5. Introducción a la Señalización Celular

Question 1

¿Que es la Señalización Celular?

Answer 1

Señales químicas, que son proteínas u otras moléculas producidas por una célula emisora y recibida por una receptora para ser convertida en respuesta.

Question 2

¿Que es Transducción de Señales?

Answer 2

Ocurre cuando una molécula de señalización de fluido extracelular activa un receptor de superficie de la célula. A su vez, este receptor altera moléculas intracelulares creando una respuesta extracelular.

Question 3

¿Que son los Ligandos?

Answer 3

Es una molécula capaz de ser reconocida por otra provocando una respuesta biológica. Es un sustrato.

Question 4

¿Que son los Receptores?

Answer 4

Proteínas o glicoproteínas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular.

Question 5

Tipos de Señalizacion Celular

Answer 5

Señalización Directa: Célula a Célula.

Señalizacion mediante moléculas secretadas: Autocrina, Paracrina, Endocrina

Question 6

Señalizacion Directa: Célula a Célula:

Answer 6

Sucede por canales llenos de agua permiten que las pequeñas moléculas señalizadoras, llamadas mediadores intracelulares se difundan entre dos células. Las moléculas pequeñas, como los iones calcio Ca​2+ pueden moverse entre las células, pero las moléculas grandes, como las proteínas y el ADN, no pueden pasar a través de los canales sin ayuda especial.
La transferencia de moléculas señalizadoras comunica el estado actual de una célula a sus vecinas. Esto permite que un grupo de células coordine su respuesta a una señal que solo fue recibida por una de ellas.
En otra forma de señalización directa, dos células se pueden unir entre ellas porque tienen proteínas complementarias en sus superficies. Cuando las células se unen, la interacción cambia la forma de una o de ambas proteínas, lo que transmite una señal. Este tipo de señalización es especialmente importante en el sistema inmunitario, en el que las células inmunitarias usan marcadores de superficie celular para reconocer a las células “propias”.

Question 7

Señalizacion mediante Autocrina

Answer 7

Una célula se manda señales a sí misma, liberando un ligando que se une a un receptor en su propia superficie (o, dependiendo del tipo de señal, receptores dentro de la célula). Ej: Sistema inmune.

Question 8

Señalizacion mediante Paracrina

Answer 8

Mediante la liberación de mensajeros químicos (ligandos que pueden difundirse a través del espacio entre las células). Este tipo de señalización, en el que las células se comunican a corta distancia se conoce como señalización parácrina.
La señalización parácrina le permite a las células coordinar sus actividades de manera local con sus vecinas. Ej: Sistema Nervioso.

Question 9

Señalizacion mediante Endocrina

Answer 9

Las señales son producidas por células especializadas y liberadas en el torrente sanguíneo, que las lleva hasta sus células diana en partes distantes del cuerpo. Las señales se producen en una parte del cuerpo y viajan por medio de la circulación para alcanzar a sus objetivos lejanos se llaman hormonas. Ej: Estrogeno.

Question 10

La cascada de senalizacion

Answer 10

Permite la amplificación, modulación y distribución de la senal dentro de la célula.

Question 11

Etapas de la comunicación celular

Answer 11

1. Síntesis del Ligando.
2. Liberación de molécula se;alizadora.
3. Transporte hacia la diana.
4. Detección de Senal.
5. Respuesta.
6. Retirada de la senal. (Si no se retira se produce cancer)

Question 12

Tipos de Receptores

Answer 12

Asociados a proteinas G
Proteínas con actividad de proteina tirosina quinasa
Intracelulares
Canales Ionicos
De Citoquinas
De citoquinas y proteinas tirosina quinasa no receptoras.
Asociados a otras actividades enzimaticas
Familia de receptores esteroideos.

Question 13

Receptores Asociados a Proteinas G

Answer 13

Son un grupo de proteínas relacionadas estructural y funcionalmente, caracterizadas por atravesar la membrana 7 veces.

La unión del ligando al dominio extracelular de estos receptores induce un cambio conformacional que permite al dominio citosólico del receptor activar a una proteína G unida a la cara interna de la membrana plasmática. La proteína G activada se disocia del receptor y transmite la señal a una diana intracelular, que puede ser una enzima o un canal iónico.

