3. Kurul Flashcards
Virüs nelerden oluşur
Viruslar, protein veya kompleks bir yapıdan (glikolipoprotein) oluşan bir muhafaza içine paketlenmiş DNA veya RNA’lardan sadece birine sahip çok küçük enfeksiyöz ajanlardır.
Virüsler neden canlı organizmaya ihtiyaç duyar.
Taşıdıkları genetik bilgi
Gen sayısı EKSİK
Virsler Konak hücrede istediklerini bulamazlarsa
Böyle dezavantajları gidermek için, bazı viruslarda, replikasyonları için önemli fonksiyonu olan bazı enzimlerin kodlarını taşırlar.
Bakterilerin virüsten farkı
Daha büyükler
Kendileri çoğaltabilirler
Mikoplasma
Riketsiya
Klamidia
Çoğunlukla bakteriler ile benzer özellik gösterirken boyutları virüslere daha yakındır.
Riketsiya ve klamidia canlı ortamda çoğalamaz.
En küçük virüs
Parvovirüs
En büyük virüs
Çiçek virüsü
Kapsomer
Virus yüzeyinde görülen viral proteinlerin oluşturduğu oligomerlerdir (morfolojik birim).
Kapsid
Viral nükleik asidi çevreleyen ve kapsomerlerden oluşan protein kılıfı
Nükleokapsid
Kapsid ve viral nükleik asid
Zarf
Bazı viruslarda bulunan nükleokapsidi çevreleyen viral membran yapısı. Zarflılar tomurcuklanma ile olgunlaşır.
Viral genom
Viral nükleik asit
Tegument
Kapsid ile zarf arasındaki mesafe
Virion
Eksiksiz tüm virüs partikülleri
Diploid olan virüs
Retroviruslar dışında bütün viruslar haploidtir, yani viral nükleik asitten yalnız bir kopya içerir.
DNA virüslerinden tek iplikli DNA içeren
Parvovirüs
Çift iplikli RNA virüs özelliği
Çift iplikli RNA virusu Reoviridae segmentli genoma sahip ve RNA polimeraz enzimi içerir
Pozitif polariteli virüsler
Pozitif polariteli RNA genomlar parental RNA’yı direkt olarak mRNA olarak kull ve RNA polimeraz enz içermezler
Negatif polarizasyonlu virüsler
- Negatif polariteli RNA genomlar RNA polimeraz içerirler parental RNA’yı mRNA olarak kullmazlar
- Böylelikle negatif ipliğe karşıt bir pozitif RNA ipliği sentez etmek zorundadır
Kapsid morfolojisinde simetri
Kübik
Heliksel
Kompleks
Kübik simetri
En sık görülen geometrik modeli ikozahedrondur.
•12 köşesi ve
•20 eş kenar üçgen yüzü olan polihedron
Heliksel simetri
Silindirik yapı ve en basit organizasyonunu göst. Bunlar sadece RNA’yı paketleyebilirler
Kompleks yapı
- Büyük yapılı bazı viruslar ikozahedral veya heliksel simetrinin yapısal elemanlarını içermezler.
- Poksviruslar, düzgün dikdörtgen morfoloji gösteren (tuğla, biriket şeklinde), bir dış membran ve yüzey protein tabakasından oluşan 300 nm büyüklüğünde karmaşık yapılı virüslerdir.
Virüsleri sınıflandırmada kriterler
- Nükleik asit karakteri: DNA-RNA, polaritesi, tek-çift iplikçikli, lineer-sirküler, molekül ağırlığı, spesifik enzim kodları, segmentleri, vs.
- Replikasyon tarzları :Rolling circle, semikonservatif, vs.
- Virion morfolojisi :Kübik simetri, sarmal simetri, kompleks yapı, çıplak-zarflı oluşu, kapsomer sayısı, büyüklüğü, vs.
Virüslerin İsimlendirilmesi
Virus Sınıfları için :-virales son eki
Virus Familyaları için :-viridae “
Virus Alt familyaları için :-virinae “
Virus Cinsleri için :-virus “
Enfekte türleri
Sitosidal (sitolitik) enfeksiyonlar:
Nonsitosidal (nonlitik) enfeksiyonlar:
Sitosidal (sitolitik) enfeksiyonlar:
Bazı viruslar (enterovirus, alpha herpesviruslar, reoviruslar, vs) hücrelerde üredikleri zaman sitopatik effekt (CPE, cytopathic effect) olarak tanımlanan hücresel dejenerasyonlara, bozukluklara ve morfolojik değişikliklere yol açarlar.
