TEMA 18: MICRO Y NANOENCAPSULACIÓN Flashcards
QUE ES LA MICROENCAPSULACIÓN
La MICROENCAPSULACIÓN DE MEDICAMENTOS es el proceso de recubrimiento de medicamentos, los cuales
estarán en forma de moléculas, partículas sólidas o glóbulos líquidos.
El material de recubrimiento es de distinta naturaleza y da lugar a partículas de tamaño micrométrico. El
producto resultante se conoce como:
- Micropartícula, cuyo tamaño está entre 1 y 1000 μm
- Nanopartículas, cuando el tamaño es inferior a 1 μm
No se tomará como microencapsulación aquellos recubrimientos de partículas superiores a 1 mm (1000 μm),
este caso hablamos de gránulos.
Operación que consiste en rodear a una base medicamentosa sólida, líquida o gaseosa (núcleo) con una
envoltura suficientemente resistente y estable, inmiscible, aunque adherente con el núcleo, y que solamente
se altera liberando su contenido en determinados medios. Ej. temperatura, pH, …
Importante no solo en medicamentos, también en cosmética, alimentaciones (potenciadores de sabor,
aromas…), insecticidas, productos fitosanitarios (muy volátiles, se recubren para evitar la inhalación) …
Aplicaciones:
ü Convertir sustancia líquida en sólida con buenas propiedades de flujo à partículas de igual tamaño y
redondas, fáciles de envasar y administrar…
ü Alterar las propiedades superficiales y coloidales de las partículas à el núcleo va a permanecer aislado,
solo se modificarán las características del recubrimiento para aportar unas propiedades aptas.
ü Proteger de las alteraciones y evitar reacciones o incompatibilidades à evito reacciones de hidrolisis y
oxidación del núcleo (principio activo).
ü Desarrollo de FF de liberación sostenida
ü Enmascarar sabores u olores
NANO Y MICROPARTÍCULAS: Sistemas sólidos elaborados a base de polímeros (biodegradables o no), que se
utilizan para vehiculizar compuestos bioactivos. La liberación es totalmente diferente si es de tipo capsular o
de tipo matricial.
- Cápsulas: partículas esféricas (p.a) en en interior de un sistema reservorio, que puede ser sólido, líquido
o pastoso. Están rodeadas por un recubrimiento sólido.
- Matricial: partículas esféricas constituidas por una red continua de material polimérico, el cual se
encuentra inmerso la solución sólida o el estado particular en dispersión. P.a disperso en el material de
recubrimiento.
NANO Y MICROENCAPSULACIÓN: Consiste en rodear un núcleo (S o L) con una cubierta resistente y estable,
inmiscible con el núcleo, que se altere y libere su contenido en determinados medios.
CONSIDERACIONES GENERALES
Cubierta: es la película de mayor o menor grosor que rodea al núcleo. La microcápsula puede estar formada
por una o varias cubiertas. Tipos de microcápsulas:
a) Reservorio: principio activo disuelto o suspendido en un
material que actúa de reservorio o cubierto por una
envoltura.
b) Matricial: principio activo disperso en el propio material
de recubrimiento, formando una matriz.
MATERIAL DEL NÚCLEO
- Sólido: mezcla de p.a., estabilizantes, diluyentes o retardantes de la liberación
- Líquido: suspensiones emulsiones o disoluciones.
Muchas veces se requiere un tratamiento previo, ej. en sólidos, seleccionar el tamaño de partícula o cambiar
su forma.
Pueden requerirse coadyuvantes: estabilizadores, antioxidantes, antisépticos, diluyentes, etc.
El comportamiento final del núcleo y de la microcápsula va a depender tanto del procedimiento de
recubrimiento como de la maquinaria utilizada y de las condiciones de uso.
(TABLA)
MATERIAL DE RECUBRIMIENTO
Para su selección deberán considerarse las características que se desean en el producto final. Por ejemplo:
a) Si el núcleo debe estar protegido de la acción del agua o humedad, el material de recubrimiento deberá
ser hidrófobo.
b) Si por el contrario el recubrimiento es entérico, lo que hago es conseguir liberación a nivel intestinal para
evitar la ulcera gástrica (resistente a los jugos gástricos).
A través del material de recubrimiento puede seleccionarse la permeabilidad a distintas sustancias
(permeable, semipermeable o impermeable).
Requisitos: debe ser químicamente compatible, adherirse bien al núcleo, ser flexible, resistente y fácil de
aplicar y debe permitir lograr una película continua, ya que si la película no es continua, no estará totalmente
recubierto.
Pueden llevar incorporados colorantes, plastificantes (para hacerlo flexible y que se adapte, evitar
discontinuidades), u otras sustancias para mejorar su aspecto o función.
