Anemi Flashcards

Question

Vilka viktiga labbfynd ses vid Hemolytisk anemi ?

Answer 1

Vid utredning av en patient med pågående hemolys är det viktigt att upprepa provtagningen för att följa förloppet. RDW är förhöjt vid såväl intravasal som extravasal hemolys men kanske mer uttalat vid intravasal så erytrocyterna fragmenteras i cirkulationen. Bedömningen av den röda blodbilden kan vägleda i diagnostiken då vissa formförändringar är karaktäristiska för vissa tillstånd, vi kommer till detta senare. Vid hemolys bildas hemoglobin-haptoglobinkomplex som sedan elimineras av hepatocyter. Denna process har på grund av begränsning i haptoglobinsyntesen en kapacitet att ta hand om ca 1 g hemoglobin per dygn. Överskottet av hemoglobin som läcker ut till plasma och omvandlas då direkt till methemoglobin (Fe2+ oxideras till Fe3+) och kan mätas spektrofotometriskt. Det fria hemoglobinet i plasma elimineras till viss del i hepatocyterna men överskottet elimineras med njurens glomerulusfiltration för att sedan återresorberas i tubuli där svårlösligt hemosiderin kan skada tubuluscellerna. Bilirubin är ett osäkert mått på erytrocytomsättningen beroende på leverns aktuella funktion men vid normal leverfunktion ses bilirubinstegring först vid tredubblad erytrocytomsättning. Direkt antiglobulintest (DAT) påvisar antikroppar mot alla immunglobulinklasser och antikomplement men är inte specifikt för någon viss typ av antikropp. Då behövs vidare testning t.ex. mot anti-IgG eller anti-C3d.

Answer 2

Intravasal hemolys kan också orsakas av icke-fysiologiska förhållanden som utsätter erytrocyterna för mekanisk skada till exempel hos patienter med mekaniska hjärtklaffar, hjärtpumpar i väntan på transplantation och extrakorporeal cirkulation i form av hjärt-lungmaskin i samband med större thoraxkirurgiska ingrepp eller ECMO (extra corporeal membrane oxygenation) som kan användas under längre perioder än en hjärt-lung-maskin när patienten tillfälligt inte själv kan andas och syresätta sig. Dessa mekaniska apparater utsätter erytrocyterna för en större belastning än normalt vilket leder till en viss pågående ökad erytrocytomsättning. Dessa patienter följs med kontroller av LD, Haptoglobin och fritt hemoglobin i plasma för att man ska kunna minimera erytrocytförlusten men samtidigt hålla cirkulation, syresättning och tryck optimalt i systemet.

Answer 3

**INTRAVASAL HEMOLYS!** Ett annat mycket viktigt tillstånd att känna till är den mikroangiopatiska hemolytiska anemin (MAHA). Den kan ha flera utlösande orsaker men oberoende av vad som utlöser det så är det alltid fråga om ett allvarligt och potentiellt livshotande tillstånd som om man inte lyckas häva det leder till multiorgansvikt och död. De viktigaste undergrupperna av MAHA som ni bör känna till är följande: **• TTP (Trombotisk Trombocytopen Purpura)** som orsakas av brist på **ADAMTS13,** ett enzym som normalt klyver von Willebrand faktor. Brist på ADAMTS13 kan antingen vara medfödd eller förvärvad (autoantikroppar) och leder till bildning av mikrotromboser i kapillärer i alla organ. Uppstår till synes spontant och oprovocerat men utlöses troligen av en endotelskada som triggar syndromet. • **HUS (Hemolytiskt Uremiskt Syndrom)** som utlöses av bakterietoxin från vanligen **EHEC (viss typ av E-coli)** som ger en endotelskada som aktiverar koagulationssystemet och ger mikrotromboser i detta fall företrädesvis i tarm och njurar men senare även i andra organ. Till symptomen hör också blodiga diarréer och hematuri. Även en ärftlig form finns med genetiska defekter iför någon av komplementsystemets faktorer som resulterar i dysfunktionell komplementaktivering. **DIC (Disseminerad Intravasal Koagulation)** som utlöses av bakterietoxin vid sepsis men kan även utlösas av inflammatoriska cytokiner efter större trauma, större kirurgiska ingrepp och terminal spridd malignitet. Här är det fråga om en patologiskt aktivering av koagulationssystemet med konsumtion av koagulationsfaktorer och trombocyter med fibrinutfällning i kapillärer. En subgrupp till DIC är HELLP (Hemolysis Elevated Liver Low Platelet syndrome) som är en komplikation till havandeskapsförgiftning med i princip samma patofysiologi som DIC utlöst av inflammatoriska cytokiner. **TAM (Transplantations Associerad Mikronagiopati)** ses som sen komplikation ca 5 mån efter allogen stamcells-eller benmärgstransplantation. Detta är en variant av graft-versus-host-reaktion med liknande bild som de övriga mikroangiopatiska hemolytiska anemierna men utan trombotisering vilket kan bero på samtidig ökad fibrinolytisk aktivitet men detta är dock fortfarande inte fullständigt känt.