•Böyle viruslar aynı zamanda prodüktif özellik gösterirler
Nonsitosidal (nonlitik) enfeksiyon
Bu tür enfeksiyonda, hücrelerde fark edilebilecek ve görülebilecek değişiklikler veya dejenerasyonlar gözlenemez.
•Virusla enfekte olmasına karşın, hücreler canlı kalır ve üremelerine devam ederler
Litik enfeksiyon
Enfekte hücreler, kendileri için değil, sadece virus için bütün olanaklarını (ekspresyon mekanizmaları, makromolekülleri, vs.) seferber eder.
•Hücrelerde metabolizma, replikasyon ve sentez olguları tamamıyla durur ve sonunda hücreler ölürler. (sitolitik prodüktif)
Persistent enfeksiyon
Enfekte hücreler üremelerine devam ederler.
•Viruslar hücrelerden tomurcuklanma ile çıkarlar.
•Hücrelerde dejenerasyonlar meydana gelmez (nonsitolitik prodüktif enfeksiyon).
•Bu tür enfeksiyonlara daha ziyade orthomyxovirus ve paramyxovirus familyasına ait bazı viruslarda rastlanmaktadır.
Latent enfeksiyon
Bazı viruslar da (Örn, retroviruslar) hücreler enfekte etmesine karşın, çoğalmazlar.
•Viral genom hücrelerin genomu içine girerek onun bir devamı haline gelirler.
•Hücre ile birlikte replike olur ve kardeş hücrelere transfer edilirler (nonsitolitik nonprodüktif enfeksiyon).
Dokusun formasyon
Onkojenik viruslar hücrelerde, nonlitik özellikte, ancak gözle veya mikroskopla kolayca fark edilebilecek fokal değişiklikler (fokal infeksiyonlar) meydana getirirler.
•Hücrelerde herhangi bir dejenerasyon veya bozukluklar gözlenemez.
•Sadece morfolojilerinde farklılaşmalar (odaklar halinde) oluşur
Virüsün üreme basamakları
- Konak hücreye tutunma ve adsorbsiyon
- Konak hücre içine alınma(PENETRATION)
- Viral kapsidin soyulması (UNCOATING)
- Viral ürünlerin sentezi
- Viral ürünlerin bir araya toplanması ve virion oluşumu (ASSEMBLY) (maturation)
- Hücrede olgunlaşma ve salınım(RELEASE)
Tutunma(adsorption)
Virusun hücreye girebilmesi için öncelikle hücre yüzeyindeki yapılara tutunması gereklidir.
•Bu yapıları; bağlanma faktörleri (heperan sülfat vb) ve virus reseptörleri şeklinde ikiye ayırabiliriz.
•Çıplak viruslarda kapsid proteinleri, zarflı viruslarda zarf glikoproteinleri iş görür.
•Bu doku tropizmi için önemlidir.
•Viruslar hücreye girebilmek için birden çok reseptör kullanbilir (koreseptör).
•Ör. HIV hücreye girmek için ana res. CD4, kores: kemokin res kull. (CCR5 makrofaj, CXCR4 lenfositleri)
Viral kapsid veya zarf rol alır.
Her virus yüzeyinde konak hücreye
bağlanacak bir reseptör içerir
Penetrasyon
Enerji gerektiren bu aşama,
•Reseptör-bağımlı endositoz: Tüm çıplak ve bazı zarflı viruslar pH bağımlı endositoz ile hücre içine girer. >250 nm büyükler fagositozla, daha küçük olanlar pinositozla alınır.
•Füzyon (kaynaşma): Zarflı viruslar. Viral ve hücresel zarlar füzyonu olur
•Translokasyon: Virionun bütün olarak hücre zarından içeri girişidir.
