Chapitre 3 : Inflammation and repair Flashcards
SECTION INFLAMMATION AIGUE Quels sont les 5 signes cliniques classiques de l’inflammation aigue?
Chaleur Érythème Oedème Douleur Perte de fonction
Nommez les 4 causes de déclenchement de l’inflammation
Infection Nécrose tissulaire (ischémie, trauma, toxine) Corps étranger Réaction immune (auto-immune ou allergie)
Quelles sont les localisations des récepteurs cellulaires de microbes sur les cellules épithéliales, endothéliales et immunes? (3 éléments)
Membrane plasmique (pathogènes extracellulaires) Endosomes (microbes ingérés) Cytosol (agents intracellulaires)
Quelles sont les 3 composantes majeures de l’inflammation aigue?
- Dilatation vasculaire entraînant l’augmentation du flot sanguin 2. Augmentation de la perméabilité vasculaire permettant les protéines plasmatiques et les leucocytes de quitter la circulation sanguine 3. Accumulation de leucocytes au site du dommage
Quelles sont les deux forces s’opposant dans un vaisseau sanguin normal?
Pression hydrostatique (effet: fluide sort de la circulation) Pression colloïde osmotique plasmatique (effet: fluide entre dans la circulation)
Dans quel type d’oedème retrouve-t-on le moins de protéine?
Transudat
Décrivez le mécanisme et l’utilité de la stase vasculaire en inflammation aigue
Augmentation du flot sanguin au site de dommage = augmentation pression hydrostatique Augmentation perméabilité vasculaire = exsudat d’un fluide riche en protéines Dilatation vasculaire + perte de fluide dans l’extravasculaire = augmentation viscosité et concentration en globule rouge. Cela entraîne la stase. La stase permet l’accumulation de leucocytes dont neutrophiles le long de l’endothélium (margination).
Nommez 3 mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire
- Contraction de l’endothélium veineux pour créer des espaces intercellulaires (histamine, bradykinine et leukotrienes) 2. Dommage endothélial direct (ex. brûlure) 3. Transcytose augmentée (création de canaux transendothéliaux par l’interconnection de vésicules provenant d’organelles vésiculovacuolaire)
Quelles sont les 3 actions des leucocytes (majoritairement neutrophiles et macrophages) au site du dommage en inflammation aigue?
Reconnaître les pathogènes envahisseurs et les débris nécrotiques Les éliminer Produire les facteurs de croissance
En cas de nécrose aigue, quel type de leucocyte remplacera les neutrophiles après 24-48 heures?
Monocytes
Quelles sont les 3 étapes du passage des leucocytes de la lumière du vaisseaux à l’interstitium?
- Margination, roulement et adhésion 2. Transmigration au travers de l’endothélium 3. Migration vers les tissus interstitiels vers le stimulu chimiotaxique
Quelles protéines favorisent le roulement des leucocytes? (2 éléments)
Sur l’endothélium : sélectines Sur le leucocyte : glycoprotéines de surface (sialyl-Lewis X)
Quelles sont les protéines responsables de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium? (2 éléments)
Sur l’endothélium : immunoglobulines Sur le leucocyte : intégrines
Quelle est la fonction principale des chimiokines dans le contexte du passage des leucocytes au travers de l’endothélium?
Moduler l’expression et l’avidité des molécules d’adhésion de la surface de l’endothélium et des leucocytes pour affecter l’adhésion et la transmigration
Expliquez les 3 mécanismes d’action des chimiokines dans ce contexte
- Redistribution des molécules d’adhésion sur la surface cellulaire 2. Induction de molécules d’adhésion sur l’endothélium : IL-1+TNF augmentent l’expression des sélectines 3. Augmentation de l’avidité à l’adhésion : transformation des intégrines de faible affinité en haute affinité des leucocytes
Quel est un autre nom pour la transmigration des leucocytes?
Diapédèse
Quelles sont les molécules d’adhésion impliquées dans les interactions homotypiques entre les leucocytes et les cellules endothéliales permettant la transmigration?
CD31 PECAM-1
Quelles sont les conséquences de l’activation des leucocytes en ce qui a trait à la phagocytose? (5 éléments)
- Phagocytose améliorée 2. Élimination intracellulaire 3. Relâche de cytokines 4. Relâche de facteurs de croissance 5. Relâche de médiateurs inflammatoires dont les prostaglandines
Quelles sont les 3 étapes de la phagocytose?
