ACH Flashcards
Otto Loewi
Hypothèse de la transmission chimique
Libération de NT d’électrique à chimique
NT atteint 2e coeur par fluide
c’est l’acétylcholine!
Localisation système nerveux: SNP somatique
Récepteur nicotinique liés aux ionotropiques sur muscle striés via impulse d’un motor neurone
SNP autonome
Sympathique
Prépare le corps
à l’action, e.g.:
- Dilatation pupilles (NA)
- Dilatation bronches (NA)
- ↑ rythme cardiaque (NA)
- ↑ rythme respiratoire (NA)
- ↑ tension artérielle (NA)
- ↑ transpiration (Ach)
Ganglion utilise la
noradrénaline pour agir
Ganglion activé par des
neurones centraux ACh
Parasympathique
Relaxation du corps, e.g.:
- ↓ rythme cardiaque
(Ach) - ↓ rythme respiratoire
(Ach) - ↓ tension artérielle
(Ach)
Ganglion utilise l’Ach pour agir
Ganglion activé par des
neurones centraux ACh
Schéma SNP glande médullosurrénales
Glande médullosurrénale: secrète
Epi (80%) et NE (20%). Contrôlée
par le noyau du tractus solitaire en
situation de stress
Les fibres préganglionnaires, la majorité des fibres post-ganglionnaires parasympathiques et quelques
fibres post-ganglionnaires sympathiques relâchent de l’ACh.
SNC (les groupes)
- Groupe mésopontique (située dans le pons et le mésencéphale):
- Noyau pédonculopontique tegmentaire (PPT) et noyau latérodorsal tegmentaire (LDT)
- Projettent à la formation réticulée (RF) du tronc cérébral, au thalamus (Th), au mésencéphale
dopaminergique.
Fonctions: éveil/sommeil, attention, régulation système de récompense. Maladie de Parkinson - Groupe du prosencéphale basal:
- Noyau du septum médial (MS), de la bandelette diagonale (DBh, DBv), basal de Meynert (BM)
- Projettent au cortex cérébral, l’hippocampe (Hi) et l’amygdale (A)
Fonctions: mémoire, apprentissage, attention, fonctions exécutives. Maladie d’Alzheimer. - Groupes d’interneurones cholinergiques dans le striatum: innervation locale
Fonctions: motricité
Les voies de synthèse +mecanisme de transport
La synthèse, le stockage, et la
relâche d’ACh sont semblables à
toutes les synapses cholinergiques.
La choline entre dans le cytoplasme
à l’aide d’un transporteur dépendant
au Na+.
La choline acétyltransférase
(ChAT) catalyse l’étape finale de la
synthèse de l’ACh:
* l’acétylation de la choline avec
l’acétyl coenzyme A (AcCoA).
Cette dernière est synthétisée
dans les mitochondries.
La disponibilité de la choline est critique à la synthèse
de l’ACh. Le transport de la choline est l’étape
cinétiquement limitante.
- Provient principalement de l’alimentation (œufs, foie,
arachides).
La choline est transportée du milieu extracellulaire
dans le cytoplasme par 2 mécanismes de transports
transmembranaires qui sont inhibés par
l’hémicholinium:
1.Un système de transport Na+-indépendant à faible
affinité (universel)
2.Un système de transport Na+-Cl-
-dépendant à
haute affinité (neurones cholinergiques)
Récepteurs Aah
L’ACh peut interagir avec des
récepteurs muscariniques (M)
métabotropes qui sont couplés à des
protéines G ou à des récepteurs
nicotiniques (N) ionotropes qui sont
des canaux ioniques sensibles à un
ligand.
Ces récepteurs peuvent être
localisés sur la membrane
postsynaptique ou sur la
membrane présynaptique (pour
modifier sa propre relâche).
Modulation présynaptique: au
niveau des cellules ganglionnaires,
les récepteurs muscariniques (M2)
présynaptiques inhibent le relargage
d’Ach. A la jonction neuromusculaire,
les récepteurs nicotiniques
présynaptiques favorisent le
relargage d’Ach.
Fin sécrétion
L’action de l’ACh se termine
rapidement grâce à
l’acétylcholinestérase (AChE) qui
hydrolyse l’ACh en choline et en
acétate (< 1 ms).
Empêche ou réduit l’activation de
récepteurs adjacents via diffusion.