Bazı zarflı viruslar hücre içine endositozis yani bir endozom yardımı ile alınır ve burada zarflarını bırakarak kapsidle birlikte serbest hale geçer
•Bazılarında ise, viral zarf ile hücre membranı arasında bir füzyon mg. Bunun sonucu viral zarf membranda kalır. Virus kapsid yapısı ile birlikte hücre içine alınır
Çıplak viruslar genellikle hücre içine Pinositozis yolu ile alınır
Soyulma(uncoating)
Kapsidin kısmen veya tamamen ortadan kalkması ve genomun serbest kalma sürecidir.
•Bu penetrasyondan ayrı düşünülemez.
•Sitozolde replike olanlar için genomun salınımı yeterlidir (asit pH endozomda porlar).
•Çekirdekte replike olanlar sitozole kapsidli olarak salınır.
•Kapsit hücre çekirdeğine taşınır.
•Adeno ve herpes viruslarında kapsitten soyulma çekirdek porlarında olur.
•Parvo ve papova viruslar ise kapsitleri ile çekirdeğe geçerler.
Viral ürün sentezi
Erken m-RNA sentezi •Erken protein sentezi •Viral nükleik asit sentezi •Geç m-RNA sentezi •Geç protein sentezi
- RNA virusları hücre sitoplazmasında
- DNA virusları (pox hariç) hücre çekirdeğinde replike olur.
- Çünkü viral DNA kalıp gibi kullanılıp erken mRNA sentezi için hücresel DNA’ya bağımlı RNA polimerazı kullanırlar.
- Böylece replikasyonları Actinomyc
Replikasyon stratejisine göre virüs ayrımı
1.Çift iplikli DNA virusları:
- Sitoplazmada; Poxvirus
- Çekirdekde; Adeno, Herpes, Papova viruslar
- Tek iplikli DNA: Parvo ve Circoviridae
- Hepadnaviruslar: DNA cccDNARNA kapsid içinde RNA paketlenirRT ile DNA sentezi olur
- Çift iplikli RNA: Reoviridae sitoplazmada
- Tek iplikli pozitif yönelimli RNA:
•Picarna, Corona, Astro, Flavi, Togaviruslar - Tek iplikli negatif yönelimli RNA:
Salınım(assembly)
- İki şekilde olur
- Çıplak viruslar hücreden hücrenin erimesi ile (otoliz)
- Zarflı viruslar ya çekirdek membranından yada sitoplazmik membrandan tomurcuklanma ile hücreden çıkarlar ve zarlarını çekirdek veya sitoplazma membranı kullanarak yaparlar
Viroidler
Zarf veya protein bir kılıf olmaksızın yalnız tek bir halkasal RNA’dan oluşan yapılardır.
- Viroidlerin RNA’sı çok küçük olduğundan replike olabilmesine karşın herhangi bir protein kodlamaz.
- Bunların insanlarda yol açtığı herhangi bir hastalık tanımlanmamıştır.
- Defektif virüsler, viral genomun bir segmentinin delesyonu ile ortaya çıkar.
•Defektif genoma sahip olan bu partiküller genellikle kendi başlarına çoğalamazlar; replikasyonları konak hücrenin aynı anda enfeksiyöz bir yardımcı virüs ile enfekte olmasına bağlıdır
Prionlar
- Nükleik asit içermeyen ve yalnız proteinden oluşmuş enfeksiyöz partiküllerdir.
- İmmun yanıt ve Ab oluşturmaz.
- Isı, nükleaz ve dezenfektanlara çok dirençlidir.
- Nöronlarda vakuolizasyon ve amiloid plak birikimi ile karakterize olan süngerimsi ensefalopati tipik lezyondur.
Antiviral ilaçta istenenler
-Virus replikasyonunun her aşamasına etkili olması,
–Konakcı hücrelerine bir zararlı etkisinin (yan ve toksik etki) olmaması,
–Virusidal olması,
–Dirençlilik oluşturmaması,
–Yan ve toksik etkilerinin de mümkün olduğu kadar az olması veya olmaması istenilmektedir.
Ancak, şimdiye kadar böyle kriterlere tam uyabilecek bir antiviral madde elde edilememiştir.
Amantadine -Rimantadine
İnfluenzae A virusuna etkili olup
•Bu ortamdaki pH’ı nötralize ederek virion soyunmasını inhibe eder.
•Viral M2 proteininin oluşturduğu H+ kanallarını bloke ederler.
