opérations purifications eau et solutions 4

Question 1

que faut il pour sublimer ?

Answer 1

une légère augmentation de la température ou par une baisse pression

Question 2

évaporateur (a) ?

Answer 2

produit sous forme de solution. Enceinte refroidie à une température permettant la congélation du produit (-40°C).
A cette température, le phénomène de sublimation du produit se réalise si P < ou = à 0,1 mmHg (utilisation d’une pompe à vide).
A -40°C, lorsqu’on crée un vide (proche de la pression atmosphérique), on peut sublimer le produit

Question 3

condensateur (b) ?

Answer 3

système réfrigérant avec Tb < Ta de l’évaporateur (-50°C).
Tb < Ta → Pb < Pa (tension de vapeur) TOUJOURS
C’est la différence de température (entraînant une différence de pression) qui est le moteur de la lyophilisation

Question 4

comment est la Pi d’une molécule d’eau dans l’atmosphère environnante ?

Answer 4

inférieure à la tension de vapeur de la glace sur le produit (f quasi nul).

C’est ce déséquilibre qui permet le déplacement de la vapeur de l’évaporateur vers le condenseur : piège à vapeur

Question 5

parcours de l’eau de le condensateur ?

Answer 5

Le parcours de l’eau (flèche noir) est sous forme de vapeur et est piégé par le condenseur.
Le but est de sublimer (lyophiliser) une poudre

Question 6

la vapeur formée par l’évaporateur est quoi ?

Answer 6

est refroidie dans le condenseur. Elle se congèle à nouveau au contact de la paroi du condenseur : piège à vapeur.
Le phénomène de sublimation est accéléré dans l’évaporateur, car la vapeur est éliminée au fur et à mesure de sa formation.

Question 7

que faut il apporter dans l’evaporateur pour que l’échange puisse continuer ?

Answer 7

les calories nécessaire
Glace → Vapeur (650 cal/g)

Question 8

L’équilibre entre les calories apportées par la température et les calories de sublimation (celles dépensés) doit ?

Answer 8

doit être toujours maintenu pour que le produit reste toujours congelé

Question 9

mécanisme de lyophilisation ?

Answer 9

• congélation
• sublimation
• condensation (évacuation de l’eau)

Question 10

Lors de la transformation eau/glace, l’eau fait quoi ?

Answer 10

l’eau augmente de volume : il y a donc un risque de lésion des tissus à congeler.
Pour limiter les phénomènes d’altération, on utilise une congélation rapide : glace sous forme de petits cristaux (donc pas de lésion des tissus).
En effet, lors d’une congélation lente, on observe des centres de cristallisation (croissance lente des cristaux, donc augmentation des cristaux).
En fait, ces phénomènes sont dus aux différents sels dans les tissus : leur température de congélation est très inférieure à celle de l’eau (d’ou une température de -40°C).

Question 12

but de la congélation ?

Answer 12

atteindre le plus rapidement une température inférieure aux différents eutectiques de la préparation.

Utilisation de neige carbonique (-80°C) et d’azote liquide (-196°C).

Question 13

sublimation, réaction endothermique ?

Answer 13

elle absorbe des calories et provoque le refroidissement du produit à lyophiliser et le ralentissement de la réaction.

la sublimation consomme le plus d’énergie

Maintien de la température constante par chauffage (température nécessaire pour que l’enceinte soit toujours à -40°C).
A la fin de la réaction, pour l’élimination de fractions difficiles à sublimer, il y a nécessité de faire un vide poussé et chauffer légèrement le produit à lyophiliser.
Plus le soluté est concentré, plus c’est difficile.

Question 14

condensation ?

Answer 14

(l’inverse, redonne de l’énergie)
Phénomène exothermique (vapeur -> glace) : maintien de la température.
La surface de condensation doit être importante pour le piégeage. Attention : si la surface de la glace est
trop épaisse, il y a réduction des échanges thermiques.

Question 15

bonne lyophilisation ?

Answer 15

• Source de vide
• Paramétrage de la température et de la pression.
• Cycle complet peut durer 24-48h (différents de la nébulisation qui est très rapide)
• Appareils de contrôle permettent le suivi des cycles.
• Produits lyophilisés conditionnés en flacons ou en sachets.
• Paramétrage P°

Question 16

lyophilisats ?

Answer 16

En vrac, peut être réalisée stérilement ou non :
→ Séchage des matières premières (antibiotiques) : bouchons avec cran.
- En doses : Le plus répandu
- En Flacon
On essaye de faire une lyophilisation directement dans son contenant pour cela il faut aménager des espaces pour permettre cela.

Exemple : Antibiotique en flacon, le flacon contient un bouchon particulier avec 2 crans le 1er cran permet de faire la lyophilisation et le 2ème cran permet de bien fermer le flacon.

Question 17

critère nécessaire formulation à lyophiliser ?

Answer 17

Rajout d’excipients avec protection (cryoprotecteur, lyoprotecteur…) :
→ Pendant la congélation
→ Pendant la déshydratation
→ Pendant le stockage (pour garder une stabilité maximale).
Pour cela, on doit diminuer la tension de surface (utilisation préférentielle de TA), éviter l’oxydation et les problèmes d’agrégation

Question 18

que doit on doc avoir pour lyophiliser ?

Answer 18

• 2% minimum de matière sèche dans la solution de départ, Si dans la solution on a 1 ou 1,5% de matière sèche qui compose la solution finale, c’est très difficile de lyophiliser il faut donc au moins 2% de matière sèche si on n’a pas 2% il faut ajouter une poudre qui servira de support.
• 2-10% de PA / matière sèche.
  Lors de la lyophilisation le PA qu’on doit récupérer doit être de 2-10% par rapport à la matière sèche
• Le type et nature/qualité du bouchon est important (même bouché, l’eau peut se sublimer.
  Les bouchons peuvent être traités (stérilisation, silicone…etc) ou non ce qui a une influence sur la lyophilisation).