La choline est recaptée par le
neurone présynaptique via les
transporteurs transmembranaires.
anti-CHE +exemples
Les anti-ChE empêche l’hydrolyse d’ACh par
l’AChE aux sites de transmission cholinergique.
Résultat: une accumulation d’ACh près de la
terminaison cholinergique produisant une
stimulation excessive des récepteurs
cholinergiques à travers le SNC et SNP.
Les anti-ChE sont utilisés comme insecticides,
pesticides, et comme armes biologiques (gaz
neurotoxiques: sarin, soman, tabun).
Physostigmine (esérine): alcaloïde provenant
des graines de la plante Physostigma
venenosum. Les fèves étaient utilisées au
Nigeria lors de cérémonies afin de déterminer la
culpabilité d’une personne accusée de
sorcellerie. (Fèves de Calabar, ou «Haricots de
l’Ordalie »)
Utilisé pour traiter le glaucome en clinique.
Anti-CHE irréversible (organophosphorés)
- Inactivation irréversible de l’AChE par
alkylphosphorylation. - Armes de guerre chimiques, insecticides.
- Inodores, incolores, volatiles. Forte solubilité;
faible poids moléculaire, facilite l’inhalation,
l’absorption transdermique et pénètre le SNC. - Représentent 80% des cas d’hospitalisation
reliés aux pesticides (200,000 morts/année).
MALATHION: Insecticide contre le virus du Nil
occidental. Détoxification rapide chez les
mammifères et les oiseaux, contrairement aux
insectes. Dose fatale ~1 g/kg chez le mammifère
SARIN, TABUN, SOMAN, GAZ VX, NOVITCHOK:
- Gaz neurotoxiques fatals à très faibles doses
(nanogrammes). Le sarin a déjà été utilisé comme
arme biologique (ex. métro de Tokyo en 1995).
effet anti-CHE irréversible
- Effets: ces composés affectent le SNC et SNP.
- Augmentation activité parasympathique:
secrétions (larmes, salive, bronches) - Augmentation du peristaltisme intestinal
- Bradychardie
- Paralysie
- Hypotension
- Difficulté à respirer
antidotes anti-CHE irr
- antagonistes cholinergiques (atropine)
- PRALIDOXIME pour réactiver la
cholinesterase - Développement en cours de nouvelles
enzymes hydrolysant les
organophosphorés
Diff type récepeur muscariniques et nicotinique
- Nicotinique (ionotrope):
- Couplé à un canal ionique (perméable au Na+, Ca2+, K+)
- Mène à une dépolarisation - Muscarinique (métabotrope):
- Couplé à une protéine G
- Dépolarisation ou hyperpolarisation en fonction des
messagers secondaires impliqués
distribution récepteurs muscsriniques SNC vs SNP
Système nerveux périphérique:
- Les mAChRs sont présents sur des cellules d’organes effecteurs du système nerveux autonome qui sont
innervés par des nerfs parasympathiques post-ganglionnaires
- On retrouve aussi des mAChRs sur les glandes sudoripares innervées par des nerfs sympathiques post-
ganglionnaires - Il y a aussi des mAChRs sur des ganglions du système nerveux autonome et sur la médullosurrénale;
modulation de la relâche d’ACh
Système nerveux central:
On retrouve une forte densité de mAChRs dans:
- L’hippocampe
- Le cortex
- Le thalamus
effets agonistes sur récepeurs muscariniques
Système cardiovasculaire (CV):
1. Vasodilatation (principalement M3)
2. ↓ fréquence cardiaque
3. ↓ vitesse de conduction dans le nœud auriculoventriculaire
4. ↓ force de la contraction cardiaque
Système respiratoire (principalement M3) :
1. Bronchoconstriction
2. ↑ sécrétion trachéo-bronchique
Système urinaire:
1. Contraction du détrusor (ensemble de la musculature de la calotte vésicale)
2. ↑ de la pression d’évacuation urinaire
3. Péristaltisme urétéral
Système gastro-intestinal (GI):
1. ↑ du tonus du tractus gastro-intestinal
2. ↑ de la contraction musculaire
3. ↑ de la sécrétion de l’estomac et de l’intestin
Système nerveux central:
1. ↑ éveil et activité corticale; ↑ fonctions cognitives; ↓ nociception; etc.