Algunos de los materiales de recubrimiento que conocemos son:
Grasas: cera carnauba, alcohol estearílico,ácido esteárico.
Proteínas: gelatina, albúmina.
Polímeros:
* Naturales: alginatos, goma arábiga,Chitosano
* Sintéticos derivados celulósicos
* Semisintéticos: derivados acrílicos, poliésteres (poliláctico y copolímeros de ácidos láctico y glicólico).
à El disolvente debe solubilizar el polímero, no tóxico, seguro y económico.
- Se eligen en función de los requerimientos del producto final:
ü Proteger núcleo de la hidrólisis à material hidrófobo
ü Liberación a nivel intestinal à recubrimiento entérico
ü Deben formar película cohesiva con el núcleo
ü Químicamente compatibles (porque sino destruiría el p.a)
ü A veces se añaden materiales canalizantes (ej. PEG 400) que
incrementan la liberación del material encapsulado. Si
añadimos en la cubierta de gelatina impermeable PEG, este
se deshace en contacto con el agua y por tanto permitirá que
ésta entre. En el momento que se acumula el agua, se rompe
y sale el principio activo. Se libera en función de la cantidad
de PEG que tenga (gráfica)
MATERIALES CANALIZANTES (polietilenglicoles 400): aumentan la liberación del material encapsulado. Si
utilizamos un recubrimiento muy aislante o duro, será muy difícil que se libere el PA. La solución es abrir espacios
o canales por donde se pueda liberar el PA cuando llegue a un lugar determinado. Podríamos encontrarnos con
que lo hemos aislado tanto, que lo elimináramos sin haber liberado antes el PA en el organismo, con lo cual ya no
sería efectivo.
- La capa de recubrimiento tiene espesor variable, y depende del tamaño inicial del núcleo à a mayor
tamaño más grueso tiene que ser el material de recubrimiento.
- La continuidad de la cubierta es un factor crítico, las discontinuidades afectan en la liberación y/o la
protección del núcleo.
- El material seleccionado condiciona el procedimiento de encapsulación. Recordar: que no todos los
materiales de recubrimiento permiten todos los procesos.
La figura representa el espesor del material de recubrimiento frente a los
distintos tamaños del núcleo.
Conclusión: cuanto mayor sea el tamaño del núcleo, mayor material de
recubrimiento necesitaremos, y será todavía mayor si queremos un
recubrimiento del 5%, 10% o 50%.
A mayor tamaño de núcleo el espesor de la capa de recubrimiento tiene que
ser mayor porque nos tenemos que asegurar el recubrimiento total de ese
núcleo.
CESIÓN DEL MATERIAL DEL NÚCLEO
Es el punto más importante a tener en cuenta durante el procedimiento ya que si la cápsula no cede el material
del núcleo (p.a), no será útil.
Se puede lograr que la cesión dependiente de:
* Liberación controlada por el pH
* Liberación controlada por cambios de temperatura o humedad
* Presión ejercida en la aplicaciónà Estímulos mecánicos: este podría ser el ejemplo de los parches
repelentes de mosquitos para los niños, si no frotas el parche las microcapsulas de Citronela no se rompen
y no hace efecto.
* Liberación controlada por difusión
* Liberación activada por el disolvente
La velocidad de liberación puede ser función de:
- Permeabilidad de la cubierta al fluido exterior à la
cubierta debe de ser capaz de descomponerse cuando
entre en contacto con el fluido del lugar donde tiene que
hacer la acción el p.a.
- Velocidad de disolución del p.a. del núcleo
- Grosor de la cubierta: cuanto más gruesa sea la cubierta
más tardará en liberarse el p.a.
PROCEDIMIENTOS DE MICROENCAPSULACIÓN
La selección del procedimiento depende de varios factores:
* Naturaleza física del núcleo àdependiendo de si es sólido o liquido
* Características de solubilidad del núcleo
* Material de recubrimiento a emplear
* Tamaño deseado de la microcápsula
* Forma de cesión deseada
- Matricial à esfera
- Reservorio à cápsula
Los métodos de encapsulación se realizan tanto por métodos físicos, químicos o fisicoquímicos
1. Coacervación o separación de fases
2. Extracción/ Evaporación
3. Emulsión/ Polimerización
4. Recubrimiento en lecho fluido
5. Atomización y atomización-congelación
6. Gelificación iónica
MICROENCAPSULACIÓN POR COACERVACIÓN
Concepto de coacervación:
- Fenómeno físico-químico asociado a las dispersiones coloidales
- Agregación macromolecular o separación de fases líquidas que se produce en el seno de un sistema
disperso. Sistema disperso de 2 fases:
* Coacervado: fase altamente concentrada en el polímero
* Fase dispersante: pobre en el polímero
Primero se produce la coalescencia, se forma el coacervado, que son gotas ricas en polímero. Estas se van
depositando sobre el núcleo, y conforme ese núcleo recibe más deposiciones de coacervado, se va formando
una cubierta donde el núcleo ya va estando totalmente cubierto por las gotículas de coacervado, hasta que
llega un momento en el que esa cubierta se endurece, de manera que tendremos la microcápsula ya formada.
