Anti-inflamatórios Flashcards

Question

Qual proteína transporta a maior parte dos glicocorticoides no sangue?

Answer 1

CBG - Globulina ligadora de corticoesteroides

Answer 2

Menor ligação à CBG, resultando em mais fármaco livre e ativo.

Answer 3

Doença de Addison, hiperplasia suprarrenal congênita, síndrome de Cushing (pós-cirurgia), asma, doenças autoimunes.

Answer 4

Em níveis farmacológicos, o cortisol impede ainda mais a ação da insulina, fazendo com que os músculos sejam fonte majoritária de aminoácidos para geração de energia, reduzindo a força muscular e, consequentemente, causando dor e fadiga. Efeitos do cortisol que antagonizam a insulina: 1. Estimula a gliconeogênese hepática (formação de glicose a partir de aminoácidos e glicerol) 2. Inibe a captação de glicose pelos tecidos periféricos (como músculo e tecido adiposo) 3. Estimula a lipólise e o catabolismo proteico → fornece substratos para gliconeogênese 4. Diminui a sensibilidade dos tecidos à insulina Implicações clínicas: • O excesso de cortisol (como na síndrome de Cushing ou uso prolongado de glicocorticoides) pode levar a: • Hiperglicemia • Resistência à insulina • Desenvolvimento de diabetes mellitus secundário

Answer 5

Eles atuam principalmente modulando a expressão gênica de citocinas, receptores e outras proteínas envolvidas na resposta imune e inflamatória. 1. Supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias (efeito genômico) • ↓ IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ • Isso inibe a ativação, proliferação e recrutamento de linfócitos e macrófagos. 2. Inibição da ativação de linfócitos T • ↓ expressão de IL-2 e do seu receptor (CD25) • Resultado: menor proliferação de células T helper e citotóxicas → queda da resposta imune adaptativa. 3. Indução de apoptose de células T e eosinófilos • Glicocorticoides promovem a morte programada de algumas células imunes, especialmente: • Linfócitos T • Eosinófilos 4. Inibição de células apresentadoras de antígenos (APCs) • Inibe a maturação e função de células dendríticas e macrófagos • Resultado: ↓ apresentação de antígenos aos linfócitos T e ↓ resposta imune adaptativa 5. Inibição da fosfolipase A2 (via anexina A1) • ↓ produção de ácido araquidônico → ↓ prostaglandinas e leucotrienos → ↓ inflamação 6. Redução da migração de leucócitos • ↓ expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) no endotélio • ↓ quimiocinas como IL-8 e MCP-1 • Resultado: menos neutrófilos e monócitos chegam ao local da inflamação 7. Inibição da expressão de COX-2 e iNOS • ↓ prostaglandinas (inflamatórias) • ↓ óxido nítrico (vasodilatador e pro-inflamatório)

Answer 6

Eles geram uma redução da função dos fibroblastos e, portanto, menor produção de colágeno e de glicosaminoglicanos. Por alterarem essa síntese, podem ser aplicados diretamente no tecido da cicatriz com o objetivo de diminuir a inflamação local e deixando a lesão mais homogênea.

Answer 7

Betametasona e Dexametazona - ação prolongada Fludrocortisona - é menos potente que os citados acima, tem ação intermediaria mas possui um alta potência de retenção de sódio.

Answer 8

1. Local de ação na cascata inflamatória: • AINEs inibem diretamente as enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), bloqueando a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas. Ou seja, eles atuam após a liberação do ácido araquidônico. • Glicocorticoides, por outro lado, inibem a enzima fosfolipase A2 (por meio da indução da Nexinam/anexina A1), o que impede a liberação do ácido araquidônico desde o início da cascata. Ou seja, eles agem mais acima na via inflamatória. 2. Alcance do efeito: • AINEs reduzem apenas os mediadores derivados das prostaglandinas e tromboxanos, atuando mais especificamente. • Glicocorticoides suprimem uma gama mais ampla de mediadores inflamatórios, inclusive citocinas, quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos e radicais livres, além de afetar diretamente células do sistema imune (como linfócitos e macrófagos). 3. Intensidade e efeitos imunossupressores: • Glicocorticoides têm uma ação muito mais potente e ampla, com efeito anti-inflamatório e imunossupressor. • AINEs são apenas anti-inflamatórios e analgésicos, sem causar imunossupressão significativa.

Answer 9

No mecanismo genômico, eles são transportados no sangue pela CBG (globulina ligadora de corticosteroides), que os ajuda a atravessar a membrana celular. Após entrar na célula, o glicocorticoide se desprende da CBG e se liga ao seu receptor intracelular, o GR (receptor de glicocorticoide). Esse complexo receptor-ligante é estabilizado pelas proteínas de choque térmico HSP90 e HSP70, além da imunofilina, que o conduzem até a membrana do núcleo celular. Lá, dois complexos glicocorticoide-receptor se dimerizam (formam um dímero) e se ligam ao DNA em regiões chamadas elementos de resposta a glicocorticoides (GREs), regulando a transcrição de genes envolvidos na resposta inflamatória, imune e metabólica.