- Reconnaissance et attachement 2. Engouffrement 3. Tuer et dégrader le matériel ingéré
Donnez les 3 récepteurs phagocytaires
Récepteurs à mannose Récepteurs scavengers (dont le Mac-1) Opsonines (microbes enrobés)
Par quelles substances les leucocytes détruisent les microbes phagocytés?
Oxygène réactif (ROS) Nitrogène réactif (NO)
Quels sont les deux types de granules relâchées par les neutrophiles?
Azurophiles (primaires) Spécifiques (secondaires)
Quel est l’objectif de la relâche des granules des leucocytes? Et quel est l’effet potentiellement négatif?
Augmenter la perméabilité membranaire des microbes pour les tuer. Contribuer à la réponse inflammatoire et au dommage tissulaire.
Expliquez ce que sont les NET (neutrophil extracellular traps)
Un filet visqueux composée de chromatine nucléaire qui attache et concentre les granules. Ce filet entrappe physiquement les microbes. Cependant, le NET entraîne la mort des neutrophiles et cette chromatine est probablement la source des antigènes nucléaires des maladies autoimmunes systémiques.
Durant l’activation des leucocytes et la phagocytose, les leucocytes peuvent causer du dommage tissulaire en relâchant des médiateurs dans l’espace extracellulaire. Expliquez les mécanismes de ces 3 situations
- Normale, dommage collatéral lorsque le corps se défend contre un agent à éradiquer 2. Inappropriée contre l’hôte, lorsque l’inflammation est activée et dirigée contre le soi (auto-immune) 3. Allergique contre une substance normalement considérée non dangereuse
Par quels mécanismes la défense antimicrobienne endommage-t-elle l’hôte lors d’une réponse normale?
- Enzymes lysosomales : régurgitées lors de la phagocytose de matériel trop gros, lors de la fusion prématurée des lysosomes ou lorsque les lysosomes sont endommagés par les substances ingérées (cristaux) 2. Radicaux libres
Quels sont les 4 mécanismes de terminaison de l’inflammation aigue?
Transfert de métabolites de l’acide arachidonique proinflammatoires (leucotriènes) en forme antiinflammatoire (lipoxines) Production de cytokines antiinflammatoires (TGF-b et IL-10) Synthèse de médiateurs antiinflammatoires (résolvines et protectines) Influx nerveux qui inhibe la production de TNF par les macrophages
SECTION MÉDIATEURS DE L’INFLAMMATION Quelles sont les actions systémiques des prostaglandines? (3 éléments)
Vasodilatation Douleur Fièvre
Quelles sont les actions des radicaux libres d’oxygène? (2 éléments)
Tuer les microbes Dommages tissulaires
Vrai ou faux : les cellules endothéliales relâchent des chimiokines.
Faux. Elles relâchent les cytokines et le NO
Quelles sont les fonctions des chimiokines et qui les relâchent?
Chimiotaxie et activation leucocytaire Leucocytes et macrophages activés
Quels sont les fonctions des cytokines (IL-1 et TNF) (3 éléments)?
Activation endothéliale locale (expression des molécules d’adhésion) Symptômes : fièvre, douleur, anorexie, hypotension Diminution de la résistance vasculaire - choc
Quelle est l’utilité de la relâche de NO par les cellules endothéliales?
Relaxation du muscle lisse vasculaire
Quelles cellules relâchent la sérotonine et quelles sont ses fonctions? (2)
Plaquettes Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire
Quels médiateurs sont relâchés par les mastocytes? (5)
Histamine Prostaglandines (PG) Leukotriènes (LT) Platelet activatif factor (PAF) Cytokines
Quelles sont les 3 médiateurs dérivés de protéines plasmatiques produits par le foie?
Produits du complément Kinines Protéases activées durant la coagulation
Vrai ou faux : les médiateurs de l’inflammation ont une longue demi-vie?
Faux
Quels sont les premiers médiateurs de l’inflammation et pourquoi?
Histamine et sérotonine Vasodilatation artériolaire et augmentation de la perméabilité des veinules
Quelles cellules sécrètent principalement : l’histamine et la sérotonine?
Histamine = mastocytes Sérotonine = plaquettes et cellules neuroendocrines
Quels médiateurs sont des métabolites de l’acide arachidonique?
