Herpesvirus Flashcards
HERPESVIRUS STRUKTUR
HERPESVIRUS STRUKTUR: Stora virus
Virala glykoproteiner: För att kunna tas upp av värdcellen och undangå immunförsvaret
Bindning till cellytan (tropism)
Membranfusion och upptag
Immunflykt
Hölje (från cellen)
Kapsid: Ikosahedral
Tegument: Fullt av virala regulatoriska proteiner, för att virus ska starta sin infektion
DNA dubbelsträngat, 150-230 kb
linjärt i kapsiden
cirkulärt i den infekterade cellen, de fria änderna lagas
Effektivitet vid replikation: Cirkulärt DNA kan vara mer effektivt att replikera än linjärt DNA. Vid replikation kan båda ändarna av en linjär DNA-molekyl behöva replikeras separat, vilket kan göra processen mer komplex. I cirkulärt DNA kan replikationen starta vid en punkt och fortsätta runt hela cirkeln, vilket förenklar replikationsprocessen.
HERPESVIRUS LYTISKA CYKEL
Olika gener
HERPESVIRUS LYTISKA CYKEL
Immediate early (IE) gener, ser till att cellen anpassas för virus infektion:
Reglering av virus genuttryck
Reglering av cellulära funktioner
Early (E) gener: Dessa gener uttrycks efter Immediate early (IE) generna och innan Sena (late) gener. Early-generna kodar för olika virala proteiner som spelar en central roll i virusreplikationen
Virala replikationsfaktorer
Tymidinkinas (TK), DNA pol…
Late (L) gener: Bygger upp virus kapsiden
Kapsidproteiner, glykoproteiner
Tegumentproteiner/mRNA: Dessa proteiner är viktiga för virusets livscykel och infektionsprocess, och de har flera funktioner, inklusive reglering av virusreplikation
VHS- Viral Host Shutoff
aTIF- Transcription Initiation Factor: Finns i tegementetn, nödvändig för lytisk cyekl ska starta som starat uttrck av virala gener
LYTISK OCH LATENT INFEKTION
LYTISK OCH LATENT INFEKTION
Lytisk infektion: För att producera nya virus partiklar
Ca 100-talet lytiska gener. Viral DNA replikation. Virusproduktion.
Smittspridning. Celldöd.
Ofta i epitelceller
Latent infektion:
Ca 1-10 latensgener slås på som ser till att virusets DNA kan bibehållas i cellkärnan. Ingen virusproduktion. Virus DNA- replikation vid celldelning. Episomalt virus-DNA i cellkärnan.
Nervceller, leukocyter …
Reaktiverad infektion: Kan ske regelbunden eller sporadisk. Ofta asymptotisk, beror på aktivering av lytiska gener
Herpesvirus är antingen lytisk infektion eller latent infektion
Herpesvirus delas in i 3 subfamiljer
Herpesvirus delas in i 3 subfamiljer, utifrån vilka celler de infekterar och hur starka de är. Herpesvirus delas in i tre subfamiljer baserat på deras biologiska egenskaper och infektionsmönster.
Alfa
Beta
Gamma
HERPES SIMPLEXVIRUS, HSV1 & HSV2
HERPES SIMPLEXVIRUS, HSV1 & HSV2
Har hög grad av homologi
Lytisk infektion i mukösa epitel
Sprids via saliv, sekret (Sprids via kroppsvätskor)
Ofta mild/asymptomatisk/lokal primärinfektion
Sällan systemisk
Latens i neuronala celler
Reaktivering, skiljer sig
Mild/asymptomatisk - smittsam
Allvarlig: spridning till CNS, herpesencefalit hos immunsupprimerade
Antiviral behandling, acyclovir och liknande
HSV2 är ovanligt i barndomen
PERSISTERA ELLER DÖ - ETABLERING AV LATENT FAS
PERSISTERA ELLER DÖ - ETABLERING AV LATENT FAS
Lytisk infektion stoppas av cellmedierat immunförsvar, men latens etableras efter infektion av innerverande nervändar.