Question 14

Receptores proteina-tirosina quinasa

Answer 14

Fosforilan las proteínas sustrato en los residuos de tirosina. El genoma codifica 59 receptores proteína-tirosina quinasas, incluyendo los receptores para el EGF, NGF, PDGF, la insulina y muchos otros factores de crecimiento. Estos receptores comparten una estructura común: un dominio N-terminal extracelular de unión al ligando, una única hélice a transmembrana, y un dominio citosólico C- terminal con actividad proteína-tirosinaquinasa.

Question 15

Las respuestas se relacionan con:

Answer 15

Supervivencia y/o metabolismo
Proliferacion
Diferenciacion
Apoptosis

Question 16

Moléculas Ligandos

Answer 16

Hormonas Esteroideas: Testosterona, Estrogeno y progesterona, glucocorticoides y mineralocorticoides.
Hormonas Tiroideas.
Vitamina D3, acido retinoico.
Gases: NO y CO
Neurotransmisores: Acetilcolina, Dopamina, epinefrina, serotonina, histamina, glutamato, glicina, GABA.
Hormonas Peptidicas: neuropeptidas, factores de crecimiento.
Eicosanoides: Prostaglandinas, protaciclinas, tromboxano y leocutrienos
Factores de crecimiento.

Question 17

Caracteristicas de las moleculas senalizadoras

Answer 17

Son hidrofilicas y por eso no pueden difundir la membrana plasmatica.
Necesitan un receptor de superficie celular que genera una senal intracelular en la celula diana.
Algunas moleculas senalizadoras (hormonas) pueden difundir a traves de la MP y unirse a receptores intracelulares encontrados en nucleo o citoplasma de la celula diana.

Question 18

Caracteristicas de los Receptores:

Answer 18

Detectan estimulos y tienen respuestas limitadas.
Conformacion Activa o Inactiva
Tienen dominio de union y dominio efector
La misma senal puede producir diferentes respuestas en diferentes celula.

Question 19

Importancia de la senalizacion celular

Answer 19

Durante el desarrollo: diferenciacion y especializacion celular.
Reconocimiento de los procesos en la division celular.
Neurotransmision
Regulacion del metabolismo celular.
Supervivencia y Muerte celular.

Question 20

Acción del Estrogeno

Answer 20

El estrogeno se difunde a través de la membrana
plasmática y se unen al receptor > En ausencia de su ligando, el receptor se une a Hsp90 en el citoplasma > se forman dimeros de receptores que se traslocan al núcleo > Se unen al ADN y se asocian a factores coactivadores con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) > Se estimulan la transcripción de los
genes diana.

Question 21

Regulación mediada por la hormona tiroidea

Answer 21

El receptor de la hormona tiroidea se une al ADN tanto
en ausencia como en presencia de la hormona. Sin embargo, la unión de la hormona cambia la función del
receptor, de represor a activador de la transcripción de los genes diana.
En ausencia de la hormona, el receptor se asocia con correpresores que poseen actividad histona deacetilasa (HDAC).
En presencia de la hormona, el receptor se asocia con coactivadores que poseen actividad histona acetiltransferasa (HAT).

Question 22

Gases como senalizadores: Oxido Nitrico

Answer 22

Altera la actividad de las enzimas diana.
Terminal nerviosa > Liberación Acetil Colina > Pared de vasos sanguíneos > Células endoteliales (Síntesis de NO) > Células vecinas del musculo liso > Síntesis de GMPc > Relajación de las células musculares. Dilatación de vasos sanguíneos.

Question 23

Eicosanoides

Answer 23

Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxano
Leucotrienos
Union a receptores de superficie celular.
Agregacion plaquetaria, inflamacion, contraccion del musculo liso.

Question 24

Sintesis y estructura de los eicosanoides

Answer 24

Son sintetizados a partir del ácido araquidónico que puede seguir dos caminos metabólicos alternativos: una vía lleva a la síntesis de las prostaglandinas y estos a la prostaciclina y los tromboxanos, mientras que la otra conduce a la síntesis de los leucotrienos.

Question 25

Receptores de Superficie

Answer 25

Cuando activados generan la cascada de senales.

Receptores de Canales ionicos: El reconocimiento del ligando conlleva la apertura o cierre de canales ionicos y la generación de la senal.
Receptores Acoplados a Proteinas G: El reconocimiento del ligando conlleva a la activacion de la proteina G y de las cascada de senales.
Receptores con Actividad Enzimatica
Receptores asociados a tirosina-quinasas.
Receptores con actividad enzimatica intrinseca.

Question 26

Receptores Asociados a Proteínas G

Answer 26

Son proteinas heterotrimericas. En el estado inactivo Alfa se une al GDP formando un complejo con Beta-Ganma y se activan con el intercambio GDP por GTP en la subunidad alfa.