Prostaglandine et leukotriènes
Quelle enzyme est bloquée par l’action de l’aspirine?
Cyclooxygénase (convertit normalement l’acide arachidonique en prostaglandines)
Quelle enzyme convertit l’acide arachidonique en leukotriène?
5-lipoxygénase
Quel est le médiateur d’inhibition de l’inflammation provient de l’acide arachidonique?
Lipoxine Inhibent l’adhésion des neutrophiles et la chimiotaxie
Vrai ou faux : les leukotriènes sont impliquées dans un bronchospasme
Vrai Et dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire car leur action se localise sur la réactivité du muscle lisse
Par quels médiateurs les leukotriènes entraînent de la chimiotaxie?
5-HETE et Leukotriène B4 (proviennent aussi de la 5-lipoxygénase)
Pour quelle maladie est-il intéressant de développer un inhibiteur de récepteurs de leukotriènes?
Asthme
Dans la création de l’acide arachidonique à partir des phospholipides de la membrane cellulaire, quelle enzyne est bloquée/inhibée par l’action des corticostéroïdes?
Phospholipases
De quelle manière l’alimentation peut modifier l’inflammation?
En convertissant des acides gras en lipides antiinflammatoires au lieu de proinflammatoires (PG et LT)
Quelles sont les 2 cytokines principales dans l’inflammation aigue et quelles sont leurs 3 fonctions principales?
TNF et IL-1 Stimuler l’expression des molécules d’adhésions de l’endothélium Stimuler la sécrétion d’autres cytokines Effets systémiques (fièvre)
Quelles sont les cytokines impliquées dans l’inflammation chronique?
IL-12 INF-gamma IL-17
En inflammation aigue, quelle cytokine est responsable de l’augmentation de la perméabilité veineuse, diminution de l’output cardiaque et formation de thrombus?
TNF
Quel est l’effet de TNF et d’IL-1 sur le muscle squelettique en inflammation aigue?
Résistance à l’insuline
En inflammation aigue et chronique, quelle est la fonction principale d’IL-17 relâché par les lymphocytes T?
Recrutement de neutrophiles et monocytes
Quels sont les trois méthodes d’activation du complément?
Méthode classique (anticorps) Méthode alternative (endotoxine d’un microbe) Méthode lectine (lectine - mannose)
Quelles sont les 3 fonctions principales du complément?
Lyse cellulaire Inflammation Opsonisation
De quelle manière le complément cause la lyse cellulaire?
Formation du MAC qui cause la dégradation des membranes cellulaires
De quelle manière le complément cause l’inflammation? (3 éléments)
C3a et C5a stimulent le relâchement d’histamine des mastocytes et ainsi augmentent la perméabilité vasculaire et la vasodilatation C5a stimule le métabolisme arachidonique pour augmenter la relâche de médiateurs inflammatoires C5a agit comme un puissant attracteur de leucocytes
De quelle manière le complément favorise l’opsonisation?
Attachement du C3b au microbe Reconnaissance du C3b par des récepteurs des macrophages et neutrophiles Promotion de la phagocytose
Nommez 4 différences entre l’inflammation aigue et chronique.
Quels sont les 3 mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire en contexte d’inflammation aigue?
Précisez où ces mécanismes surviennent préférentiellement, leur pathophysiologique et leur durée.
1) Contraction endothélium avec création « gaps » intercellulaire (mécanisme + commun)
A/n veinule
2e médiateurs chimiques (histamine, leucotriènes, bradykinine)
Survient vite et est transitoire/réversible
2) Dommage endothélium
a/n veinule, capillaire, artériole.
2e détachement de la cellule endothélial après un dommage (ROS par PMN, brûlure, etc..)
Survient vite et perdure plus longtemps (ad régénération endothélium)
3) Augmentation transcytose
Création de canaux transendothéliaux par fusion de vésicules de l’organelle vésiculovacuolaire.
2e VEGF
Le recrutement leucocytaire au site d’inflammation est divisé en 3 grandes étapes, lesquelles?
Quelles molécules d’adhésions sont impliquées dans les deux premières étapes?
Quels médiateurs de l’inflammation est impliqué dans la 3e étape?
1- Adhésion à l’endothélium
- Sur cellules endothéliales: sélectines et molécules de la famille des Ig (ICAM-1, VCAM-1)
- Sur leucocytes: intégrines (LFA-1/Mac-1, VLA-4), glycoprotéines de surface
2- Transmigration/diapédèse (à travers jonction inter-endothéliales)
PECAM-1 (CD31) sur cellules endothéliales et leucocytes.