Answer 4

För att diagnosticera en mikroangiopatisk hemolytisk anemi finns ett antal kriterier: Anemi – sjunkande Hb eller okat behov av transfusion Trombicytopeni \<50 x10^9/L eller sjunkande med \>50 % jfrt med föregående provtagning Stigande LD (laktatdehydrogenas) – hemolysmarkör då det finns mkt rikligt av detta enzym i erytrocyter Haptoglobin under detektionsgräns – haptoglobin binder fritt hemoglobin i cirkulationen \>1 % shistocyter (av antalet erytrocyter) i blodutstryk. Scistocyten är en typ av erytrocytfragment med ett karaktäristiskt utseende då erytrocyten klyvs mot fibrintrådar vid okontrollerad koagulationsaktivering. Den är ett kantigt fragment med triangulär form eller utseende som en hjälm med eller utan öronlappar, därav benämningen ”Helmet cells”. Vid mikroangiopatisk anemi kan även samtidig förekomst av mikrosfärocyter finnas som en rest vid klyvningen men det är schistocyterna som är typiska för mikroangiopatisk hemolytisk anemi. **Det är den kliniska bilden och den bakomliggande orsaken som av gör vilken typ av mikroangiopatisk anemi det är frågan om. Laboratoriediagnostiken bekräftar.**

Answer 5

EXTRAVASAL HEMOLYS Hos barn följer en sekundär AIHA efter en infektion medan en sekundär AIHA hos vuxen oftare är kopplad till någon form av lymfoproliferativ sjukdom. Viss läkemedelsbehandling kan också utlösa AIHA. Autoantikropparna som vid varm AIHA nästan alltid är av **IgG-typ** är riktade mot publika antigen på erytrocytmembranet t.ex de transmembrana glykoproteinerna och har högst affinitet vid kroppstemperatur (37° C). Själva hemolysen vid varm AIHA uppstår på flera sätt: 1. IgG-opsoniserade erytrocyter binder til Fc-receptorer på makrofager. Ektoenzymer på makrofagerna skadar cellemembranet och erytrocyterna får sfärisk form (sfärocyter). Sfärocyter avlägsnas sedan vid mjältpassagen i mjältens sinusoider. 2. Erytrocyter som är sparamt täckta av antikroppar fagocyteras av retikuloendoteliala celler i mjältens sinusoider. 3. Erytrocyter med kraftig inbindning av antikroppar binder komplement (C3b). C3b- märkta celler fagocyteras av retikuloendoteliala celler i levern. Hemolysgraden är ofta måttlig med symptomgivande anemi, ikterus, hemoglobinuri och mjälförstoring men kan ibland ha ett okontrollerat livshotande förlopp. Direkt antiglobulintest (DAT) som går ut på att påvisa antikroppar på erytrocyternas yta genom att tillsätta en anti-humanglobulin-antikropp som binder in till antikropparna på erytrocyterna och får dem att agglutinera i provröret är vanligen positivt. Retikulocytantalet är förhöjt vid normalt fungerande benmärg, LD förhöjt, haptoglobin lågt och bilirubin vanligen förhöjt. Tillståndet behandlas med transfusioner vid behov men då antikropparna leder till hemolys även av transfunderat blod och en ökad risk för transfusionskomplikationer behöver man dämpa immunreaktionen genom i första hand steroidbehandling och vid behov annan immunmodulerade terapi.

