Pharmacologie - 5

Question 1

Catégories d’agents pharmacologiques et des exemples

Answer 1

o Exogènes :
- Médicaments (ex. AINS)
- Drogues
- Produits de santé naturelle (ex. L-tyrosine)
- Agents biologiques
- Poisons (ex. gaz de combat)
o Endogènes :
- Neurotransmetteurs : sécrétés par les terminaisons nerveuses dans une fente synaptique ou dans une jonction neuroeffectrice, puis recapturés ou dégradés (ex. GABA, Ach, noradrénaline)
- Hormones : sécrétées par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe et agissant sur des récepteurs spécifiques distaux (ex. adrénaline, corticostéroïdes)
- Autacoïdes ou hormones locales : sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches (ex. histamine)

Question 2

Définition d’un agent pharmacologique

Answer 2

Toute substance produisant une modification des fonctions biologiques de l’être vivant

Question 3

3 paliers analgésiques pour le traitement de la douleur et des exemples pour chacun

Answer 3

1. Non-opioïdes (AINS, acétaminophène)
2. Opioïdes faibles (codéine)
3. Opioïdes forts (méthadone, hydromorphone, fentanyl, morphine)

Question 4

Pourquoi dit-on que la codéine est un opioïde faible particulier?

Answer 4

Parce que ce n’est pas la molécule elle-même qui procure un effet analgésique, mais plutôt sa transformation en morphine, un opioïde fort.

Question 5

2 paramètres importants issus des paliers analgésiques pour le traitement de la douleur

Answer 5

• Efficacité: réfère à l’intensité de l’effet analgésique produit par l’opioïde, d’où les distinctions entre les opioïdes forts et faibles
• Puissance: établie en référence à la morphine, elle réfère à la quantité de médicament nécessaire pour provoquer un même effet analgésique d’un opioïde à l’autre
  Ex. 2 mg d’hydromorphone est équianalgésique à 10 mg de morphine(hydromorphone est 5x plus puissant que la morphine), tandis que 0,1 mg de fentanyl est équianalgésique à 10 mg de morphine (fentanyl est 100x plus puissant que la morphine). Par contre, leur efficacité analgésique est semblable.

Question 6

Vrai ou faux. Les agents pharmacologiques ne peuvent agir que s’ils sont fixés à une substance réceptive.

Answer 6

Vrai

Question 7

Quelles sont les 2 lois qui dictent les interactions entre un agoniste et son récepteur? Expliquez-les.

Answer 7

1. Loi de l’action de masse:
   - Stipule que les interactions entre un agoniste et son récepteur sont réversibles selon des constantes d’association (kA) et de dissociation (kD)
   - Dans un système donné, le nombre de récepteurs total est une propriété fixe appartenant au tissu, tandis que la concentration de l’agoniste est modifiable
   - Ainsi, une augmentation de la concentration de l’agoniste déplace l’équilibre vers la droite, ce qui favorise la liaison de l’agoniste à son récepteur, tandis qu’une diminution de la concentration de l’agoniste déplace l’équilibre vers la gauche, ce qui favorise moins la liaison entre l’agoniste et son récepteur
2. Théorie de l’occupation des récepteurs:
   - Stipule que l’intensité de l’effet biologique provoqué par un agoniste est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par cet agoniste
   - Liaison d’un récepteur à son agoniste favorise sa transition de sa conformation inactive à sa conformation active
   - La conformation active d’un récepteur agit comme stimulus pour le déclenchement de la signalisation cellulaire menant à la réponse biologique

Question 8

Qu’est-ce que l’activité intrinsèque d’un agoniste?

Answer 8

Mesure de la capacité d’un agoniste à produire le changement de conformation de R à R*, c’est-à-dire que le récepteur passe de sa conformation inactive à sa conformation active.

Question 9

Vrai ou faux. L’hydromorphone, la morphine et le fentanyl, tous des opioïdes forts, ont une efficacité semblable, mais des puissances différentes.

Answer 9

Vrai

Question 10

Agoniste complet

Answer 10

• Activité intrinsèque = 1
• Stabilise maximalement le récepteur dans sa conformation active
• Effet est élevé

Question 11

Agoniste partiel

Answer 11

• Activité intrinsèque = entre 0 et 1
• Stabilise, de façon incomplète, le récepteur dans sa conformation active
• Effet est limité
• Agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet

Question 12

Antagoniste neutre ou pur

Answer 12

• Activité intrinsèque = 0
• Occupe le récepteur sans produire la transition vers sa conformation active et donc, sans induire la réponse biologique

Question 13

Agoniste inverse

Answer 13

• Activité intrinsèque = négative
• Pré-requis: le récepteur doit avoir une activité constitutive (ou basale), c’est-à-dire être capable de produire spontanément la transition de R à R* en l’absence d’un agoniste
• Stabilise le récepteur dans sa conformation inactive en diminuant son activité constitutive
• Agit en tant qu’antagoniste en présence d’un agoniste complet
• Ex. GPCR sont vulnérables aux agonistes inverses parce qu’ils ont une activité constitutive

Question 14

Qu’est-ce qui agit en tant que stimulus pour le déclenchement de la signalisation cellulaire menant à la réponse biologique?