3- Migration
Éléments chimiotactiques : produits bactériens, complément (surtout C5a), acide arachidonique, leucotriènes B4, chimiokines (IL-8)…
Lors du recrutement leucocytaire au site d’inflammation, la première étape est l’adhésion à l’endothélium.
Cette étape est subdivisée en trois autres étapes, quelles sont-elles?
1-Margination : leucocytes se distribuent le long des vaisseaux
2-Rolling : via sélectines sur endothélium et glycoprotéines sur leucocytes
3-Adhésion: via molécules de la famille des Ig sur endothélium (ICAM-1, VCAM-1) et intégrines sur leucocytes (LFA-1, VLA-4)
Les molécules d’adhésions sont importantes pour le recrutement des leucocytes au site d’inflammation. Leur expression sur les leucocytes et l’endothélium est modulée par quels médiateurs inflammatoires?
Cytokines (histamine, IL-1, TNF) et chimiokines augmentent l’expression, l’affinité et la redistribution des molécules d’adhésions.
Quels récepteurs permettent l’activation des leucocytes par des microbes ou cellules endommagées?
Récepteurs à microbes (sur cellules épithéliales, endothéliales, immunitaires)
- Sur membrane plasmatique (pour microbes extracellulaire): Toll Like receptors (TLR)
- Sur endosomes (pour microbes ingérés)
- Dans cytosol (pour microbes intracellulaires)
Senseurs de dommages cellulaires (dans toutes les cellules)
- Dans cytosol. Reconnait molécules qui signifient un dommage (ATP, acide urique, diminution K+…) et activent INFLAMMASOME (produit IL-1).
Récepteurs sur leucocytes
- Reconnaissent complément et portion Fc des Ig, donc reconnaissant microbes opsonisés i.e enduit de complément/Ig.
Expliquez les 3 étapes de la phagocytose à l’aide d’un schéma.
1- Reconnaissance de la particule par leucocyte
Via récepteurs phagocytaires (Mannose, scavanger, intégrines, récepteur à opsonine)
2- Engouffrement
Phagosome fusionne avec lysosome pour former phagolysosome
3- Dégradation/killing
Via ROS, NO, granules lysosomiales
À propos des médiateurs de l’inflammation, lequel est faux:
a) Dérivé du plasma (précurseur produits par foie puis activation par protéolyse) ou produits par les cellules (sous forme de granule préformée ou synthèse de novo)
b) Production 2e produits microbiens ou facteurs relâchés par tissus nécrotiques
c) Action via liaison à récepteur, action enzymatique directe ou dommage oxidatif (ROS): Peuvent amplifier ou réguler l’inflammation
d) Longue 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
d) Longue 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
** COURTE 1\2 VIE, le reste de l’affirmation est véridique.
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) quelle enzyme entraine la formation de AA en le relâchant de la membrane plasmatique?
b) Qu’est-ce qui peut inhiber la transcription de cette enzyme?
a) phospholipase A2
b) stéroïdes
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la production de prostaglandines à partir de l’AA?
b) Nommez 3 prostaglandines et donner leurs effets
a) COX1- 2
b) toutes: douleur et fièvre
Thromboxane A2 (TxA2): VC et agrégation plaquettaire
Prostacycline (PGI2): VD et inhibe agrégation plaquettaire
PGD2: VD, perméabilité vasculaire, recrutement PMN
PGE2: VD, perméabilité vasculaire
PGF2a: Contraction muscles lisses utérin, bronchique et artérioles
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la formation de leucotriènes (en formant son précurseur, le 5-HETE)? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
b) Quelle enzyme permet la formation de lipoxines à partir du 5-HETE créé par l’enzyme ci-haut? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
a) 5-lipoxygénase dans les PMN
b) 12-lipoxygénase dans les plaquettes
nb: nécessite la formation préalable de 5-HETE dans les PMN et donc 2 types de cellules sont cruciales à la formation de lipoxine.
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Nommez 2 leucotriènes et leurs fonctions
b) Donnez la fonction des lipoxines
a) Leucotriènes:
LTB4: chimiotaectique, active PMN
LTC4, LTD4, LTE4: VC, bronchospasme, perméabilité vasculaire
b) Lipoxine: Inhibe adhésion et chimiotactisme des PMN
Qui suis-je?
protéines qui modulent la fonction des cellules inflammatoires. Produit par plusieurs cellules, mais surtout lymphocytes et macrophages activés.
