K8 T-lymfocyt medieret immunitet Flashcards
Hvad er processen for aktivering af naive T-celler i det adaptive immunsystem, og hvordan bidrager dendritiske celler og makrofager til at forhindre cirkulatoriske systemiske infektioner?
Hvis et patogen modstår det innate immunsystem aktiveres det adaptive immunrespons (T celler). Aktiveringen kræver at patogen specifikke naive t celler kommer i kontakt med patogenets antigener.
De naive dendritiske celler i huden (langhans celler) fanger patogenets antigener ved infektion, og transporteres til sekundært lymfoidt væv/lokale lymfeknuder. I lymfeknudernes T cell areas diffentere dendritiske celler til mature dendritiske celler, der specialiseres i T celle aktivering og patogenets antigener fastholdes af den dendritiske celle indtil der mødes en naiv t celle med lymfen.
Makrofager findes i hele cortex og medulla af lymfeknuden og har lignende funktioner som DC; hvor DC fokusere på at aktivere naive T celler, ekstrahere makrofager patogener og nedbrydningsprodukter i lymfe nær infektionsstedet. Denne filtration hindre patogener i at forlade en lymfeknude i efferent lymfe så den ikke føres med blodbanen og giver cirkulatoriske systemiske infektioner.
Hvad er forskellen på dendritceller i perifert væv vs i lymfeknuder?
DC i hud og perifert væv: umodne DC.
DC i lymfeknuder: modne DC. Ved modning dannes en fingerlignende process som facilitere stor interaktio med T celler i cortex af lymfeknuden. Ved aktivering binder cellen ikke fast i vævet og føres med drænene lymfe til lymfeknude.
Via receptormedieret endocytose fanger dendritceller bakterier og virus partikler fra ECM og mærker dem til lysosomer.
Forklar Mikro- og makropinocytose
Mikropinocytose: Små volumener af extracellulær væske internaliseres
Makropinocytose: Nonspecifik endocytose af større volumen, bruges til at fange patogener, der ikke genkendes af endocytotiske receptorer.
Beskriv aktivering af dendritiske celler - CRR7 receptor, CCL21 kemokin
Aktivering af dendritiske celler - CCR7 receptor - CCL21 kemokin igangsætter migration mod lymfeknude.
TLR (toll like receptors) er udtrykt på dendritiske celler hvilket gør dem følsomme overfor patogener. Signaler fra TLR ændre genekspressionsmønstre og aktiverer dendritcellen og forbereden effektiviteten af antigenoptagelse og præsentation af MHC molekyler.
AKtiveirng medfører øget udtryk af CCR7-receptor.
Dendritcellerne vandre til lymfeknuder via CCL21-kemokin. Disse signaler får patogentransporterede dendritiske celelr til at modne –> fokus på antigenpræsentation af naive t celler. Under modning øges MHC 1+2 udtrykkelse = overflod af stabile langvarige signaler af peptid.
Dendritcellen aktiveres, før den stimulere naive t celler, via
1) Inflammatoriske cytokiner TNF alfa og INF-gamma (kommer fra innate/uspecifikke immunceller)
2) INF alfa og INF beta fra virusinficerede celler
3) TLR Toll like receptors: TLR4 (LPS fra G- bak) og TLR9 (bakterielt DNA)
Krydspræsentering af dendritceller: extracellulært antigen på MHC1: dendritceller skal præsentere fremmede patogener til T celler. Optager patogen via facogytose, endotcytose, viral infektion, mikro- eller makropinocytose.
Krydspræsentering - patogen optages og nedbrydes og stykker pakkes i vakouler og via exocytose præsneterer det på MHC molekyle uden selv at være inficeret.
Beskriv kort APC (antigen presenting cell) aktivering og transport til lymfoidt væv
I lymfeknuden nær infektion føres naive T celler igennem cortex og bindes til dendritiske celler der udtrykker patogenspecifikke antigen. Binding til dendrit-cell: T cell LFA1 til ICAM1/ICAM2 på dendritcelle. Og dendritcellens LFA1 til ICAM3 på T cellens overflade. ICAM3 binder lectin DCSIGN (dendritic cell specifik icam grabbin non integrin), et adhæsionsmolekyle udtrykt af aktive dendritceller.
Når en naiv T celle møder specifikt peptid på MHC kompleks signalere TCR-receptoren startssignal til aktivering af cellen = Øget LFA1 moleklyler øger affinitet for ICAMs og binding til dendritceller. Dendritcelle+naiv antigenspecifik T celle = konjugat par som tvinger T cellen til proliferation go differentiering til effector cells.
Når T cell binder til specifikt ligang på antigenpræsentende dendritisk celle igangsættes intracellulær signalkaskade via TCR = konformaitonsændirng i LFA1 som nu binder bedre til ICAM på antigenpræsenterende dendritceller.
Transport af T celler fra blod til lymfoidtvæv f.eks. lymfeknude
Transport til lymfoidt væv: De naive t celler møder dendritcellen i T celleområder i lymfeknuden. Dendrit cellerne kommer fra inflammations sted via afferent lymfe og ind i det lymfoide område. T celler kommer primært fra blod over HEV. Høje endotel vakuole HEV.