Lytiska gener stängs av genom att
- värdecellen inducerar kromatinisering
- virus uttrycker latensgener som hämmar lytiska gener
LYTISK FAS: Inte allvarlig hos individer med god immunförsvar
Effektiv virusproduktion
Immunhämmande proteiner
LATENT FAS
Virus DNA i heterokromatinform
- Inga aTIF
- Virus miRNA tystar lytiska gener
Aktivering av lytiska IE gener pga förändringar i cellulär signallering leder till virusproduktion
När herpesviruset infekterar en värdcell, migrerar det från infektionsstället, där det kan ha infekterat epitelceller, till nervcellens kärna. I nervcellkärnan etablerar herpesviruset en latent infektion. Under den latenta fasen är virusets DNA delvis oläsbart för transkription, vilket innebär att vissa gener inte uttrycks och produktionen av nya viruspartiklar minimeras.
Virala DNA blir oläsbart för transkription
Vid reaktivering från sin latent fas i nervcellkärnan kan herpesvirusets lytiska (produktiva) gener återaktiveras. När dessa lytiska gener är aktiva, initieras replikationen av virusets DNA och produktionen av nya viruspartiklar.
VARICELLA ZOSTER VIRUS, VZV
VARICELLA ZOSTER VIRUS, VZV
Mycket smittsamt, luftburen droppsmitta. Vanligt i befolkningen.
Mycket hög prevalens, >90%
VZV orsakar lytisk infektion, VATTKOPPOR är systemisk infektion, man ser blåsor i kroppen.
Sprids via saliv, sekret via infektion i mukösa epitel
Allvarligt hos ungdomar och vuxna men ofarligt hos barn, beror på överreaktion hos ungdomar
Direktkontakt via infektion i hudepitel
Svår/dödlig neonatalinfektion
Latens i spinala ganglier
Reaktivering, BÄLTROS (Runt midjan), avgränsad infektion. Smärtsamt, mindre vanligt när man är ung.
Asymptomatisk reaktivering ovanlig?
Bell’s pares, reaktiveringen kan orsaka detta i ansiktes regionen. Bell’s pares, även känd som ansiktsförlamning, kan ibland vara en komplikation av bältros
Behandling/prevention
Attenuerat vaccin, Bältrosprofylax (subenhetsvaccin)
Passiv Ig-behandling av immunsvaga
Antiviraler som för HSV
Vaccin mot vattkoppor och bältros finns
VZV: LYTISK OCH LATENT INFEKTION
VZV: LYTISK OCH LATENT INFEKTION
- Muköst epitel, övre/nedre luftvägar: Vid en primär infektion med VZV, vilket leder till vattkoppor, kommer viruset in i kroppen genom luftvägarna och infekterar det mukösa epitelet i övre och nedre luftvägarna
- Regional lymfoid vävnad: Efter infektionen av luftvägsepitelet sprider sig viruset till närliggande lymfknutor eller lymfoid vävnad i området.
- Vaskulär transport till huden: VZV transporteras genom blodomloppet och vaskulära systemet till olika delar av kroppen, inklusive huden.
- Cell till cell-spridning i hudepitel: Cell till cell-spridning är en vanlig spridningsmekanism för VZV i hudepitelet under den lytiska fasen.
Vattkoppor: Cell-medierad immun- respons terminerar den systemiska infektionen
Latens: Latens i dorsalrotsganglia. Mindre känslighet för nedsatt immunitet?
Under den latenta fasen av varicella-zostervirus (VZV) infekterar viruset dorsalrotsganglia, som är kluster av nervceller i ryggraden. Här förblir virusets DNA i en vilande eller latent form. Nervcellerna i dorsalrotsganglia fungerar som en skyddad plats för viruset, eftersom immunsystemet har svårt att nå och eliminera viruset i detta område.