Answer 14

Conformation active du récepteur

Question 15

Quelle relation obtient-on en combinant la loi d’action de masse et la théorie de l’occupation des récepteurs?

Answer 15

Courbe concentration-réponse

Question 16

Quels sont les 2 paramètres importants que l’on peut extraire de la courbe concentration-réponse?

Answer 16

Effet maximal (Emax): réfère à l'activité intrinsèque d'un agoniste
Concentration efficace à 50% de l'effet maximal (CE50): réfère à la puissance de l'agoniste

Question 17

Pourquoi limite-t-on l’utilisation des opioïdes?

Answer 17

Parce qu’il y a potentiel de développement de dépendance et de tolérance (développement)

Question 18

Qu’est-ce que la dépendance ? Comment la mesure-t-on?

Answer 18

• = Besoin compulsif de consommer une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre physique et psychique
• Mesurée par l’intensité du syndrome de sevrage après l’arrêt de consommation (ex. anxiété, irritabilité, sudation, vomissements, etc.)

Question 19

Qu’est-ce que la tolérance? Donnez 3 mécanismes de tolérance.

Answer 19

• = Perte progressive de sensibilité au médicament, ce qui implique une augmentation des doses pour maintenir le même effet analgésique
• Mécanismes de tolérance au niveau de la signalisation cellulaire :
  • Découplage du récepteur et de la voie de signalisation
  • Internalisation du récepteur μ opioïde
  • Dégradation lysosomiale du récepteur μ opioïde

Question 20

Quelle est la cible de tout opioïde? Quelle est sa structure?

Answer 20

• Cible = récepteur μ opioïde

- Structure = 7 passages transmembranaires couplés à une protéine G (Gi/0)

Question 21

Comment les interneurones inhibent-ils la transmission synaptique par la libération d’opioïdes ? Quel en est l’effet sur les cortex limbique et somato-sensitif?

Answer 21

• Inhibent de la conductance au Ca2+ (au niveau pré-synaptique), ce qui diminue la libération de neurotransmetteurs
• Activent de la conductance au K+ (au niveau post-synaptique), ce qui induit une hyperpolarisation du neurone et diminue ainsi son excitabilité
• Il en résulte donc une diminution de la réaction affective à la douleur par le cortex limbique et une diminution de l’intensité de la douleur par le cortex somato-sensitif

Question 22

3 approches pour la détoxification des personnes dépendantes aux opioïdes et leur explication (LONG)

Answer 22

1. Abstinence : très difficile à supporter pour le patient dépendant parce qu’elle induit un syndrome de sevrage, ce qui diminue sa fidélité pour le traitement
2. Méthadone :
   o Demi-vie longue et pris par voie orale, ce qui maintient les concentrations plasmatiques de la drogue dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant
   o Agoniste complet
   o Fréquence d’administration : 2 à 3 fois par jour pendant un traitement aigue et 1 fois par jour pendant un traitement de maintien
   o Avantages : plus approprié pour les personnes à haut risque d’abandon (ex. usagers d’opioïdes par injection), car il supprime le ‘’craving’’ et évite le syndrome de sevrage
   o Désavantage : pose un risque de toxicité pour les usagers qui consomment d’autres agents qui dépriment le SNC (ex. benzodiazépines ou alcool)
3. Association buprénorphine-naloxone (aussi appelée Suboxone) :
   o Buprénorphine :
    Demi-vie longue
    Agoniste partiel :
   • Avantage : diminue ses effets de dépression respiratoire, sédatifs et euphorisants (risque de surdose est moindre que la méthadone) ET il est plus approprié pour les usagers d’opioïdes sur ordonnance par voie buccale qui ont, par exemple, des obligations familiales et professionnelles
   • Désavantages : un individu dépendant à un opioïde de type agoniste complet risque d’être soumis à un syndrome de sevrage sous ce traitement ET il ne satisfait que partiellement le ‘’craving’’
   o Naloxone :
    Antagoniste neutre (possiblement inverse)
    Courte demi-vie
    But lorsqu’administré seul en intramusculaire ou en intranasal (Narcan) : prévenir la dépression respiratoire en cas de surdosage aux opioïdes
    But lorsqu’administré en association avec la buprénorphine sous forme de comprimé sublingual ou de film soluble buccal : diminuer le potentiel d’abus au cas où il y aurait tentation de réduire le comprimé et de se l’injecter par voie intraveineuse

Question 23

2 cortex sur lesquels les opioïdes agissent

Answer 23

Limbique

Somato-sensitif

Question 24

Avantages et désavantages de la méthadone

Answer 24

o Avantages : plus approprié pour les personnes à haut risque d’abandon (ex. usagers d’opioïdes par injection), car il supprime le ‘’craving’’ et évite le syndrome de sevrage
o Désavantage : pose un risque de toxicité pour les usagers qui consomment d’autres agents qui dépriment le SNC (ex. benzodiazépines ou alcool)

Question 25

Quels sont les avantages et désavantages de la buprénorphine parce qu’elle est un agoniste partiel?