Answer 6

Autoantikroppar, i huvudsak IgM, riktar sig mot antigen på erytrocyternas membran. IgM antikropparna har sitt temperaturoptimum på \< 20 °C och inaktiveras vid 37 °C. Antikropparna har högst affinitet vid rumstemperatur (ca 20° C) varför symptomen är milda i den centrala cirkulationen med kan förvärras framför allt i perifer cirkulation och lungkapillärer när patienterna utsätts för kyla. När IgM binder till sitt antigen på erytrocyten, kan den även binda in komplementet C1 till dess Fc-del → komplementaktivering. Vid bildning av C3b släpper IgM och de nu C3b-opsoniserade erytrocyterna kan: 1. Klyva C5 → MAC-komplex bildas, vilket ser till att erytrocyten lyserar. Detta resulterar i en intravasal hemolys. 2. Ta sig in i levern där de fagocyteras, extravasal hemolys ( erytrocyt beklädda C3b). På de erytrocyter som dock överlever passagen i levern kommer C3b övergå till C3d, vilket kan påvisas via DAT. Kall AIHA med IgM-antikroppar svarar inte på steroidbehandling men plasmaferes kan vara av värde vid svårare symptom i kombination med immunsuppression.

Answer 7

**Klinisk bild avgör hur provtagningen riktas!** Ung pat - Talar för medfödd orsak Äldre pat - Talar för förvärvad orsak. Akut symptom - Talar för allvarligare sjukdom - \> kräver snabb handläggning Låggradig succesivt tilltagande besvär under LÅNG tid - Talar för kornisk karraktär → tillåter mer eftertanke i utredning OBS!- Svårt att avgöra enbart på kliniska bilden om det rör sig om extra eller intravasal hemolys för det fins ofta inslag av båda delarna (förutsatt att pat ej har splenektomi) Vid intravasal. - * Sänkning av Haptoglobin (binder hemoglobin I plasma * Ökning av LD- som läcker ut från erytrocyterna OBS! * vitkgit att utreda om det rör sig om immunmedierad eller icke- immunmedierad hemoyls Alltså 2 indelningar 1- Extra och intravasal hemolys 2- Immunmedierad och icke immunmedierad hemolys (kan vara både intra och extra )

Answer 8

Hereditär sfärocytos är ett samlingsnamn för flera olika genetiska defekter för proteiner i erytrocytmembranet. Det är inte möjligt att vid granskning av blodutstryk särskilja en specifik defekt från en annan eftersom i stort sett alla defekterna ökar risken för att erytrocyten antar en mer eller mindre sfärisk form (se bilden) istället för den normala bikonkava formen. Erytrocyterna blir härigenom mindre tåliga mot osmotiska förändringar. Detta gör att fler erytrocyter hemolyserar i cirkulationen men **framför allt att fler erytrocyter hemolyseras vid mjältpassagen.** Hereditär sfärocytos är för det mesta en nedärvd sjukdom men spontanmutationer förekommer. Det kan vara viktigt att känna till att en membrandefekt kan upptäckas i samband med en infektion som på grund av den oxidativa stressbelastningen som infektioner innebär för de defekta erytrocyterna han utlösa en hemolytisk kris. En sådan klassisk infektion är Parvovirus B19 eller 5:e sjukan som ofta drabbar små barn. I vanliga fall orsakar den lindriga symptom men hos indivder med membrandefekt kan de utlösa en aplastisk kris. Till följd av den ökade erytrocytomsättningen kan membranrester ansamlas i gallvägarna vilket kan orsaka gallvägsbesvär redan i tidig ålder.

Answer 9

Beroende på vilket protein i erytrocytmembranet som är defekt så får erytrocyten en mer eller mindre typisk formförändring. Vid defekter i transmembranproteinerna eller förankringskomplexen ändras formen i vertikal riktning och det bildas blåsor där erytrocytmembranet mister sin stabilitet. * Vid mjältpassagen kan membranet ”repareras” men erytrocyten förlorar en då en viss mängd membran och får en mer sfärisk form Om defekten däremot berör proteinerna i det underliggande nätverket så påverkas erytrocytens form i horisontalplanet och antar en mer oval form. Detta kan misstänkas vid granskning av blodutstryk men diagnosen bekräftas med molekylärbiologisk teknik Oberoende av defekt så påverkas har dessa erytrocyter kortare överlevnadstid i cirkulationen men en normal syrebärande förmåga Vertikal - Hereditär sfärocytos - Band3 , ankyrin defekt Horisontal - Hereditär elliptocytos - spectrin defekt