Nommes les agonistes des récepteurs muscariniques
2 groupes:
1. Esters de la choline: ACh et plusieurs esters
synthétiques (méthacholine, carbachol,
béthanechole)
2. Alcaloïdes cholinomimétiques qu’on retrouve
naturellement: pilocarpine, muscarine, arécoline
- La muscarine a été isolée du champignon Amanita
muscaria par Schmiedeberg en1869; agit
sélectivement sur les mAChRs et mime l’action de
l’ACh
- La pilocarpine est obtenue des feuilles de l’arbuste
du genre Pilocarpus retrouvé en Amérique du Sud.
- L’arécoline est obtenue des graines de l’areca
catechu.
usage thérapeutique des agonistes des récepteurs muscariniques et contre-indications
- Traitement des troubles de la vessie
- béthanechol - Traitement de la xérostomie (sécheresse de la cavité buccale)
- pilocarpine - Diagnostic de l’hyperréactivité des bronches
- méthacholine - En ophtalmologie: agent myotique (provoque la contraction de la pupille),
traitement du glaucome
- ACh (solution 1%) ou carbachol ou pilocarpine - Potentiel dans la maladie d’Alzheimer et autres dysfonctions cognitives (démence)
Contre-indication*: asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive,
obstruction du tractus urinaire ou GI, bradycardie, hypotension artérielle,
hyperthyroïdisme
Effets indésirables: diaphorèse (transpiration, sueurs abondantes), diarrhée,
crampes abdominales, nausée/vomissement, autres troubles GI, problèmes visuels,
hypotension artérielle
nomme Antagoniste récepteur muscariniques
1) Les alcaloïdes qu’on retrouve naturellement:
atropine, scopolamine
2) Dérivés synthétiques: homatropine,
tropicamide, pirenzépine
effets antagonistes récepteurs muscariniques
Effets des antagonistes muscariniques:
- Inhibition des sécrétions
- Tachycardie (haute fréquence des battements cardiaques)
- Mydriase (dilatation de la pupille)
- Relaxation du muscle ciliaire provoquant une absence d’accomodation (cycloplégie)
- Diminution de la mobilité gastrointestinale
- Diminution de la micturition
exemple d’utilisation en clinique des antagoniste récepteurs muscarinique
- Pour prévenir les sécrétions bronchiales en anesthésie (e.g. ATROPINE)
- Pour dilater la pupille en examen ophtalmologique (e.g. TROPICAMIDE)
- Pour traiter l’incontinence (e.g. DARIFENACIN)
- Antiémétique, mal des transports (e.g. HYOSCINE)
- Pour diminuer les mouvements involontaires et la rigidité chez les Parkinsoniens
- Comme antidote à l’intoxication à un bloqueur de la cholinesterase
Contre indication antagoniste récepteurs muscsriniques
Xérostomie (bouche sèche), constipation, vision floue, déficit cognitif, obstruction du
tractus urinaire, obstruction GI, glaucome
Toxicologie antagoniste récepteurs muscariniques
Toxicologie: intoxication aux alcaloïdes
de la belladone (atropine) est une cause
majeure d’intoxication. De 2-5 baies sont
suffisantes pour causer la mort d’un
adulte et les racines sont encore plus
toxiques.
-Antidote: physostigmine (bloqueur de
l’acetylcholinesterase)
Atropa belladona
Pendant la renaissance Italienne,
les élégantes appliquaient dans leurs yeux
des gouttes de belladone pour induire
une mydriase sous action de l’atropine.
récepteurs nicotiniques généralités et on les trouves ou?
La nicotine (un alcaloïde) et l’ACh
peuvent stimuler ce récepteur.
Le nAChR est un canal sélectif aux
cations (Na+, K+, Ca2+).
L’ouverture d’un nAChR produit une
dépolarisation par entrée du Na+ et Ca2+
et sortie du K+
Le nAChR est responsable de la
neurotransmission aux niveaux:
- Des ganglions périphériques
autonomes (post-synaptique)
- Dans le SNC, où ils sont présents en
post-synaptique et sur de terminaisons
présynaptiques (régulant ainsi la
sécrétion de NTs)
- De la jonction neuromusculaire
toxines récepteurs nicotinique
Le nAChR a été beaucoup étudié et purifié dans des
espèces aquatiques de poissons électriques
(Electrophorus, Torpedo) qui possèdent une très forte
concentration de récepteurs cholinergiques.
Plusieurs toxines, dont les α-toxines (des peptides),
ont permis d’identifier le nAChR.
Les α-toxines possèdent une très haute affinité et une
lente dissociation du nAChR; l’interaction est non-
covalente.
