Leki Przeciwwirusowe

Question 1

Punkty uchwytu leków wirusostatycznych

Answer 1

• zapobieganie adhezji (inhibitory fuzji)
• hamowanie wnikania wirusów do komórek/uncoating (inhib kanału jonowego i kapsydu)
• oddziaływanie na syntezę kwasu nukleinowego wirusa (inhibitory polimerazy/odwrotnej transkryptazy)
• hamowanie syntezy białek wirusowych (oligonukleotydy antysensowne, inhibitory proteazy)
• zapobieganie uwalnianiu wirusów (inhibitory neuramidazy)

Question 2

Związki hamujące fuzje wirusów z błona komórkowa

Answer 2

Gp120 i gp41 w HIV
Inhibitor gp41 - enfuwirtyd
Inhibitor CCR5 - marawirok

Question 3

Hamowanie usuwania osłonki (odpłaszczanie/uncoating)

Answer 3

Wirusy grypy typu A: niezbędne białko M2 - kanał H+ - obniżenie pH prowadzi do uwolnienia materiału wirusa

Amantadyna blokuje białko M2

Inhibitor kapsydu - plekonaryl (zaburzenia dróg oddechowych)

Question 4

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych

Answer 4

Inhibitory polimerazy:

• analogi naturalnych nukleozydow
• nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
• analogi pirofosforanu

Bardziej skuteczne we wczesnej fazie zakażenia przed wbudowaniem materiału genetycznego.

Question 5

Analogi naturalnych nukleozydow

Answer 5

Guanozyny - acyklowir i pencyklowir - Herpes i VZV (selektywne kinazy)

Analog. Guanozyny - gancyklowir i abakwair - endogenne kinazy

Fosforany nukleotydów - adefowir, cydofowir, tenofowir

Inaktywatory samobójcze i chain terminator (pozbawienie 3’ cukru)

Question 6

Nienukleozydowe substancje czynne

Answer 6

Oddziaływanie allosteryczne - Efawirenz

Analog pirofosforanu - Foskarnet

Nie wymagają wewnątrzkomórkowej aktywacji

Question 7

Leki hamujące syntezę białek

Answer 7

Oligonukleotydy antysensowne - fomiwirsen (w CMV, infekcja do ciała szklistego)

Inhibitory proteaz - podobieństwo strukturalne do dipeptydu Phe-Pro
Np. Lopinawir, darunawir, amprenawir, ritonawir

Question 8

Hamowanie rozprzestrzeniania wirusów

Answer 8

Inhibitory neuramidazy - enzym odszczepieńcy końcowe grupy sjalowe od glikoprotein i glikolipidów na powierzchni komórki do których przyłączony jest wirus. Silnie konserwatywne - niska oporność

Oseltamiwir, zanamiwir

Question 9

Leki hamujące wirusa GRYPY - opis

Answer 9

Szybkie zmiany struktur powierzchniowych
Malutki genom - 8 segmentów
Leki są skuteczne tylko gdy replikacja nie jest zaawansowana czyli optymalnie do 24h maks do 48h

Question 10

Leki hamujące wirusa GRYPY - jakie leki?

Answer 10

INHIBITORY NEURAMIDAZY

OSELTAMIWIR:
prolek w postaci estru, dobre wchlanianie.
Substancja aktywna - kwas karboksylowy, dobra penetracja do płuc.
Powolna eliminacja, t1/2=10-30h
P.o.

ZANAMIWIR:
Doustnie słabe wchłanianie
Stosowanie inhalacji

Dz.N:
oseltamiwir - nudności i wymioty
Zanamiwir - utrudnienie wentylacji w astmie,
Przeciwwskazane w ciąży.

AMANTYDYNA
Interferuje z odplaszczaniem, hamuje białko M2
Stosowane jako lek przeciwpadaczkowy
Profilaktycznie i terapeutycznie przeciwko wirusom grypy A

Question 11

Leki wirusostatyczne działające na Herpes

Answer 11

• analogi nukleozydow i nukleotydów
• inhibitor pirofosforanu - foskarnet
• oligonukleotyd antysensowny - fomiwirsen

Question 12

Acyklowir i walacyklowir

Answer 12

MECHANIZM: pochodna guanozyny; walacyklowir lepiej wchłaniany prolek hydrolizowany do acyklowiru w błonie śluzowej jelit;

OPORNOŚĆ: Wirusy opryszczki oporne głownie u HIV i biorców przeszczpów po profilaktyce acyklowirem; najczęściej brak kinazy nukleozydowej; dodatkowo najczęściej niewrażliwe na brywudyne i pencyklowir
Neurony będące rezerwuarem wirusa maja niska aktywność kinaz nukelozydowych.