1) Primær T celle vej er fra blod til lymfeknude
2) Sekundær vej fra drænende lymfe til anden lymfeknude og derfra fra lymfe til lymfeknude.
Selektriner på T celle, L selectin klistre og stopper i blodkar og ruller over karvæggen ved at binde til epitelceller. LFA1 til ICAM1 integriner er vigtigt. når der er dendritiske celler i lymfeknuden og danner kemokiner igangslt
CCR7 i t cellens overflade. lymfekndue og dendritcellen laver kemokiner der titlrækker CCR7 overfladereceptor på T cellen.
Beskriv to ruter for t celler til lymfeknude, herunder de to måder t celler kan føres med lymfe
EN funktion af lymfeknuder er junctions ml mange afferente lymfekar til at danne et enkelt efferent lymfekar. Naive T cells der enter upstream lymfe fra blodet men ikke møder antigen vilf orlade lymfeknuden og føres downstream til andre lymfeknuder via afferente lymfekar - indtræder direkte i T cell area uden at krydse karvæg og sørge for specifikke antigen downstream.
1 rute) T cell enter lymfeknude vi ablod og transportes til lymfoidt væv i en HEV (high endothelial venule).
2 rute) T cells enter lymefknude i affernre lymfe der føres fra en upstream lymfeknude. TO lymfeknuder kan være forbundet af lymfekar; downstream drænegere en infektion af huden mens upstream lymfe drænere kun sundt væv. Naive T cells specifitk til patogen kan kun aktiveret i downstream lymfeknuden, de kan enter via 2 ruter:
a) naive t cells enter downstream lymfeknude directly from blood
b) T cell enter upstream lymfeknude in blood og transfer til lymfoidt væv via HEV og derafter forlader upstream lymeknude i lymfekarret der forbindet de to knuder til downstrean. Den patogen-specifikke naive T cell aktiveres af dendritiske celler der også føre med lymfe der drænere der inficerede sted.
Betydning af ko-stimulering for T celle aktivering
T celle aktivering (1 gang):
TCR genkender MHC peptid
Ko stimulering via CD28 og B7
Når T cellen er aktiveret udtrykkes CD28 og bindes til B7, der kommer i dendritcellen som følge af inflammation.
Intracellulær signaler via ligation af T cell receptor og co-receptor (CD4/CD8) med peptid MHC komplekset er essentiel for aktivering af naiv T celle. Co-stimulatory signal kræves også for at T cellen overlever og deler sig. Signal fra CD28 på T celle bindes til B7 molekyle på dendritcelle. B7 er ko-stimulator og CD28 er ko-stimulator-receptor.
B7 ekspression af dendritceller og andre antigenpræsentende celler agænger af tilstedeværelse af infektino. Når dendritceller i inficeret væv påtager antigen er med TCR fra det innate immunsustem generes signaler til at inducere B7 ekspression.
OBS: Når T cellen er aktiveret udtrykkes receptor CTLA4 (cytotocisk t lymfocytassocieret protein4) der minder om CD28 men binder til B7 og virker som en bremse og hinibere både aktivering og proliferiotn af T cellerne. ‘
FORKLAR KORT betydning af ko stimuelring:
Ko-stimulering af T cellen første gang er nødvendig for at sikre at T cellen aktiveres ved inflammation - ko stimulering kommer kun ved god aktivering af dendritcellen og udtrykkelse af B7.
Kommer de rnoget fra kroppen selv som ikke giver nalednign til B7 dannes en anergisk T celle som ikke akriverigs ordenlgit. Anergiske T celle går til grunde eller laves om til negative T celler som viser andre celler at de ikke skal reagerer på det samme (kroppens egne celler) som den anergiske celle reagerer på.
Samlede signal af TCR og CD4 skal signalerer (binding er der kun hvis CD4 og TCR binder til MHC 2). Cellerne er ofte klistret sammen i 24+ timer ml T celle og dendritcelle.
IL-2’s rolle for T celler
Korrekt aktiverede T celler udtrykker IL2R og IL 2.
TCR + ko stimulerede T celler danner IL2. IL2 er den vigtigste T celle vækstfaktor.
Efter stimuli dannes IL2. aktiverede T celler kan vokse hurtigere end kraftceller pga IL2s stimulans til proliferation. Vækstfaktor, autokrin vækst ved det rette signal.
Gen for interleukin 2 IL 2 aktiveres ved T celle aktivering. IL2 syntetiseres og sekreteres af aktive T celler og agerer tilbage på cellerne (autokrin action). Aktivering af NFAT, NFkB, AP1 inducer signaler der leder til IL2 gentranskription.
Naive T celler ekspresserer lav affinitet for IL2 (via heterodimer) men en aktiveret T celle udtrykker høj affinitet for IL2 via en heterotrimer.
IL2 produktions startes når T cell receptor, co receptor komplekset og co-stimulans receptor er sket.
