Akutte leukæmier og myelodysplastiske syndromer (MDS)

Question 1

Definition AML

Answer 1

En klonal ekspansion af hæmatopoietiske stamceller eller af mere linjespecifikke myeloide forstadier i blod og knoglemarv.

≥ 20 % myeloblaster i blod eller marv:
- Fraset enkelte undtagelser, hvor cytogenetikken er så karakteristisk at fundet alene er nok til at stille diagnosen (inv(16), t(8;21), t(15;17)).

Question 2

AML- forekomst

Answer 2

• Ca. 250 nydiagnosticerede/år i DK
• I Region Syddanmark ca. 60 pt. /år
• Medianalder = 68 år,
• Ca. 20 pt. < 60 år årligt
• Ca. 25 pt. > 60 år får kurativt intenderet behandling/år.

Question 3

Kliniske symptomer

Answer 3

Tænk mangel på blodets celler, da knoglemarven ikke fungerer. TÆnk erytrocytter, leukocytter og trombocytter.

Question 4

Kliniske syntomer ved mangel på erytrocytter?

Answer 4

Træthed
Bleghed
Svimmelhed
Hjertebanken
Åndenød

Question 5

Kliniske syntomer ved mangel på leukocytter?

Answer 5

Infektioner
- især når
neutrocyttal
<0,5 mia/l

Question 6

Kliniske syntomer ved mangel på trombocytter?

Answer 6

Petekkier
Slimhindeblødning
Hæmatomer
- når trc <10 mia/l

Question 7

Specielle symptomer akutte leukæmier

Answer 7

• Knogle /ledsmerter
• Akut Promyelocyt leukæmi (APL): livstruende blødninger.
• Akut Myelomonocytær leukæmi: Hud/slimhinde infiltrater, øget forekomst af ekstramedullær sygdom.

Question 8

Prognostiske faktorer AML

Answer 8

• Alder
• Performance status
• Cytogenetik, molekylærbiologiske forandr.
• Leukocyttal
• Forudgående hæmatologisk sygdom (sekundær-AML)
• Terapirelateret AML (t-AML)
• Respons på 1. induktionskur

Question 9

Behandling ved AML, kurativt intenderet

Answer 9

•Kurativt intenderet:
   – Intensiv        
      kombinations     
      kemoterapi 3-4   
      serier
   – evt. suppleret med   
      specifik targeteret    
      behandling iht.  
      sygdomsundertype  
      (anti CD33, FLT3-
      inhibitor etc).

• Afsluttende allogen stamcelle transplantation til udvalgte højrisikopatienter
• OBS APL (FAB M3): Kemoterapi eller arsenik suppleret med ATRA (a-vitaminsyre)

Question 10

Nævn vigtig kromosom forandring ifm. AML patienter?

Answer 10

t(15;17) = FABM3

Question 11

Cytogenetiske risikogrupper ved AML-patienter <60 år. Kromosom forandring og 5 års overlevelse?

Answer 11

Favorabel (24%): 
 - t(15;17) = FABM3
     - Ca. 75 %
   t(8;21)
     - 70 %
   Inv(16)/t(16;16)
     - 70 %

Intermediær (59%): 
 - Normal
    t(9;11)
    \+8
    -Y
        40-50 %

Ugunstig (17%): 
 -5/del(5q)
  -7
  Abnormitet af 3q
  Kompleks   
  karyotype
  (>5 forandringer) 
     - Ca. 10 uden     
       allogen   
       stamcelle    
       transplantation

Question 12

Behandling ved AML, ikke kurativt

Answer 12

Til ældre, svækkede patienter: Palliativ behandling:

Hydrea (kemoterapi, peroralt)

Lavdosis Cytosar 
(kemoterapi, subkutane injektioner)

Vidaza (subkutane injektioner) (blaster < 30 %)

(Protokolleret behandling med lavdosis cytosar som standardbehandling).

Blodtransfusioner (SAG-M), Trombocyt transfusioner

Behandling af infektioner

Behandling af blødningskomplikationer, cyclokapron

Question 13

ALL – akut lymfatisk leukæmi. Definition.

Answer 13

Definition: ALL skyldes malign transformation af umodne B-eller T-lymfocytforstadier.

• 75% B-lymfocytderiverede.
• 25% T-lymfocytderiverede.

Skelnes fra lymfoblastært lymfom i forhold til, om tumorbyrden er størst i eller udenfor knoglemarven.