COACERVACIÓN: serie de técnicas de microencapsulación que se basan en la inducción por algún
procedimiento de la desolvatación de polímero bien por cambio de Ta, pH, adición de un no solvente, una sal,
o un polímero incompatible. Estos procedimientos son útiles para encapsular medicamentos líquidos o sólidos
utilizando polímeros de distintas características.
HAY DOS MÉTODOS: fase acuosa y fase orgánica
TIPO DE COACERVACIÓN EN FASE ACUOSA (1/2)
SIMPLE: utiliza un único polímero que forma la cubierta. Será una sal o un no solvente de polímero que induce
la coacervación y será miscible con el agua.
Ejemplo: gelatina + un no solvente soluble en agua (acetona o etanol). En el caso de la gelatina cuando
incorporamos a la gelatina disuelta en agua diferentes cantidades de etanol, se produce la coacervación. En el
diagrama se indica la zona o condiciones en las cuales se va a producir la coacervación. En el resto de las partes
del diagrama podemos encontrar otros tipos de situaciones. Cuando la composición gelatina-agua-etanol está
en la fase sombreada, se induce la coacervación —> vamos añadiendo etanol, se produce el coacervado (que
será altamente concentrado en gelatina), y se va depositando sobre los núcleos formando la microcápsula.
Se pueden endurecer por la adición de glutanaldehído porque reacciona con los grupos amino de las proteínas.
Para que el polímero forme la cubierta el núcleo en este caso es sólido.
El coacervado precipitado sobre el núcleo se puede separar fácilmente por centrifugación o filtración.
TIPOS DE COACERVACIÓN EN FASE ACUOSA (2/2)
COMPLEJA: Dos o más coloides con carga opuesta formando un complejo que tiene una solubilidad menor
que la de los coloides en forma separada.
Hay más de un PA, se produce por gelificación iónica. Mezclamos diferentes polímeros que tienen diferentes
características: gelatina/goma arábiga. El medicamento disperso es insoluble. Podemos mezclar ambos
componentes siempre y cuando la gelatina sea de tipo B porque tiene un punto isoeléctrico próximo a 5. A
pH>8 la gelatina tiene carga – (*imp: gelatina tipo B), se añade goma arábiga, la cual tiene carga – también (a
cualquier pH). Se acidifica el medio hasta pH 4-4,5 de forma que la gelatina pase a tener carga + (pH inferior a
su punto isoeléctrico). De esta forma se dan coacervados grandes.
Cabe indicar que cuando ambos tienen carga – puede haber cierta repulsión entre ellos, pero no hay reacción
química entre ambos compuestos. Finalmente, se forman microcápsulas (reaccionan en la cubierta de los
medicamentos).
Podemos usar gelatina-goma arábiga/xantana o chitosan-goma.
Ejemplo: chitosan (CH-) sobre sosa se forman beads (bolitas con tamaños superiores a una micra).
TIPOS DE COACERVACIÓN EN FASE ORGÁNICA
Se usa menos porque tiene inconvenientes, los disolventes son difíciles de eliminar y pueden crear problemas
ecológicos (tóxico). Se utilizan solamente a nivel de fabricación a pequeña escala, pero no a nivel industrial. El
medicamento tiene que ser soluble en agua y el polímero soluble en disolventes orgánicos.
Ejemplo: testosterona utilizaría fase acuosa porque la testosterona tiene elevado coeficiente de reparto, no es
soluble, etc.
EXTRACCIÓN/EVAPORACIÓN (GENERAL)
Es importante porque es versátil y fácil de llevar a cabo. Consiste en formar siempre una emulsión. El
medicamento y el polímero liposoluble se incorporarán siempre en la FI de la emulsión, mientras que, el
tensioactivo quedará en la FE.
Es posible utilizar diferentes emulsiones:
§ Emulsión O/A: medicamentos liposolubles o solubles en disolventes con baja polaridad.
§ Emulsión A/O/A: medicamentos hidrosolubles. Medicamento hidrosoluble en FI acuosa, contenida a su
vez en la fase oleosa, donde está el polímero liposoluble.
§ Emulsión O/O: medicamentos moderadamente liposolubles o solubles en disolventes polares. La FI
siempre será oleosa porque una vez creada la emulsión tendremos que extraer/ evaporar el disolvente
orgánico.