För individer med ett friskt och fungerande immunförsvar är latensfasen relativt stabil. Detta innebär att viruset sällan återaktiveras eller orsakar symtom.
Bältros: Reaktivering. Risken ökar med ålder och sänkt immunkompetens. Hos 50% av >60 år uppstår postherpetisk neuralgi. Bältros uppstår när immunförsvaret sänks.
När en person har haft vattkoppor, förblir VZV i en vilande eller latent fas i nervceller i dorsalrotsganglia. Dessa nervceller innerverar olika dermatom, vilket innebär att latensplatsen är kopplad till det dermatom där nervcellen innerverar huden.
När VZV reaktiveras från sin latensfas, aktiveras viruset i nervcellerna och börjar replikera igen. Viruset sprider sig sedan längs nervbanorna från dorsalrotsganglia och rör sig mot det specifika dermatomet som innerveras av de aktiverade nervcellerna.
EPSTEIN BARR VIRUS, EBV/HHV4
EPSTEIN BARR VIRUS, EBV/HHV4
Hög förekomst i befolkning. Latensfasen av (EBV) utgör den besvärliga delen av infektionen.
EBV uppstår oftast i barndomen
Hög prevalens. Överföring via saliv i tidig barndom (oftast asymptomatisk)
Lytisk begränsad primärinfektion i epitelceller, ofta asymptomatisk, kortvarig produktiv infektion i B-celler
Latens i B-celler, ofta asymptomatisk
Epstein-Barr-virus (EBV) orsakar vanligtvis en primärinfektion som är mild eller asymptomatisk under barndomen. När latensen etableras och viruset förblir vilande, kan det orsaka en ökning av antalet B-celler i kroppen. Detta kan leda till svullna lymfkörtlar, särskilt i halsen, eftersom ökad celldelning sker som svar på det ökade antalet B-celler i immunförsvaret.
(EBV) är associerat med utvecklingen av vissa typer av lymfom, vilket är cancer som uppstår i lymfsystemet. När EBV-infektionen etablerar latens i B-lymfocyter, kan viruset interagera med cellens regleringsmekanismer och inducera celldelning av B-celler. Denna ökade celldelning ökar risken för att mutationer kan uppstå i cellernas DNA, vilket kan leda till onormal celldelning och utveckling av lymfom.
Under latensetableringsfasen:
Hyperlymfoproliferation
Generell körtelsvullnad, inkl lever och mjälte
Hög feber
Ffa om infektion i tonåren: 30-50% får körtelfeber/mononukleos
Neurologiska komplikationer, meningoencefalit, Guillain-Barré
Reaktivering
Vanlig, ofta asymptomatisk
Allvarlig och symptomatisk hos immunnedsatta
Posttransplantationslymfoproliferativ sjukdom, PTLD
B-cellslymfom, Nasofaryngealt carcinom m fl
Lytisk fas i övre luftvägarna
Lytisk fas i övre luftvägarna: När EBV infekterar en värd, börjar det ofta med en lytisk fas i epitelcellerna i övre luftvägarna. Under den lytiska fasen replikerar viruset aktivt och producerar nya viruspartiklar som sprids till nya celler. Oftast orsakar denna lytiska infektion inte allvarliga symtom i övre luftvägarna, och många människor kan vara asymptomatiska eller uppleva milda symtom som liknar en vanlig förkylning.
Infektion av naiva B-celler: Efter den lytiska fasen migrerar EBV till B-celler, som är en del av immunförsvaret. Här infekterar EBV de så kallade naiva B-celler, som inte har stött på några främmande antigen tidigare.
Latensfas och uttryck av latensgener: När EBV infekterar en naiv B-cell, går viruset in i en latensfas. I denna fas stängs produktionen av nya viruspartiklar ner, och EBV går in i en vilande tillstånd i B-cellerna. Under latensfasen uttrycker viruset dock specifika latensgener, som kodar för virala proteiner. Dessa proteiner spelar en viktig roll i tillväxt och överlevnad av den infekterade B-cellen.