Question 14

Forekomst ALL

Answer 14

• Hyppigst hos børn (ca. 50 tilfælde/år)
• 25 nye tilfælde hos voksne /år i DK
• Medianalder voksne: 60 år
• Ofte lymfeknudesvulst og hepatomegali
• Mediastinal glandelsvulst især ved T-ALL
• CNS involvering hos 7-10 %
• KAN IKKE KLINISK SKELNES FRA AML!!

Question 15

Diagnose ved ALL

Answer 15

Knoglemarvsundersøgelse, hvor markørundersøgelser ved flow er af afgørende betydning:

• PræB-ALL markører: CD10+, CD19+, Tdt+.
• T-ALL markører: CD3+, CD5+, CD7+.

I øvrigt stilles diagnose som ved AML.

Supplerende PET/CT - obs ekstramedullære forandringer.

Question 16

Prognostiske faktorer ALL

Answer 16

• Leukocyttal:
• 30 mia/l ved B-
ALL og > 100
mia/l ved T-ALL

• Immunfænotype:
• Pro-T-ALL og
Pro-B-ALL

• Alder > 60 år =
højere risiko

• Cytogenetik:
   • Standard risiko: 
      hyperploidi,   
      t(12;21),
   • Høj risiko: t(9;22), 
     t(4;11), hyoploidi

• Tid til CR: Dag 28
knoglemarv = vigtig

Question 17

Behandling ved ALL

Answer 17

•Kombinationskemoterapi (cyclofosfamid, Mtx, vinkristin mv – andre stoffer end ved AML):
   – 8 serier over ca. 6   
      mdr. incl. 8 x it-
      behandling
   – Vedligeholdelses   
      behandling i 2 år

• Ved t(9;22) da supplerende thyrosinkinasehæmmer (imatinib, dasatinib)
• Ved CD20+ da supplerende Rituximab (CD20 antistof)
• Yngre < 45 år behandles i børneprotokol (mere intensiv)
• Allogen SCT i 1. CR ved højrisiko sygdom

Question 18

Voksen ALL 5 års overlevelse

Answer 18

<60 år
30-40%

> 60 år
<15%

> 70 år
<5 %

Ingen forbedring af overlevelsen gennem de sidste 15 år for pt. > 60 år

Question 19

Hvad står MDS for?

Answer 19

Myelodysplastiske syndromer

Question 20

Definitionen på Myelodysplastiske syndromer (MDS)?

Answer 20

Definition:
• En meget heterogen
gruppe af maligne knoglemarvssygdomme karakteriserede ved ineffektiv, dysplastisk hæmatopoiese med deraf følgende cytopenier

• Forskelling grad af risiko for transformation til AML (Prognosticeres ved IPSS = scoringssyst.)
• Klinikken afhænger af graden og arten af cytopenier.

Question 21

Hvad bruges IPSS = scoringssystem til?

Answer 21

Forskelig grad af risiko for transformation til AML. Prognosticeres vha. IPSS.

X-akse: År.
Y-akse: Risiko.

Jo lavere i Y-aksen desto højere risiko (buler som et L i grafen).

Question 22

Årsager til MDS?

Answer 22

Lineære model:
umuteret HSC –> clonal hæmatopoesis –> MDS –> AML.

Proposed model:
umuteret HSC –>
clonal hæmatopoesiss/pre-MDS-SC –> pre-MDS/MDS-SC –> MDS eller pre-AML/AML-SC
-> AML

Question 23

MDS vs AML?

Answer 23

Langsom sygdomsudviking ved MDS.

Hurtig sygdomsudvikling ved akut leukæmi.

Question 24

Hyperplastisk knoglemarv ved MDS

Answer 24

Trods hyperplasien i knoglemarven er der anæmi og/eller neutropeni og/eller thrombocytopeni i blodet fordi forstadierne går til grunde i knoglemarven.

Men: 10 – 20% har en hypoplastisk MDS !

Question 25

MDS, diagnostik

Answer 25

``` – Mistanke om MDS ud fra blodprøver med peni: - Anæmi og/eller - Trombocytopeni eller - Leukopeni. ``` – Der er typisk makrocytose (defekt differentiering). – HUSK: MDS og AML er differentialdiagnoser ved makrocytær anæmi! – Altid: knoglemarvsundersøgelse med cytogenetik + flowcytometri

Question 26

MDS, epidemiologi

Answer 26

Hyppigere hos ældre. Begynder at vokse meget efter 60 års alderen. Peaker mellem 70-80 år.

Question 27

MDS, differentialdiagnoser

Answer 27

``` Makrocytær anæmi: - Alkohol. - B12 eller folinsyremangel. - Kemoterapi. - Svær hæmolyse eller nylig blødning (retikulocytter er store) - Akut leukæmi. ``` Marvinsufficiens (cytopenier): - AML eller ALL. >20% plaster i marven. - Myelofibrose eller aplastisk anæmi - Ved disse sygdomme er der også marvinsufficiens.. - Sygdomme med marvfortrængning, f.eks. lymfom, CLL, dissemineret, C. prostatae... giver også cytopenier.