IL2 receptor på naive T celler består af heterodimer af beta og gamma kæde der binder med lav affinitet. Ved aktivering dannes en tredje komponent, alfa kæden, der bindes til komplekset og danner en høj affinitet for IL2.
Ved binding triggers T celle division og proliferation og cellerne deles dagligt 2-3 gange i en uge. T cell area i lymfeknuden er derfor T celle farm hvor patogen-antigen specifikke naive T celler propagere til en hær af effektor T cells.
CD4 T cellers rolle for aktivering af: CD8 T-celler
(aktiveres også af DC og hjælper med produktion af IL2 så proliferetion af effektor-hær sker endnu hurtigere!)
Aktiverede CD4 (T hjælper celler) specialisere sig i at hjælpe forskellige celler).
Aktivering af CD8 T celler:
1) Uden CD4 T celler hjælp: Dendritske celle præsenreter virus deriverede peptides to naive CD8 T cells → Aktiveret CD8 T cell laver Il2 der driver cellens deling og udvikling til at danne en klone af cytotoxisk T celle.
2) Med CD4 T celler hjælp: Dendritcelle præsenterer virus deriverede peptide til CD4 effektorcelle, Primært TH1 celler. Il2 fra CD4 T celler driver proliferation og differentiation af virus specifikt CD8 T cell til at danne en klon af cytotoxisk T cell.
Aktiverede CD8 T celler: cytotoxiske T lymfocytter (CTL). Effektor T celler CTL og alle TH typer kræver kun TCR stimuli (signal 1) for aktivering til at dræbe virus inficerede target celler. Cellerne vokser og bliver til effektor T celle.
CD4 T cellers rolle for aktivering af: Makrofager.
(CD4 har et CD40L der bindes til makrofagens CD40. CD40+CD40L+TCR+MHC = IFN-gamma i CD4 = ud = IFN gamma receptor på makrofag = dræber/lyserer bakteirer optaget ved fagocytose! = CLEARING
TH1 hjælp til makrofager: TH1 cell og inficeret makrofag samles og danner konjugate. CD40 ligang bindes til CD40 udtrykt af makrofagen hvorefter der dannes en connection/bro ml de to celler hvilket rigger et signal så der frigves IFN gamma fra TH1 cellen som bindes til IFN gamma på makrofagen og trigger signal så inrtavesikulæe bakteire dræbes af den aktiverede makrofag. Kræver CD40 ligand og receptoren via cytokinen IFNgamma.
Makrofagen er så cytotoxisk at den skader væv omkring sig og springe ri luften og ødelægger vævet omkring - eks tuberkulose. drab af tuberkulose batkeire påværer varig skade på lungen.
T celle hjæælp til B celle: T(FH) genkender peptidderived fra antigen bundet af B cell receptoren. Den konjugerede naive B celle og T(FH) cell udveskler signaler og initiere B celle aktivering.
T(reg): hæmning af andre T celler: Hæmning via cytokiner som TGF beta, IL10. Overfladereceptore som CTLA4. Supression af autoreactive T cells via T(reg) cell behæver begge T celler til at engage samme antigenpreæsenrede celle
Inddeling af Thundergrupper
Cytokiner til Th differentiering kommer i starten fra innate immunitet.
IL12, IFN-gamma, IL4, IL6, IL23, IL21, TFG-beta
Hvis cellen kan danne specifikek cytokiner der er gode tila t hjælpe B celler specialiseres til hjælpercelle.
TH1 celle er gode til at hjælpe makrofager
TH2 celler aktivere cellulæe og antistof respons på parasitter
TH17 celler forøger neutrofil respons
T(FH) celler aktiverer B celler og refiner antistof respons.
T(reg) celler supress andre effector T celler.
Drabsmekanisme for CD8 T celler
Cytotocisk CD8 T celle genekdner virus inficeret celle. CD8 T cell progeammere første targetcelle til at dø og fortsætter til nælste target celle. Første target celle dør mens CD8 cellen fortsætter med at inducerer apoptose.
CTL drab: induktion af apoptose og kan dræbe mange targetceller.
Drabsmekanisme: perforin, granulysin go serglycin laver porre i cellemembranen = målcellen optager granzymer og dør af apoptose.
Der dannes an kapsel/tunnel (immunologisk synapse) ved antigen genkendes som redistributer cytoskelettet og cytoplasmniske komponenter af T cellen hvorefrer der sker release af lytiske granuler ved site of cell contact.
forklar funktionen af følgende:
A. T(reg) celler
B. CD8Tceller
C. CD4Th1 celler
D. CD4th2 celler
E. CD4t17 celler
a. supressere effektor CD4 og CD8 T celle funktion
b. INducere apoptose i targetceller efter aflevering af cytotoxiner
c. differentiere under influence af IL12 og IFN-gamma
d. hjælper basofile, mastceller, eosinofile og b celler i at respondere på parasitinfektion
e. Facilitere neutrofilt respons til svampe go bakterielle infektioner