Question 19

les bouchons sont fait pourquoi ?

Answer 19

sont faits pour avoir une lyophilisation dans un premier temps et ensuite dans un deuxième temps pour bien imperméabiliser.
- Le verre peut interagir avec la formulation si le pH est élevé. Il peut en effet, relarguer des éléments dans la formulation.
- Désorption humidité/bouchons fonction matière traitement (silicene ou stérilisation bouchon)

Question 20

cryo-protecteurs ?

Answer 20

• Soit des polymères (sérum albumine bovine)
• Polymères de glucose (le dextran)
• Des sucres
• AA
• Autres molécules.
  Les sucres sont souvent des bons cryo-protecteurs. Protège contre le froid.

Question 21

quand la protection se fait pendant la congélation, la sublimation et le stockage on utilise quoi ?

Answer 21

on utilise des lyo-protecteurs.
Protège contre les étapes (congélation, sublimation,..) On retrouve parmi ceux-ci souvent des sucres (trehalose, lactose, saccharose, glucose…), des polymères, des polyalcools (mannitol, sorbitol) et des AA (lysine, proline, glycine, alanine).

Question 22

On utilise des lyo-protecteurs quand la protection se fait pendant ?

Answer 22

• La congélation
• La sublimation
• Le stockage

On retrouve parmi ceux-ci :

• Des sucres (trehalose, lactose, saccharose, glucose…)
• Des polymères
• Des polyalcools (mannitol, sorbitol)
• Des AA (lysine, proline, glycine, alanine)

Question 23

que permettent les polymères ?

Answer 23

• La stabilisation des protéines (car souvent de plus en plus de médicaments sont faits à base de protéines par exemple) en solution,
• La réduction de l’agrégation au stockage (Une fois que les particules sont séchées elles ne doivent pas coller entre elle.)

Question 24

où retrouve t on les polymères ?

Answer 24

On les retrouve au niveau de la lyoprotection, mais attention certains polymères peuvent déstabiliser les protéines (et donc avoir l’effet inverse de ce qu’on veut)

• Les tensioactifs : abaissent la tension de surface des protéines en solution (exemple Tween 80)
• Les tampons vont maintenir un pH optimal (lyophilisation et stockage)
• Les antioxydants (acide ascorbique = vit C) pour limiter l’oxydation des protéines
• Les sels pour l’isotonie notamment en voie parentérale. Les sels sont intéressants en tant qu’isotonisant-
  Des agents structurants : propriétés mécaniques quand on a moins de 2% de matière sèche (mannitol, PVP, glycine).
• Le mannitol est aussi un agent de protection mais pas un TA

Question 25

zéodratation ?

Answer 25

Principe de permutation avec la vapeur d’eau.

• Technique de déshydratation,
• utilisation des zéolithes. (= résine échangeuse d’ions, aluminosilicates).
• On fait une évaporation sous vide (T° modérée 50-60°C) ou sublimation + zéolithes (pores petite taille permet de ne pas capter des éléments qu’on veut garder).
  Il y a absorption de la vapeur d’eau émise par produit lors de l’évaporation, la pression baisse donc augmentation de la vitesse

Question 26

les zéolithes font quoi ?

Answer 26

zéolithes piègent les molécules d’eau (et plus exactement piègent les ions H+ et HO- qui forment par la suite de l’eau).
Il y a absorption de vapeur d’eau émise par produit lors de l’évaporation

Question 27

Un cycle de zéodratation est composé généralement de 3 phases ?

Answer 27

• L’adsorption
• La régénération de la zéolithe
• Le refroidissement

Question 28

l’adsorption se fait sur quoi ?

Answer 28

Elle se fait sur une surface polaire pores zéolithes.
Il faut une grande capacité d’adsorption de l’eau.
On adsorbe + de 30% masse en eau (c’est ÉNORME).
La température du produit, pas nécessairement ambiante :
entre -20 et 60°C (soit une température modérée).
Pas uniquement à température ambiante → échelle de T° variable

Question 29

on utilise l’adsorption pour ?

Answer 29

• La réduction des altérations organoleptiques (arômes, couleur, vitamines antioxydants, senteurs, gouts) non piégés par les zéolithes (taille).
• La zéodratation permet d’avoir un pourcentage d’humidité finale dans le produit qui est inférieur à la lyophilisation

Question 30

méthodes de séchage ?

Answer 30

• Air chaud sous vide : 65°C et vide 80 mbar. La température est faite pour préserver la structure du fruit. Environ 20% d’humidité résiduelle (17,3% exactement).
• Lyophilisation : surgélation -18°C pendant 16h. Cycle de 48h minimum (voire plus). 10% d’humidité résiduelle.
• Zéodratation : Conservation à +4°C, le cycle dure 8h (+15°C à +65°C). On trouve 4% d’humidité résiduelle. Le fait d’avoir une température basse permet de mieux contenir certaines vitamines et d’autres éléments. Malgré le développement de cette méthode, elle n’est pas encore retrouvée en pharmacie de façon courante.

Question 31

la zéodratation permet d’obtenir quoi ?

Answer 31

permet d’obtenir un produit dont le pourcentage d’humidité finale est inférieur à la lyophilisation.
C’est une méthode plus courte et plus efficace.
→ Toujours + d’eau dans lyophilisât que zéodratation
Elle prélève encore plus d’eau, et elle permet de pas détruire les substances essentielles, ce qui la rend très interessante (aussi car elle est simple et pas très chère).
La zéodratation enlève le maximum d’eau tout en préservant la structure