Answer 25

• Avantage : diminue ses effets de dépression respiratoire, sédatifs et euphorisants (risque de surdose est moindre que la méthadone) ET il est plus approprié pour les usagers d’opioïdes sur ordonnance par voie buccale qui ont, par exemple, des obligations familiales et professionnelles
• Désavantages : un individu dépendant à un opioïde de type agoniste complet risque d’être soumis à un syndrome de sevrage sous ce traitement ET il ne satisfait que partiellement le ‘’craving’’

Question 26

But du naloxone lorsqu’administré seul en intramusculaire ou en intranasal (Narcan)

Answer 26

Prévenir la dépression respiratoire en cas de surdosage aux opioïdes

Question 27

But du naloxone lorsqu’administré en association avec la buprénorphine sous forme de comprimé sublingual ou de film soluble buccal

Answer 27

Diminuer le potentiel d’abus au cas où il y aurait tentation de réduire le comprimé et de se l’injecter par voie intraveineuse

Question 28

Récepteur β-adrénergique

Answer 28

GPCR - relié à la voie de l’adénylate cyclase

Question 29

Récepteurs α-adrénergiques

Answer 29

GPCR lié à une protéine Gq - relié à la voie des phosphoinositides

Question 30

Récepteur nicotinique à Ach

Answer 30

Récepteur lié à un canal ionique (récepteur ionotrope)

Question 31

Récepteurs AT-1 de l’angiotensine II

Answer 31

GPCR lié à une protéine Gq - relié à la voie des phosphoinositides

Question 32

Récepteur μ opioïde

Answer 32

GPCR -relié à la voie de l’adénylate cyclase

Inhibe l’AC via sa protéine Gi/o

Question 33

Récepteur GABA de type A

Answer 33

Récepteur membranaire lié à un canal ionique (récepteur ionotrope)

Question 34

Récepteurs cholinergiques muscariniques

Answer 34

GPCR lié à une protéine Gq - relié à la voie des phosphoinositides

Question 35

Expliquez l’utilité clinique ainsi que l’effet de 2 enzymes qui sont communément ciblées par des agents pharmacologiques, soit les statines et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

Answer 35

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) :
  • Utilité : traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque
  • Effet : inhibition de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, qui est une hormone vasoconstrictrice et qui entraîne une hypertrophie cardiaque
• Statines :
  • Utilité : traitement de l’hypercholestérolémie
  • Effet : inhibition de l’HMG-CoA réductase, ce qui entraîne une augmentation du nombre de récepteurs LDL et de la capture du cholestérol LDL sanguin

Question 36

Comment fonctionne la voie de l’adénylate cyclase?

Answer 36

o Adénylate cyclase va produire de l’AMPc à partir de l’ATP

o AMPc va ensuite activer l’enzyme PKA, laquelle va phosphoryler diverses cibles protéiques

Question 37

Comment fonction la voie des phosphoinositides?

Answer 37

o PLC phosphoryle le PIP2 de la membrane cellulaire en DAG et IP3
o IP3 se liera ensuite à son récepteur à la surface du réticulum endoplasmique, ce qui entraîne la sortie de Ca2+
o Effet : contraction des muscles lisses

Question 38

Structure et effet des récepteurs ayant une activité tyrosine kinase

Answer 38

Structure:
o N’ont qu’un seul passage transmembranaire
o Leur extrémité possède une activité tyrosine kinase
Effet: déclenchent des voies de signalisation qui stimulent la croissance et la prolifération cellulaire

Question 39

Décrivez la structure, la localisation et l’effet de 2 récepteurs ionotropes communément ciblés par les agents pharmacologiques.

Answer 39

o Récepteur nicotinique à Ach :
 = pentamère (renferme 5 sous-unités)
 Localisation : ganglions autonomiques et jonction neuromusculaire
 Effet : sa stimulation par l’Ach entraîne une dépolarisation
o Récepteur GABA de type A :
 = pentamère
 Localisation : cerveau et ME
 Effet : sa stimulation par le GABA entraîne une entrée d’ion Cl-, ce qui entraîne une hyperpolarisation