Answer 10

Samlingsbegrepp för ärftliga sjukdomstillstånd som medför felaktig (kval eller kvan)syntes av normalt globen i hemoglombin. → ger varierande grad av mikorcytär anemi.. * **Hemoglobinvarianter** där en punktmutation i en av generna för antingen alfa- eller betaglobin som leder till en **_strukturell dysfunktion_** hos hemoglobinet. Det kan leda till en ökad benägenhet för polymerisering, dvs att hemoglobinmolekylerna har en tendens att bilda polymerer istället för att cirkulera som monomerer vilket är nödvändigt för att ta upp syre och för att erytrocyten ska kunna behålla sin form, eller en nedsatt affinitet för syre. **KVALITATIV** * **Thalassemier** där en mutation i en regulatorisk gen för alfa-eller betaglobin resulterar i en **_underproduktion eller frånvaro_** av normalt globin för hemoglobin. Mutationer i regulatoriska gener för alfa-globin kallas alfa-thalassemier och mutationer som påverkar betaglobinsyntesen kallas betathalassemier. KVANTITATIV Individer med heterozygoti, dvs endast en påverkad gen för betaglobin eller upp till 2 alfaglobingener har ofta relativt milda symptom homozygota individer ofta har allvarliga symptom och transfusionskrävande anemi.

Answer 11

Ger ofta mikorcytära anemier utan järnbrist * Erytrocytmorfologi (ród blodbild) med anisocytos och formförändingar * Orsakar förkortad överlevande tid hos erytrocyterna Ger ofta hemolys av varierande grad * Kontroll av - Järnstatus , haptoglobin, LD Diagnos med hemoglobinfraktionering * Mutation verifieras med molekylärbiologiska diagnostik.

Answer 12

* ANISOCYTOS * viktigt att komma ihåg vid sickel cell anemi är att sickel cellerna endast syns vid hypoxi hos patienten s.k sickling kris och således inte framkommer i blodutstryk under optimala förhållanden. * Orsaken till att erytrocyterna får den typiska månskäreliknande formen vid HbS är att mutationen orsakar en förändring i hemoglobinets ytstruktur så att hemoglobinmolekylerna får en ökad benägenhet att vid hypoxi aggregera och bilda polymerer * Detta gör att hemoglobinpolymererna bildar styva stavliknande strukturer, s.k. taktoider som för det omöjligt för erytrocyten att bibehålla sin form. Erytrocyten tvingas till en månskäreliknande form eller perforeras av taktoiderna och hemolyserar – detta kallas sickling * Till viss del är detta fenomen reversibelt. Under korta perioder av hypoxi, t.ex. en plötslig kortvarig fysisk ansträngning och när endast ett fåtal hemoglobinmolekyler aggregerat kan tillståndet gå tillbaka men vid exempelvis en feberepisod blir tillståndet irreversibelt – en sickling-kris utlöses

Answer 13

Vid en sickling-kris fastnar de stela erytrocytena i små kapillärer i alla organ och blockerar blodflödet.Distalt om ocklusionen uppstår mer uttalad hypoxi som ytterligare förvärrar tillståndet. På platsen för ocklusionen uppstår även en inflammatorisk reaktion i endotelet som aktiverar trombocyter med en sekundär mikrotrombotisering som följd. På platsen för ocklusionen uppstår även en inflammatorisk reaktion i endotelet som aktiverar trombocyter med en sekundär mikrotrombotisering som följd. Som förebyggande behandling är det viktigt att följa vaccinationsprogram och tidigt och aktivt behandla infektioner samt ge råd om att undvika situationer som resulterar i hypoxi. Vid en sickling-kris ges syrgasunderstöd, rehydrering, lågmolekylärt heparin (trombosförebyggande) och blodtransfusion vid behov. Som underhållsbehandling används hydroxyurea som stimulerar transkriptionen av HbF som i sin tur minskar andelen HbS. Nuförtiden övervägs även allogen stamscellstransplantation vilket är en botande men riskfylld behandling.