Signal för tillväxt: De latenta genprodukterna som uttrycks av EBV i den infekterade B-cellen ger signaler för tillväxt och överlevnad av cellen. Detta gör att den infekterade B-cellen kan överleva och dela sig för att producera kloner av infekterade B-celler, vilket kan leda till en ökning av antalet B-celler i kroppen.
KLINISKA SYMPTOM ORSAKAS UNDER LATENSETABLERINGSFASEN
När Epstein-Barr-virus (EBV) infekterar naiva B-celler och går in i latensfasen i germinalcenter, en specifik del av lymfkörtlar och mjälte där B-celler genomgår olika differentieringssteg för att producera antikroppar, kan det faktiskt “rädda” de infekterade B-cellerna från apoptos. Genom att hämma den normala apoptosmekanismen och stimulera överlevnadsignaler i de infekterade B-cellerna kan EBV säkerställa att de infekterade cellerna överlever och delar sig.
ETABLERING AV LATENS
ETABLERING AV LATENS
Vilka latensgener behövs?
* Replikation av EBV episomen
- B-cells proliferation
- Transkriptionsfaktorer
- Hämning av lytisk fas
- Hämning av immunförsvar& apoptos
- Nedreglering av virus-/cellgener
Epstein-Barr-virus (EBV) har flera proteiner som spelar en viktig roll i etableringen och underhållningen av latensfasen i infekterade celler. Dessa proteiner är involverade i att manipulera cellernas biologiska processer för att möjliggöra en långvarig och vilande infektion.
BETAHERPESVIRUS
BETAHERPESVIRUS
Lytisk i många celltyper, latent i lymfocyter
Oftast asymptomatiskt primär infektion (mild mononukleos)
Reaktivering oftast utan symptom
Effektivt undkommande av immunförsvaret
Kongenitala infektioner
Vanligaste orsaken till kongenital fosterskada
Dövhet, mental funktionsnedsättning.
Antiviralbehandling finns
KAPOSIS SARCOM-ASSOCIERAT HERPES VIRUS, KSHV/HHV8
KAPOSIS SARCOM-ASSOCIERAT HERPES VIRUS, KSHV/HHV8
Lytisk infektion i endotel-, epitelceller och leukocyter.
Latens huvudsakligen i monocyter och B-celler.
<5% prevalens i norra Europa/Nordamerika. HIV positiva (30%)
Mycket vanligt i vissa geografiska regioner (Italien, Grekland, >80% i Kongo/Botswana)
Sexuell överföring. Saliv, bröstmjölk, blodsmitta i endemiska regioner
Mild infektion hos väsentligen friska
Om immunsuppression:
Lymfoproliferation:
Multicentric Castleman’s syndrom ,
Primär effusionslymfom
Endotelsarkom:
Kaposis sarkom, vanligaste cancerformen i samband med AIDS
Uttrycker många gener med stor liket med cellulära gener – stor påverkan på den infekterade cellen.
HERPESVIRUS I KORTHET
HERPESVIRUS I KORTHET
- Linjärt dsDNA 150-230 kb. OBS virusgenomet cirkulariseras i cellen!
- Ikosahedral kapsid omgivet av tegument och hölje
- Åtta herpesvirus infekterar människor (HSV1 & 2, VZV, CMV, EBV, HHV6 &7, KSHV)
- Smittar via kontakt med kroppsvätskor
- De flesta mycket vanliga och ofta med asymptomatisk primärinfektion tidigt i livet
- Primärinfektion i vuxen ålder oftast symptombildande
- Produktiv, lytisk infektionscykel
- Livslång latent infektion, undkommer immunförsvaret
- Latens regleras av kromatinstruktur, latensgener, miRNA…
- Reaktivering ger virusproduktion (med eller utan symptom) som leder till bibehållen smittspridning
- Kan orsaka allvarlig infektion hos foster och immunsupprimerade