KINETYKA: wchłanianie acy 20%; walacy 55%; dobra dystrybucja, t1/2=3h; wydalany przez nerki w postaci niezmienionej

WSKAZANIA: i.v. - acyklowir z wyboru w ciężkich zakażeniach HSV i VZV
P.o. Walacyklowir przy zakażeniu narz płciowych przez HSV-2 i półpaścu + profilaktyka zakażeń AIDS i biorców
Acyklowir miejscowo w opryszczce warg i zakażeniach oczu

Dz.N:
Rzadko: dolegliwość ż-j i wykwity
Przy zbyt szybkim i.v i niewydolności nerek -> krystalizacja acyklowiru i uszkodzenie nerek (zapewnić większe oddawanie moczu)

INTERAKCJE: +uszkodzenie nerek z cyklosporyna
Opóźnienie eliminacji przez probenecid

Question 13

Pencyklowir i famcyklowir

Answer 13

Identyczny profil działania jak acyklowir

KINETYKA: pencyklowir słabe wchłanianie;
Famcyklowir prolek z dobrym wchłanianiem; biodos=70%; t1/2=2h
Wydalanie niezmienione przez nerki

WSKAZANIA: jak acyklowir;
Pencyklowir do opryszczki wargi;

DZ.N: Dobra tolerancja

INTERAKCJE: Famcyklowir powoduje +digoksyny we krwi

Question 14

Brywudyna

Answer 14

ZAKRES: HSV-1 i VZV

KINETYKA: dobre wchlanianie, duży efekty 1prz; biodos=30%
96-99% wiązania z białkami osocza; t1/2=16h (długo)
Wydalana niezmieniona przez nerki i częściowo przez jelita

WSKAZANIA: wczesna terapia półpaśca;

Dz.N: +transaminaz; zmiany w obrazie krwi

INTERAKCJE: hamuje eliminacje fluorouracylu i innych 5-fluoropirimidyn; inne leki mogą wypierać z połączeń z białkami osocza

Question 15

Gancyklowir i cydofowir

Answer 15

MECHANIZM: aktywowane wyłącznie przez endogenne kinazy nukleozydowe; cydofowir - analog nukleotydów

OPORNOŚĆ: rzadko, oporność krzyżowa miedzy oboma lekami i foskarnetem; mutacja polimerazy DNA

KINETYKA: gancyklowir i walgancyklowir (znana śpiewka)
T1/2=2h; wydalany przez nerki

WSKAZANIA: ciężkie zakażenie CMV (po immunosupresji)
Zapalenie siatkówki i naczyniowki CMV

Dz.N:
Gancyklowir - neutropenia 40%; trombocytopenia 20%; gorączka, wykwity na skórze, nudności i niedokrwistosc
Cydofowir - nefrotoksyczność 40% (podawać z probenecidem i płyny)
Niskie ciśnienie wewnatrzgalkowe;
Oba: rakotwórcze i teratogenne

INTERAKCJE: probenecid zmniejsza nefrotoksyczność cydofowir
Gancyklowir zwiększa ryzyko uszkodzenia szpiku przez inne substancje mielkotoksyczne (nie podawać z zydowudyna)

PRZECIWWSKAZANIA: neutropenia, nefrotoksyczność, nietolerancja na probenecid, ciąża i karmienie piersią

Question 16

Analogi nukleotydów stosowane miejscowo

Answer 16

Idoksurydyna, triflurydyna - analogi tymidyny
Brak selektywności polimeraz
Zakażenie HSV
Dz.N: miejscowe podrażnienie.

Question 17

Foskarnet

Answer 17

MECHANIZM: analog pirofosforanu;
ZAKRES: HSV, WZW typu B; HIV

KINETYKA: podawanie pozajelitowe, wydalanie niezmienione przez nerki, cześć leku wiąże się z jonami wapnia w kościach i pozostaje długo w organizmie

WSKAZANIA: układowe leczenie zagrażających życiu i wzroku CMV,
HSV przy oporności na acyklowir; miejscowo przy HSV

Dz.N: nefrotoksyczność, zaburzenia elektrolitowe (wiązanie jonów 2+), kurcze i parestezje (ca)

INTERAKCJE: inne nefrotoksyny (cyklosporyna, aminoglikozydy), uszkodzenie szpiku (ale mniej niż gancyklowir, można stosować z zydowudyna)

