkerna bildas. Därefter kommer nästa generation i trädet. Det som inducerar budding-branching är det omgivande mesenkymet (den primitiva bindväven som finns intill lunganlaget) där det bildas FGF-10 som stimulerar motsvarande receptor som uttrycks i lunganlagsepitelet i knopparna.
Man får en bud-outgrowth, därefter en bud-arrest och till sist en bud-branching. Outgrowth (steg 1) induceras av FGF medan bud-arrest (steg 2) medieras av Shh. Det är alltså många molekyler inblandade i processen. Denna process är allmängiltig för alla grenande organ, inte bara lungan.

Question 12

Surfaktant och normal morfogenes

Answer 12

Surfaktant är viktigt för lungans funktion genom att vara ytspänningsnedsättande. Dessa faktorer uttrycks tidigt i lungan, långt innan vi får en luftförande lunga. Det finns patienter som har mutationer i de gener som kodar för surfaktantproteiner.
Redan under tidigt stadie kommer surfaktantproteiner uttryckas och kommer göra att lungvävnaden kan utvecklas normalt. Vid avsaknad av surfaktantproteiner under utvecklingen kommer lungutvecklingen bli försämrad. Surfaktant är alltså inte bara relevant för den färdigutvecklade och ventilerade lungan.

Question 13

Först har vi de olika stadierna ur morfologisk synvinkel och först i den alveolära fasen har vi en luftförande lunga. Den alveolära fasen fas börjar vid p5 (postpartum, efter födsel).
Det finns tre stadier under fostertiden, vilka?

Answer 13

Pseduoglandulärt stadie
Canaliculärt stadie
Sacculärt stadie

Question 14

Angiogenes och alveogenes

Answer 14

Angiogenes är ett centralt begrepp som innebär nybildning av kärl från existerande kärl. Angiogenesen kommer följa alveogenesen, det vill säga bildandet av alveolerna. Det kommer bildas en utbuktning genom ett septa som gör en sackulär struktur och ett nytt septa växer in med kärl som medföljer detta septa. Alveolväggen kommer alltså bildas av primära och sekundära septa.
Från lungepitelet kommer signaler sändas ut i form av VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) som kommer locka till sig kärl.
NO (kväveoxid) är en annan signalsubstans som finns med i kommunikationen mellan cellerna och kommer bildas via kväveoxidsyntas.

Question 15

Alveolär kapillär dysplasi (ACD)

Answer 15

sjukdomar där kärlen drabbas så att lungutvecklingen blir defekt. Ett sådant tillstånd är alveolär kapillär dysplasi (ACD) där kärlen är underutvecklade.

Question 16

Dysplasi

Answer 16

innebär ett avvikande utseende eller form

Question 17

Hypoplasi

Answer 17

är en term som innebär att det är för lite av någonting. Tittar man på en sådan lunga i en angiografi kommer kärlträdet vara annorlunda. Man kommer se att de stora kärlen utvecklas normalt medan man inte ser de fina kärlen, det blir en lunga som är tom på fina kärl. Dessa patienter kommer inte överleva då syresättning av blodet inte är sufficient.

Question 18

Fetal och postnatal lungmognad

Answer 18

De prematurfödda barnen löper en allt större risk att få allvarliga komplikationer ju tidigare födda de är. En viktig begränsande faktor är just lungmognaden. Embryogenesen hos människa pågår från vecka 4 till och med vecka 7 men avslutas sedan.
Det pseudoglandulära stadiet kommer pågå mellan vecka 7 och 17.
Vi har sedan det canaliculära stadiet som börjar vecka 17 och fortsätter in i vecka 26. Här finns det luftförande system, här kan lungan andas men sämre än vad den kan göra sen. Detta är alltså ett riskfyllt spann. Barn som föds vecka 22-23 kan överleva - det är inte så många veckor efter abortgränsen.
Under det sacculära stadiet som fortsätter till tredje trimestern kommer utvecklingen fortgå och fortsätter till några veckor innan födseln.
Det alveolära stadiet kommer att påbörjas under vecka 36 och fortsätta tills barnet fyllt 2 år. Detta innebär att ett spädbarn är extra känsligt för omgivningsfaktorer som kan tänkas påverka lungutvecklingen. Till exempel kommer rökning hos den gravida mamman påverka lungutvecklingen.

Question 19

Bronkopulmonell dysplasi vid prematur födsel

Answer 19

Lungan är omogen vid en prematur födsel och det finns en ökad känslighet. En lunga som är så tidig är inte utvecklad i tillräcklig grad för att klara ventilation. Lungorna belastas för kraftig mekanisk stress samtidigt som den inte är redo för detta vilket leder till att man kan få strukturella skador i lungan som kallas bronkopulmonell dysplasi, vilket drabbar den för tidigt födde. Dessa barn har på grund av den bronkopulmonella dysplasin en sämre lungkapacitet då lungorna inte är färdigutvecklade jämfört med icke-prematurfödda barn och har en sämre ventilering.

Question 20

Kongenitalt emfysem

Answer 20

De allra flesta föds med en frisk lunga såvida inte kongenitala åkommor drabbar en. Sådana åkommor innefattar kongenital emfysem som beror på alfa-1-antitrypsinbrist. Vanligtvis verkar alfa-1-antitrypsin som ett skyddande protein som hämmar endogena proteolytiska enzymers aktivitet och motverkar nedbrytning av lungvävnaden. Det finns då en balans mellan nysyntes och nedbrytning. Antitrypsineffekten har alltså en hämmande effekt på trypsin vilket är nedbrytande och bidrar på så sätt till att balansen kan uppstå. Det skall tilläggas att samtidigt som en nedbrytning av vävnad sker med trypsin kommer vävnaden byggas upp.
Patienter som har brist på alfa-1-antitrypsin har en ökad risk för lungkomplikationer med en utveckling av restriktiv lungsjukdom som blir emfysem då alveolära skiljeväggar bryts ned. Det medför att ytförstoringen som alveolära skiljeväggar normalt innebär kommer motverkas. Störs balanssystemet upprepat så leder detta till defekt utveckling av lungan och till slut får man en strukturell skada i lungan. Det finns barn där man har ett kongenitalt emfysem som följd av andra orsaker än just brist på alfa-1-antitrypsin.