El interés de formar una emulsión reside en conseguir gotas redondeadas que solo necesitamos recubrir y así
obtener la forma perfecta. El tamaño de las gotas depende de la velocidad de centrifugación y del tensioactivo
empleado.
Inconveniente: radica en utilizar disolventes orgánicos, los cuales pueden acabar retenidos en las microesferas
en cantidades apreciables porque no hayamos conseguido extraerlo completamente, pudiendo crear
problemas medioambientales o implícitos en la eliminación.
EXTRACCIÓN/EVAPORACIÓN (O/A)
Siempre tenemos el F en la fase interna, PA liposoluble.
Por un lado, tenemos la fase oleosa (izquierda) y fase acuosa (derecha). Se llama extracción/evaporación
porque el denominador común es que se produce una extracción o bien una evaporación del disolvente. Es
decir, tengo el disolvente orgánico en la parte interna, hacemos que pase a la FE (agua) y lo evaporo o lo
extraigo de manera que el polímero deja de estar solubilizado (precipite) y atrape en su matriz el PA
liposoluble, normalmente se obtienen microesferas (muy porosas). Ejemplo: la acetona es un disolvente
orgánico soluble (poco) en agua.
La desventaja de que sean tan porosas
se debe a una liberación demasiado
rápida del PA. La otra desventaja de
estos sistemas es que utilizan
disolventes como el cloruro de
metileno u otro tipo. Los laboratorios
necesitan estar seguros de su
eliminación completa. Además, todos
los residuos hay que darles una salida
para evitar accidentes
medioambientales. Todo esto es lo que
hace que no sea un método útil para
cantidades industriales.
EXTRACCIÓN/EVAPORACIÓN (A/O/A)
La fase interna en esta emulsión es el agua. El F es hidrosoluble, va en la fase interna de la emulsión primaria
que se forma.
Primero preparamos una emulsión A/O y luego colocamos la emulsión dentro del centro acuoso acompañada
de un tensioactivo y obtenemos emulsión A/O/A el resultado es una microesfera. Igual que antes, extraemos
el disolvente orgánico (que está en la fase oleosa) hacia la fase acuosa, de manera que el medicamento
siempre quede en la FI.
Es posible que mediante este tipo de extracción-evaporación se puedan obtener nanoesferas.
Aplicación: medicamentos hidrófilos.
EXTRACCIÓN / EVAPORACIÓN (O/O)
El F es moderadamente liposoluble, se utiliza la acetona como disolvente y un polímero de carácter
liposoluble. Se forman otro tipo de esferas, con superficie lisa. Como la acetona tiene una naturaleza polar,
presenta una solubilidad limitada en aceite.
La fase orgánica que contiene el polímero + PA se emulsiona con una fase orgánica mediante agitación. Ahora
igual que antes, tenemos que eliminar el disolvente orgánico.
Nos permite utilizar todo tipo de fármacos, y obtendremos microesferas o nanoesferas pero nunca micro o
nanocápsulas que se obtienen por coacervación. Este tipo de métodos tienen sus limitaciones y por eso se
buscó otro tipo de métodos.
EMULSIÓN / POLIMERIZACIÓN (1/2)
Polimerización aniónica: permite obtener nanoesferas, procedimiento fácil de realizar, se puede pasar de un
laboratorio a un escalado de carácter industrial.
Tenemos el medicamento, el agente suspensor (dextrano) y un tensioactivo en una solución de carácter ácido.
En este medio se coloca el monómero, dependiendo de la longitud del radical obtenemos polímeros más
fácilmente degradables (mas carácter hidrofóbico, radical más largo, obtiene partículas de degradación más
lenta en el organismo). Es importante que la solución sea ácida porque si no la polimerización será muy rápida,
explosiva y no se podría controlar este proceso.
El medicamento es soluble en el medio acuoso, el que no es soluble es el monómero, por eso se utiliza un
agente tensioactivo para incluirlo dentro de las micelas que se pueden formar (debe estar por encima de la
CMC para poder formar micelas que contengan el medicamento en su interior).
La agitación y el tensioactivo empleado permiten controlar el tamaño de la micela. Si no agitáramos, la
polimerización se produciría de forma muy rápida y obtendríamos grumos en vez de bolitas
Se utiliza una molécula iniciadora (ion hidroxilo), cuando se coloca este ion provoca un radical libre en el
monómero y esto ocasiona la polimerización controlada de este producto para obtener nanopartículas,
dependiendo del polímero pueden ser utilizadas para administración IV por su tamaño. Finalmente se
purifican y lavan los restos que no interesan.
Resultado: el medicamento queda atrapado en la matriz aniónica.