PRZECIWWSKAZANIA: niewydolność nerek, ciąża i laktacja

Question 18

Fomiwirsen

Answer 18

Oligonukleotyd antysensowny
Komplementarny do sekwencji mRNA CMV kodującego wczesne białka.
Działa przy oporności na gancyklowir, zydowudyne i foskarnet
WSKAZANIE: zapalenie siatkówki CMV (tylko!!)
Iniekcje do gałki ocznej

Question 19

Leki wirusostatyczne przy zapaleniu wątroby typu B

Answer 19

Adefowir, lamiwudyna, foskarnet i interferon-alfa

ADEFOWIR

Mechanizm: Spokrewniony z AMP, inhibitor samobójczy i chain terminator

Oporność - mutacja punktowa w polimerazie, niewielka tendencja

Kinetyka: biodost=40%; t1/2=7h; wydalanie przez nerki, wchłaniany ester- dipiwoskyl adefowiru,

Wskazanie: WZW typu B

Dz.N: neurotoksyczność, zaburzenia z przewodu i bóle głowy
Interakcje: leki nefrotoksyczne

Question 20

Leki wirusostatyczne działające hamująco na wirusy DNA i RNA

Answer 20

Rybawiryna

MECHANIZM: częściowo zrozumiały, przekształcenie wewnątrzkomórkowe do fosforanów. Monofosforan hamuje dehydrogenaze-5-monofosforanu a przez to powstawanie nukleotydów guanozyny np GMP.

ZAKRES: wirusy DNA i RNA poza retrowirusami, wirus RS, HCV i arenawirusy (gorączka Lassa)

KINETYKA: wchlanianie 50%, wydalenia przez nerki w obu postaciach, t1/2=9h. Pozostaje jak adefowir dłużej w komórkach niż w osoczu stad t1/2=200-300h

WSKAZANIA: ciężkie zakażenia RS u dzieci w wada serca lub dysplazja oskrzelowo-płucna. Zakażenia HCV i gorączka lassa (arenawirusy)

Dz.N: przy inhalacji - zaburzenia oddechowe, spadek ciśnienia i zaburzenia pracy serca
Układowo - lepiej tolerowana, objawy grypopodobne, rakotwórcze i teratogenne

INTERAKCJE: w HIV kombinacja z zydowudyna i stawudyna może pogorszyć stan (wzmożona replikacja wirusa)
PRZECIWWSKAZANIA: ciąża

Question 21

Leki działające przeciwko retrowirusom

Answer 21

Punkty uchwytu: integraza, odwrotna transkryptaza i proteaza, inhibitor fuzji

• NRTI lub NTRTI
• NNRTI
• inhibitory proteazy
• Inhibitory fuzji

Question 22

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI

Answer 22

HIV-1 i HIV-2: zydowudyna (T); abakawir(A); dydanozyna, emtrycytyabina(C); lamiwudyna (C)
HIV-1: stawudyna(T)

MECHANIZM: wewnątrzkomórkowe fosforylacja przez kinazy; chain terminator, nie są skuteczne przeciwko już wbudowanym wirusom, zapobiegają zakażeniom dalszych komórek. Zahamowanie mitochondrialnej polimerazy - zmian w obrazie krwi, miopatie i obwodowe neuropatie. Lamiwudyna, emtrycytabina i tenofowir mało toksyczne

OPORNOŚĆ: wielokrotna mutacja RT, oporność krzyżowa, mniejsze nasilenie niż przy proteazie HIV, oporność rozwija się wolniej przy politerapii lekami aktywowanymi przez różne kinazy,

KINETYKA: stała biodostepnosc (dydanozyna bardzo zmiennie - buforowane tabletki); dobrze przenikają krew-mózg,
Krótki t1/2 (poza zydo i lami)
Wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej (zydo i abakawir glukuroniany)

WSKAZANIA: spadek Th poniżej 350/ul, duże obciążenie wirusowe (powyżej 100 tys kopii/ml); progresja zakażenia, pelnoobjawowe AIDS, profilaktyka poekspozycyjna, zapobieganie infekcjom ciążowej
Terapia złożona: zydo+lami; lami+aba; zydo+lami+aba

Dz.N: Zydo- bóle głowy, zahamowanie szpiku (anemia i leukopenia)
Dydanozyna i stawudyna - obwodowe neuropatie(mitoch pol), laktacydoza,
Dydanozyna - zapalenie trzustki
Stawudyna - lipodystrofie
Abakawir - dobrze tolerowany, rzadko ciężkie nadwrażliwości,
Lamiwudyna i emtrycytabina - najlepiej tolerowane