•İçeriye H+ girişi olmayınca matriks proteinleri kapsidden (soyunma) ayrılamaz, nükleokapsidin çekirdeğe gidişi önlenmiş olur
- İlacın İnfluenza insidensini %50-70 azalttığı bildirilmiştir.
- İnfluenza enfeksiyonlarda koruyucu amaçla kullanılmaktadır.
- İlaca dirençli suşlar oç.
- Yan etkileri: sinirlilik, baş ağrısı, insomnia
Arildone ve Rhodanine
Bu antiviral maddeler de, sıra ile poliovirusuna ve echovirus-12’ye etkili olup viral membranlardan nukleik asitlerin çıkmasını inhibe ederler.
Adenine arabinoside (vidarabin) ve Cytosine arabinoside
Herpes viruslarına etkilidir ve DNA polimeraz inhibitörleridir.
Trifloridin ve idoksüridin
- Nükleozit analoğudur (RT inh).
* Sistemik yoldan kullanılamayacak kadar toksiktir.
Nükleozid Analogları
Asiklovir (ACV) Valasiklovir Pensiklovir Famasiklovir GansiklovirGÇ (GCV) Ribavirin Valagansiklovir
Asiklovir (ACV)
- Asiklovir guanozin analoğudur.
- ACV herpes simpleks virüs tip1 ve tip 2, (HSV-1, HSV-2) ile varisella zoster virüsün (VZV) kodladığı timidin kinaza (TK) karşı selektif bir etki gösterir.
- Viral TK fosforilasyonla ilacı aktive eder.
- Bu nedenle ACV yalnız enfekte hücrelerde aktive olur.
- ACV trifosfat guanozin trifosfatın yerine geçerek viral DNA polimerazı inhibe eder ve DNA zincirinin uzamasını durdurur.
- Asiklovir viral DNA polimeraza konak DNA polimeraz enziminden 100 kat daha faz
Valasiklovir
ACV’nin valil ester türevidir.
•Ağız yoluyla alımından sonra emilimi iyidir ve hızla ACV’ye dönüşür.
Pensiklovir
HSV ve VZV’yi ACV gibi inhibe etmesine karşın enfekte dokularda daha fazla konsantre olur.
Gansiklovir
Guanozin analoğudur.
•ACV’den farklı olarak timidin kinaza gereksinim duymadan da aktive olabilir.
•CMV gibi TK’sı olmayan virüslere karşı da etkilidir.
•GCV viral DNA polimeraza 30 kat daha fazla afinitelidir.
•AİDS’te CMV retinitinin tedavisinde ve önlenmesinde etkilidir.
•CMV’nin kolit, özofajit ve pnömonin tedavisinde de yararlıdır.
•YE: Kemik iliği toksisitesi
Famsiklovir
•Pensiklovirin türevidir ağız yoluyla alındığında iyi absorbe olur ve ardından karaciğer ve bağırsaklarda aktif şekline dönüşür.
Valagangsiklovir
GCV’nin L-valin esteridir
Ribavirin
Guanozin analoğudur.
•Birçok virüse karşı etkilidir.
•Ribavirin guanozin sentezinde rol oynayan ionosin monofosfat dehidrogenazı inhibe eder, mRNA sentezini engeller ve RNA polimerazı inhibe eder.
•Bu nedenle etki spektrumu geniş, direnç gelişimi düşüktür.
- İnfluenza A ve B, kızamık, Lassa, Kore, Venezüella hemorajik ateşi, Sabia, Arjantin, Bolivya hemorajik ateşi, Junin ve Machupo hastalığında İV, kronik hepatit C (interferonla birlikte) ve Kongo-Kırım ateşinde oral olarak kullanılır.
- Ribavirin teratojenik olduğu için gebelerde kullanılmamalıdır.
Nonnüklozit inhibitörler
Foscarnet (foscavir)
Foscarnet (foscavir)
Nonnükleozit inhibitördür.
- Foskarnet pirofosfata benzeyen basit bir bileşiktir.
- DNA polimerazın pirofosfat bağlayan bölgesine bağlanıp, DNA polimerazın nükleotitlere bağlanmasını bloke ederek viral DNA polimerazı inhibe eder.
- AİDS hastalarında görülen CMV retinitinin tedavisinde GCV’nin alternatifi olarak kullanılır.