Cytokine
TNF et IL-1 sont deux cytokines produites surtout par les macrophages, et sont très importante dans l’inflammation aigue.
Donnez quelques (min 3) effets de ces cytokines
Activation leucocytes, endothélium et fibroblastes
Activation endothéliale: augmente expression molécules adhésion et médiateurs chimiques (cytokines, chimiokines, NO, FC, produits AA)
Réponse systémique: fièvre, anorexie, léthargie, neutrophilie
TNF: régule IMC par augmentation mobilisation lipides et protéines et diminution faim (contribution à cachexie ne contexte inflammatoire chronique)
Au sujet des cytokines: nommez des effets
1- locaux
2- systémiques protecteurs
3- systémiques pathologiques
Le complément comprend plus de 20 protéines (les principales sont numérotées de C1-C9) qui circulent sous forme de précurseurs produits par le foie. Une fois activés par protéolyse, ils deviennent des protéases et amplifient eux-même la cascade d’activation.
Nommez les 3 voies d’activation du complément, qui culminent toute en l’activation de C3.
1) CLASSIQUE: C1 activé par complexe immun (Ac+Ag)
2) ALTERNATIVE: Activation par molécule surface de microbe, sans besoin d’Ac
3) LECTINE: C1 activé par mannose-binding lectin liées à microbe
Quels sont les 3 effets du complément?
Préciser quelle(s) composante(s) du complément participent pour chaque effet.
Lyse cellulaire
C5b + C6 + C9 = MAC (membrane attak complexe) qui perfore la cellule
Inflammation
C5a et C3b (anaphylatoxines) stimulent mastocytes à relâché histamine
C5a: active métabolisme AA et chimiotactile pour PMN
Phagocytose par opsonisation
Microbe + C3b = reconnaissance par récepteur sur PMN et macrophages
Quelles sont les 2 voies d’activation des macrophages?
En quoi diffèrent-elles en terme de
- stimulus qui provoque l’activation
- fonction des macrophages ainsi activés
CLASSIQUE (donne macrophages M1)
Stimulus activateur: produits microbiens, IFN-y, matériel étranger
M1 produisent ROS, NO, enzymes lysosomiales, cytokines pro-inflammatoires
ALTERNATIVE (donne macrophages M2)
Stimulus activateur: IL-4, IL-13
M2 produisent FC, cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-B), médiateurs augmentant prolifération fibroblastes, production tissu conjonctif et angiogénèse: promeut guérison
TH1, TH2 et TH17 sont 3 types de lymphocytes T.
Associés les aux bons énoncés:
a) produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
b) produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
c) produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
TH2: produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
TH17: produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
TH1: produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
Lors de la régénération du foie, il peut à la fois y avoir la prolifération des hépatocytes survivant et de la différenciation des cellules souches (Canaux de Hering).
Dans quel contexte la différenciation des cellules souches prendra plus d’importance?
Lors de maladie chroniques du parenchyme hépatique (hépatite chronique, inflammation)
Placé ces étapes de la cicatrisation dans l’ordre:
Remodelage
Angiogénèse
Déposition de tissu conjonctif
Tissu de granulation
Angiogénèse
Tissu de granulation (3-5 jours post): Cellules inflammatoires, fibroblastes en prolifération, néovaisseaux, tissu conjonctif lâche
Déposition de tissu conjonctif avec régression vaisseaux et contraction myofibroblastes
Remodelage: via balance MMP et TIMPs
Décrivez le processus d’angiogénèse et les médiateurs impliqués.
1- VD et perméabilité augmentée: NO, VEGF
2- Séparation péricytes et dégradation MB: MMP dégradent MB et MEC pour permettre avancée des néovaisseaux
3- Migration, prolifération des cellules endothéliales: VEGF, FGF, protéines de la MEC via intégrines, Notch pathway s’assure que les néovaisseaux soient justement espacés et participe au « sprouting » des néovaisseaux
4- Remodelage des tubes capillaires
5- Recrutement péricytes +/- cellules musculaires lisses: Angiopoétine 1-2
6- Suppression migration et prolifération endothéliale
7- Formation MB