Ambas Subunidades separadas interaccionan con sus dianas.

Las proteinas G regulan moleculas dianas y canales ionicos

Question 27

Activacion Hormonal de la Adenilato Ciclasa

Answer 27

La unión de la hormona induce la interacción
del receptor con la proteína G > La subunidad a activada de la proteína G se disocia del receptor
y estimula a la adenilato ciclasa > Que cataliza la conversión del ATP a AMPc.

Question 28

Regulacion de la Proteina G

Answer 28

En el estado inactivo,la subunidad a se une al GDP constituyendo un complejo con beta y ganma > La unión de hormonas estimula la liberación de GDP y su intercambio por GTP > La subnidad alfa unida al
GTP y el complejo betaganma activados se disocian del
receptor e interaccionan con sus dianas respectivas > La actividad de la subunidad alfa finaliza mediante la hidrólisis del GTP unido a ella y la subunidad alfa inactiva unida al GDP se reasocia con el complejo betaganma

Question 29

Organizacion de los Receptores Proteina-Tirosina Quinasa

Answer 29

Cada receptor está constituido por un dominio N-terminal extracelular de unión al ligando, una
única hélice a transmembrana y un domino citosólico C-terminal con actividad proteína-tirosina quinasa.
Tanto el receptor del EGF como el receptor de
la insulina tienen dominios extracelulares ricos en cisterna, mientras que el receptor del PDGF tiene dominios semejantes a los de las inmunoglobulinas (Ig). La peculiaridad del receptor de insulina es que es un dímero constituido por dos pares de cadenas polipeptídicas (denominadas a y beta).

Question 30

Proceso de Senalizacion de los Receptores Proteina - Tirosina- Quinasa

Answer 30

La unión del factor de crecimiento induce la dimerización del receptor, lo que da lugar a la autofosforilación del mismo ya que las dos cadenas polipeptídicas se fosforilan mutuamente.

Question 31

Importancia de la autofosforilacion de los receptores en la senalizacion

Answer 31

Constituyen un mecanismo de regulación.

La fosforilacion de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico, generan sitios de unión para otras proteínas.

Question 32

Dominios SH2

Answer 32

Los dominios SH2 se componen de cien aminoácidos aproximadamente, y se unen a cortas secuencias peptídicas específicas que contengan residuos de fosfotirosina para la asociación de moléculas señal intracelulares con los receptores proteína-tirosina quinasas . No se autofosforilan sino que fosforilan otros.

Question 33

Senalizacion a partir de receptores de citoquinas

Answer 33

La unión del ligando induce la dimerización de
los receptores, y conduce a la activación de las proteína-tirosina quinasas no receptoras asociadas debido a una fosforilación cruzada. Seguidamente, las quinasas activadas fosforilan residuos de tirosina del receptor, dando lugar a sitios de unión de fosfotirosina para las moléculas señal intracelulares.

Question 34

Receptores asociados a otras actividades enzimaticas

Answer 34

Proteinas tirosinas fosfatasas
Prteina-serina treonina
Proteinas Guanilato ciclasa

Question 35

JANUS O JAK

Answer 35

Las quinasas asociadas con los receptores de citoquinas pertenecen a la familia de las quinasas Janus, o JAK, formada por cuatro proteína-tirosina quinasas no receptoras relacionadas. Los miembros de la familia JAK parecen ser universalmente necesarios para la señalización a través de receptores de citoquinas, lo que indica que las quinasas de la familia JAK juegan un
papel crítico en el acoplamiento de estos receptores a la fosforilación en tirosinas de dianas intracelulares.

Question 36

Transduccion Intracelular de senales: Segundos mensajeros.

Answer 36

AMPc
GMPc
Derivados de los fosfolipidos

Question 37

Regulacion de la Proteina Quinasa A

Answer 37

La forma inactiva de la proteína quinasa A está constituida por dos subunidades reguladoras (R) y por dos subunidades catalíticas (C). La unión del AMPc a las subunidades reguladoras induce un cambio conformacional que lleva a la disociación de las subunidades catalíticas, de lo que resulta la activación enzimática de éstas.

Question 38

Regulacion del metabolismo del glucogeno

Answer 38

La proteína quinasa A fosforila a la glucógeno
sintetasa y a la fosforilasa quinasa. Esta fosforilación inhibe a la glucógeno sintetasa (que cataliza la síntesis de glucógeno), mientras que activa a la fosforilasa quinasa. Entonces, la fosforilasa quinasa fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa, que cataliza la rotura del glucógeno a glucosa-1-fosfato.