Question 28

Heterogen sygdomsgruppe Hvordan bestemmer vi risikogruppen?

Answer 28

``` •MDS scoring •Düsseldorf score (1992) •IPSS (1997) •IPSS-R (2011) •WPSS (2007 ) •IPSS-R (2020?) ```

Question 29

I daglig klinik taler man om "lavrisiko MDS"?

Answer 29

IPSS low + IPSS INT-1 Score: 0 og 0.5-1.0 Median overlevelse (år): 5.7 og 3.5 Tid til AML transformation (for 25%, år): 9.4 og 3.3

Question 30

I daglig klinik taler man om "højrisiko MDS"?

Answer 30

INT-2 og IPSS high Score: 1.5-2.0 og >2.5 Median overlevelse (år): 1.2 og 0.4 Tid til AML transformation (for 25%, år): 1.1 og 0.2

Question 31

IPSS, hvor mange point?

Answer 31

Score: 0 til 2 jo højere desto værre

Question 32

Prioriteringer ved behandling af lav risiko MDS patienter?

Answer 32

1) Forbedring af cytopeni(er). Mindre transfusioner. Mindre jern overload. 2) Tolerabilitet af givne behandling. Livskvalitet. 3) Udskyd sygdom progression. Forbedre overlevelse. 4) Kurere.

Question 33

Prioriteringer ved behandling af høj risiko MDS patienter?

Answer 33

1) Udskyd sygdom progression. Forbedre overlevelse. Kurere. 2) Reduktion af sydomsbyrde. Forbedre af cytopeni(er). Mindre transfusioner. 3) Tolerabilitet af givne behandling. Livskvalitet. 4) Livskvalitet.

Question 34

Behandling lavrisiko/int1

Answer 34

``` Substitutionsbehandling: - Blodtransfusion ved hæmoglobin <5.5 mmol/l - Trombocyt transfusion ved trombocytopeni og blødninger. ``` Anæmi: - Ofte behandlingforsøg med EPO. Neutropeni: G-CSF ved infektion + antibiotika. Jernkelerende behandling: Foreygge sekundær hæmokromatose.

Question 35

Behandling int2/højrisiko

Answer 35

``` Højrisiko MDS, yngre pt: - Intensiv kemo: - Pt. <70 år: som ved AML. - Overveje allogen stamcelle transplantation. - Men pt. >70 år tilbydes sjælendt transplantation grundet høj risiko for transplantations relateret død. ``` ``` Epigenetisk behandling: 5-azacytidin (Vidaza): - Gives s.c 1 gang dagligt i 5 dage hver 4. uge. - Til int2 og højrisiko pt. ikke kandidater til allogen SCT. ```

Question 36

Obj.us ved AML/ALL

Answer 36

HUSK palpere efter lymfeknuder, milt,leverstørrelse og inspicere hud for blødninger/leukæmiinfiltration, kigge i mund efter gingivaforandringer / infektion(svamp), øjne: blege conjunktivae

Question 37

Diff.diagnoser ved AML/ALL?

Answer 37

højt leukocyttal: CLL, CML, Myelofibrose, infektion. Lave leukocytter: MDS (i øvrigt diff.diagnoser som anført MDS)

Question 38

vigtigste overflademarkører (cytogenetik) for AML/ALL?

Answer 38

AML: –Karakteristiske overflademarkører: –CD34, CD117,MPO (myeloperoxidase), ofte CD33, –Monocytoid markør: CD14 –Karakteristiske cytogenetiske forandringer: –Inv(16); t(8;21) og t(15;17): alle 3 relateret til god prognose –Normal cytogenetik: relateret til intermediær prognose –Kompleks karyotype (flere end 3 forandringer) mfl.: slet prognose ALL: –Karakteristiske overflademarkører: –CD34, TdT (CD19, CD10, CD20 = B-ALL), (cytCD3= T-ALL) –Karakteristiske cytogenetiske forandringer: –Ikke pensum, men slet prognose er bla. t(9;22)