INTERAKCJE: zydowudyna i stawudyna się hamują (tak samo anal C)
Leki hematotoksyczne (gancyklowir, anty-foliany) i nefro(amfoterycyna B i aminoglikozydy - opóźniają wydalanie)
Brak inhibicji CYP
Bufory dydanozyny upośledzają wchlanianie tetracyklin i inhibitorow gyrazy

PRZECIWWSKAZANIA: 1 trymestr ciąży i laktacja. Reszta z niepożądanymi działaniami

Question 23

Inhibitory RT - analogi nukleotydów NTRTI

Answer 23

TENOFOWIR

ZAKRES: HIV-1 HIV-2 HBV
KINETYKA: słabe wchlanianie; ester - fumaran dizoproksylu, biodost rośnie raz z posiłkiem, wydalanie niezmienione przez nerki

WSKAZANIA: HAART
Dz.N: bardzo rzadko - nefrotoks

INTERAKCJE: tenofowir podwyższa stężenie dydanozyny
Atazanawir/ritonawir podwyższa tenofowir

Question 24

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI

Answer 24

Efawirenz i newirapina

MECHANIZM: allosteryczne przyłączenie do RT, nie blokuje HIV-2
Synergizm z NRTI i NTRTI

OPORNOŚĆ: bardzo szybko w monomerami, całkowita oporność krzyżowa, a do innych analogów częściowa

KINETYKA: dobra dostępność, newirapina 60% białek osocza; efawirenz 98-99% osocza,
Eliminacja przez hydroksylacje - CYP3A4 (oba) oraz CYP2B6 (efa)

Dz.N: objawy skórne - z.Stevensa-Johnsona, z.Lyella
Dolegliwość z-j, zmęczenie i zaburzenia wątroby

INTERACKJE: indeksacja CYP3A4 -> doustna antykoncepcja, skrócenie działania metadonu. Przyspieszenie rozkladu inhibitorow proteazy.

Question 25

Inhibitory proteazy HIV

Answer 25

Stare: indinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinari
Nowe: lopinawir, amprenawir (fosamprenawir), atazanawir, tipranawir, darunawir

ZAKRES: większość na oba HIV; indi-, tipra, daru mocniej 1
Ritonawir - inhibitor CYP i booster (hamuje efekt pierwszego przejścia)

OPORNOŚĆ: częściowa oporność krzyżowa,

KINETYKA: dobra biodost z ritonawirem (poza ataza i sakwi)
Wiązanie z bialakami ponad 98% (indi i ataza mniej)
Intensywny metabolizm w CYP3A4;
Ograniczone stężenie w OUN (pompa P-gp)

Dz.N: na początku zaburzenia OUN, z-j, neuropatie
Długa terapia - zaburzenia lipidowe, syndrom metaboliczny i opornosc na insulinę; obwodowy zanik tłuszczu, odkładanie centralne.
Zaburzenia funkcji wątroby

INTERAKCJE: substraty CYP3A4
Rifampicyna rozkłada inhibitory proteazy, a azole hamują ten proces

PRZECIWWSKAZANIA: zanurzenia czynności wątroby

Question 26

Inhibitory fuzji

Answer 26

Enfuwirtyd
Blokuje powstawanie struktury heksahelikalnej gp41 i uniemożliwia fuzje
KINETYKA: konieczne podawanie pozajelitowe (uszkodzenie w przewodzie); osocze 92%, biodos=84%; t1/2=4h

WSKAZANIA: postęp choroby mimo adekwatnej terapii

Dz.N: ciężka reakcje w miejscu iniekcji (powiększenie węzłów, cysty)
Ciężkie zaburzenia OUN, infekcja skory i blon śluzowych, zapalenia płuc, trzustki, zaburzenia przewodu

Question 27

Wysoce aktywna wielolekowa terapia przeciwretrowirusowa

HAART

Answer 27

Najczęściej 3 leki: 2x NRTI i inhibitor proteazy
Alternatywnie: 2x NRTI i NNRTI
Słabsza alternatywa: 3x NRTI (koniecznie abakawir)

Zdarza się 4x terapia

NRTI: zydo/lami w jednym preparacie,
NNRTI: efawirenz
Proteaza: lopinawir, atazanawir, fosamprenawir,

Wprowadzenie leczenia przy Cd4 poniżej 200/ul
Nie jest wskazana przy CD4 powyżej 350/ul i wiremii poniżej 100tys/ul

W ciąży: zydowudyna i lamiwudyna od 2 trymestru