Question 39

Aumento de AMPc activa la transcripcion de GENES

Answer 39

La subunidad catalítica libre de la proteína quinasa A se transloca al núcleo y fosforila al factor de transcripción CREE (proteína de unión a CRE), lo que conduce al reclutamiento de coactivadores y expresión de los genes inducidos por AMPc

Question 40

GMPc

Answer 40

El GMP cíclico se sintetiza a partir del GTP por la
guanilato ciclasa y es degradado a GMP por una fosfodiesterasa. La activación de las guanilato ciclasas aumenta el nivel del GMPc, el cual interviene como mediador de respuestas biológicas, como, por ejemplo, la vasodilatación.
El GMPc ejerce su función a través de una proteína quinasa dependiente de GMPc, aunque también puede actuar sobre otras dianas, como por ejemplo canales iónicos y las fosfodiesterasas.
En el ojo de los vertebrados es donde está mejor caracterizada la acción del GMPc, donde actúa como el segundo mensajero responsable de convertir las señales visuales recibidas en forma de luz en impulsos nerviosos.

Question 41

Segundos mensajeros derivados de fosfolipidos de membrana

Answer 41

Las dos vías principales de señalización intracelular se basan en la utilizacion de segundos mensajeros derivados del fosfolípido de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2). El PIP2 es un componente minoritario de la membrana plasmática, que se localiza en la cara interna de la bicapa fosfolipidica.

Question 42

Activacion de la fosfolipasa C por proteinas tirosina - quinasa

Answer 42

La fosfolipasa C-y (PLC-ganma) se une al receptor proteína-tirosina quinasa activado a través de su dominio SH2. La fosforilación de las tirosinas aumenta la actividad de la PLC-ganma, lo que estimula la hidrólisis del PIP2

Question 43

Movilizacion de Ca mediada por IP3

Answer 43

El Ca2+ es bombeado desde el citosol al retículo
endoplásmico, el cual sirve como un reservorio de Ca2+ intracelular. El IP3 se une a receptores en la membrana del retículo endoplásmico que son canales de Ca2+ regulados por ligando, por lo que permite el flujo del Ca2” al citosol.

Question 44

Calcio / Calmodulina

Answer 44

La calmodulina es una proteína con forma de mancuerna, con cuatro sitios de unión al Ca2+. El complejo activo Ca2/ calmodulina se une a diversas proteínas diana, incluyendo a proteína quinasas dependientes de Ca2/calmodulina.

Question 45

Via de las MAP quinasas “ERK”

Answer 45

La estimulación de los receptores de factores de crecimiento activa la pequeña proteína de unión a GTP Ras, que interacciona con la proteína quinasa Raf. Raf fosforila y activa a MEK, una proteína quinasa con doble especificidad, la cual activa a ERK fosforilándola tanto en residuos de treonina como de tirosina (Thr-183 y Tyr-185). Entonces, ERK fosforila a diversidad de proteínas citoplasmáticas y nucleares.

Question 46

Mecanismo de accion Ras posterior a los receptores proteina tirosina quinasa

Answer 46

El complejo formado por Grb2 y el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Sos, se une a una secuencia de fosfotirosina en el receptor, a través del dominio SH2 de Grb2. Esta interacción lleva a Sos a la membrana plasmática, donde inducirá el intercambio de GDP/GTP en Ras. Entonces, el complejo Ras-GTP activo se unirá a la proteína quinasa Raf.

Question 47

Regulacion de las Proteinas Ras

Answer 47

Ras se convierte en la forma activa unida al GTP mediante el intercambio del GTP por el GDP, el cual lo inducen los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF)
Ras se inactiva mediante la hidrólisis del GTP, que es inducida por las proteínas activadores de la GTPasa (GAP)

Question 48

Via de las JAK/STAT

Answer 48

Las proteínas STAT son factores de transcripción con dominios SH2, a través de los cuales se unen a aquellas secuencias que contengan fosfotirosina. En las células no estimuladas, las proteínas STAT se encuentran inactivas en el citosol. La estimulación de los receptores de citoquinas provoca que a estos se unan las proteínas STAT, siendo entonces fosforiladas por las proteína-tirosina quinasas JAK, asociadas al receptor. Las proteínas STAT fosforiladas se dimerizan y se translocan al núcleo, donde activan la transcripción de los genes diana,