- ACV’ye dirençli (viral timidin kinaz defisitli) mukokutanöz HSV ve VZV enfeksiyonlarının tedavisinde iv kullanılır.
- Foskarnet ayrıca HIV reverz transkriptazı da inhibe eder.
- Renal problemlere neden olabilir.
- Kalsiyum ile şelat oluşturarak kemik iliğinde birikir.
Nükleotit Analoğu
Sidofovir
Sidofovir
- Nükleotit monofosforile nükleozittir.
- Sidofovir (CDV) bir nükleotit (sitozin) analoğudur.
- Hücrede uzun süre kalabilmesi etkinliğini attırır.
- Herpesvirüslere, (HSV, VZV, CMV), papilloma-, adeno-, polyoma- ve poksvirüslere karşı etkilidir.
- CDV viral DNA polimerazı inhibe ederek DNA zincirinin uzamasını sonlandırır.
- ACV’ye dirençli (viral TK-defisitli) HSV,
- Tekrarlayan genital herpes ve genital siğil,
- CIN-III (servikal intraepiteliyal neoplazi evre III),
- Laringeal ve kutanöz papillomatöz lezyonlar,
- Molluskum kontagiyozum lezyonları,
- Orf lezyonları,
- Adenovirus enf.ları
- Progresif multifokal lökoensefalopatinin tedavisinde de etkilidir.
Nükleozit reverz transkriptaz inhibitörleri (NRTİ)
•İlk geliştirilen ve halen HIV enfeksiyonu tedavisinin köşe taşı olan gruptur.
•Ayrıca, lamivudin ve emtrisitabin HBV’nin RT enzimini de inhibe edebildiklerinden, HBV enfeksiyonlarının tedavisinde de kullanılırlar.
Grubun üyeleri
–Azotimidin (zidovudin; AZT, ZDV), –Didanozin (ddl), –Zalsitabin (ddC), –Stavudin (d4T), –Lamivudin (3TC), –Abakavir, –Emtrisitabindir.
•NRTİ’ler viral RNA genomunun reverz transkripsiyonunu iki mekanizma ile inhibe ederler:
1.Doğal deoksinükleozit trifosfat (dNTP)’ların RT’ye bağlanmasının kompetatif inhibisyonu.
2.DNA zincirinin 3’ ucuna girerek zincir uzamasının sonlandırılması.
•Azotimidin yan etkisi kemik iliği toksisitesidir (anemi, granülositopeni)
•Diğerlerinin yan etkileri ise, periferik nöropati ve pankreatittir.
Nonnükleozit reverz transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)
- NNRTİ’ler reverz transkriptaza bağlanıp enzimde yapısal değişikliğe yol açarak viral DNA sentezini inhibe eder.
- NNRTİ’ler yalnız HIV-1’e etkilidir.
- Çabuk direnç gelişir.
- Halen klinik kullanımda olan NNRTİ’ler nevirapin, delavirdin ve efavirenzdir.
- Nevirapin grubun ilk kullanıma giren üyesidir.
- Efavirenz en güçlü NNRTİ’dir.
Nöramidaz inhibitörleri
Zanamivir ve oseltamivir
İnterferon (İfn)
Alfa ve beta interferonlar
Gama (immun) interferon
Zanamivir ve oseltamivir
- N-asetilnöraminik asit analoğudur
- İnfluenza virüsün nöraminidaz (sialidaz) enzimini inhibe ederek virüsün enfekte hücreden salınmasını önlerler.
- Böylece virüsün bir hücreden diğerine yayılmasını sınırlandırırlar.
- Bu ilaçlar amantadin ve rimantidinin tersine hem influenza A hem de influenza B’ye karşı etkilidir.
- Ayrıca oseltamivir proflaktik amaçla da kullanılır.
İnterferon (İfn)
- İnterferon, vücutta antikor sentezinden önce, enfeksiyondan 6-10 saat sonra lökosit ve fibroblastlar tarafından üretilirler ve antikorlar yükselmeye başlayınca azalır.
- Nonspesifik ve indirekt etkilidir.
- Antiviral proteinlerin üretilmesini indükleyerek viral protein sentezini inhibe eder.
- Bu antiviral enzimler 2’-5’ oligoadenilat sentetaz ve protein kinazdır.