Answer 14

Thalassemier är den andra stora undergruppen av hemoglobinopatier. AUTOSOMAL RECESSIV ALPHA- thalassemi - totalt 4 gener- \> 4 senario * **“silent carrier”**→ 1 /4 , symtomfri anlagsbärare * **“Alpha thalassemia minor”**- 2/4 → milda/ måttliga symptom * **“Hb-h sjukdom” →** 3/ 4 - Allvarlig symptomgivande anemi * **“Hb Barts”**-→ 4/4 → gammaglobulin tetramer , svårläslig och ansamlas i fostrets erytrocyter och leder till svår anemi och vätskeansamling i vävnad - intrauterin fosterdöd BETA- Thalassemi- 2 gener men 4 senario Varierande symptom , mild/moderat * B⁺+ B→ symtomfri bärare * B⁰+ B → B-thalassemia minor Varierande symptom , Grav, ofta transfusionkrävande anemi * B⁺+ B+→ **B- thalassemia intermedia** * B⁺+ B⁰→ * B⁰+ B⁰→ B- thalassemia major

Answer 15

Det är vanligt med ikterus till följd av den ökade erytrocytomsättningen, såväl via viss benmärgshemolys och extravasal hemolys, med hemoglobinnedbrytning och hepatosplenomegali är inte ovanligt. Diagnosen ställs med elektroforetisk (se bilden) eller kromatografisk hemoglobinseparation och verifiering av mutation med molekylärbiologisk teknik. Tillskott av folsyra kan behövas för att tillgodose den ökade erytropoesen. Gallvägsbesvär sekundärt till ökad ansamling av erytrocytmembranrester i gallvägarna förekommer redan tidigt i livet vilket kan leda till att cholecystektomi kan behövas redan i tonårsåldern. Transfusionskrävande anemi leder till järnöverskott som behandlas med läkemedel som binder järn (kelerare) för att undvika vävnadstoxisk järninlagring i vitala organ (hjärta, njurar och lever). Vid svåra symptom kan allogen stamscellstransplantation övervägas och i synnerhet vid samtidig heterozygoti för annan hemoglobinopati, t.ex. heterozygoti för thalassemi+heterozygoti för hemoglobinvariant.

Answer 16

Symptombilden är i princip den samma för symptomgivande alfa- och beta-thalassemi så här behöver man utreda vidare. Vid beta-thalassemia minor behövs sällan behandling men tillskott av folsyra kan behövas för att tillgodose ökad erytropoes. Tillfällig anemi kan uppstå hos barn med thalassemia minor i samband med infektioner och i samband med graviditet. Vid thalassemia intermedia behövs regelbundna kontroller av tillväxt då dessa barn ofta på grund av den ökade erytrocytomsättningen obehandlade drabbas av en extramedullär hematopoetisk aktivitet i platta ben (t.ex. skallben och ansiktsskelett – se bilderna uppe till höger där man ser en förtjockning av maxillarisregionen samt att skallbenets struktur är förändrad och duran förtjockad) vilket kan resultera i bendeformiteter och osteoporos då den röda benärgen tar över där skelettet normalt skulle kalcifieras. Detta kan ses även i bröstben, revben och extremiteten. Obehandlade blir barnen även trötta och tillväxthämmade till följd av anemin och den ökade erytropoetiska aktiviteten och liksom vid alfa-thalassemi ses gallvägsbesvär redan under barndomen. Misstanke väcks utifrån den kliniska bilden tillsammans med upplysningar om hereditet. Blodstatus visar mikrocytär anemi och i den röda blodbilden ses varierande grad av anisocytos (storleksvariation) och poikilocytos (formförändring) med target celler, tear dop celler och mikrosfärocyter. Detta, tillsammans med tecken till hemolys såsom förhöjt bilirubin och LD föranleder undersökning med hemoglobinfraktionering med ökad andel HbF) och vidare verifiering av mutation med molekylärbiologisk diagnostik. Livslång uppföljning behövs för optimal kontroll. Vid transfusionskrävande anemi behövs oftast behandling med järnbindande läkemedel (kelerare). I samband med graviditet krävs specialistkontroller då symptomen ofta förvärras eftersom erytropoesen normalt ökar under graviditet för att tillgodose behovet från placenta och foster. Vid beta-thalassemia major kan allogen stamcellstransplantation övervägas.