Answer 10

No mecanismo não genômico, os glicocorticoides se ligam a receptores na membrana celular, desencadeando respostas rápidas que não envolvem modificação direta da expressão gênica. Essa ação é chamada de permissiva, pois aumenta a sensibilidade de outros receptores celulares a seus ligantes, potencializando respostas fisiológicas imediatas.

Answer 11

Cushing observou foi um quadro clínico caracterizado por hiperprodução de ACTH devido a adenomas hipofisários, o que levava a uma estimulação excessiva da glândula adrenal. Isso resultava em aumento da produção de cortisol, causando resistência à insulina (RI) e hiperglicemia, manifestações típicas do diabetes mellitus (DM). Além disso, o ACTH em excesso também estimula outras vias esteroidogênicas no córtex adrenal, como a via da pregnenolona, que pode ser desviada para a produção de andrógenos, incluindo a testosterona. Esse aumento nos andrógenos leva a características masculinizantes em mulheres, como o hirsutismo (crescimento excessivo de pelos em áreas típicas masculinas), o que deu origem ao termo “diabetes das mulheres barbadas”, usado por Cushing para descrever essa condição clínica.

Answer 12

O uso prolongado desses fármacos leva à apoptose de osteoblastos (células responsáveis pela formação óssea) e à redução da sua atividade funcional, comprometendo a síntese de matriz óssea. Ao mesmo tempo, os glicocorticoides aumentam a atividade dos osteoclastos, células responsáveis pela reabsorção óssea, intensificando a perda de tecido ósseo. Além disso, os glicocorticoides estimulam a secreção do paratormônio (PTH), que promove a mobilização de cálcio do osso para a corrente sanguínea, exacerbando ainda mais a reabsorção óssea. Esses fármacos também interferem negativamente na produção de hormônio do crescimento (GH) e de andrógenos, ambos importantes para a manutenção da densidade óssea. Dessa forma, o uso contínuo de glicocorticoides leva a um quadro de perda de massa óssea, ou osteoporose induzida por glicocorticoides, aumentando significativamente o risco de fraturas

Answer 13

Interferência na histamina: Os glicocorticoides inibem a liberação e os efeitos da histamina, um mediador que normalmente promove a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular. Ao reduzirem os efeitos vasodilatadores da histamina, os glicocorticoides favorecem a vasoconstrição, o que aumenta a resistência vascular periférica e contribui para a elevação da pressão Atividade mineralocorticoide: Embora o cortisol tenha como principal ação o efeito glicocorticoide, ele também pode exercer efeitos mineralocorticoides, especialmente quando administrado em doses elevadas ou por longos períodos. O cortisol pode se ligar aos receptores de aldosterona nos túbulos renais, promovendo a retenção de sódio e água e a excreção de potássio. Esse aumento no volume intravascular leva ao aumento do débito cardíaco e da pressão arterial. Em situações normais, a enzima 11β-HSD2 inativa o cortisol nos rins, mas em altas concentrações essa barreira pode ser superada..

Answer 14

Espera-se que essa substância imite a ação do hormônio liberador de corticotropina (CRH), levando a ativação do eixo HHA. Os efeitos esperados são: aumento da liberação de ACTH (adenocorticotropina), aumento da secreção de cortisol (ACTH ->cortex adrenal) e supressão da retroalimentação negativa (inibir a liberação de CRH e ACTH por feedback negativo). Pode resultar em manifestações compatíveis com hipercortisolismo, semelhante a doença de Cushing funcional induzida farmacologicamente.

Answer 15

Quando os glicocorticoides são administrados nos períodos de maior sensibilidade dos receptores — como à tarde e à noite —, há um aumento do risco de efeitos adversos, como hiperglicemia, hipertensão e supressão do eixo HHA. Isso ocorre porque, nesses horários, os receptores de glicocorticoides (GR) estão mais ativos e responsivos, devido a menores níveis de acetilação. A acetilação dos receptores GR regula sua sensibilidade: quanto mais acetilado, menos sensível ao cortisol, e quanto menos acetilado, mais sensível. Assim, o uso fora do ritmo circadiano adequado pode amplificar os efeitos farmacológicos indesejados.

Answer 16

Os GRs são receptores citoplasmáticos que, ao se ligarem aos glicocorticoides (que atravessaram a membrana plasmática), translocam-se para o núcleo, onde há formação de um dímero glicocorticoide-receptor que pode se ligar a GREs (resposta positiva), ativando genes anti-inflamatórios, ou a nGREs, reprimindo genes pró-inflamatórios. Os glicocorticoides também atuam por mecanismos não genômicos, contribuindo para seus múltiplos efeitos clínicos.

Answer 17

Os glicocorticoides aumentam a expressão de receptores β2-adrenérgicos nas células do músculo liso brônquico, potencializando a ação broncodilatadora dos β2-agonistas. Isso melhora o controle da asma ao combinar efeito anti-inflamatório com broncodilatação eficaz.

Answer 18

O fator de transcrição NF-κB regula genes inflamatórios como IL-6, IL-8, COX-2 e iNOS. Os glicocorticoides inibem a ativação do NF-κB, suprimindo essas vias inflamatórias e contribuindo significativamente para seu efeito anti-inflamatório.

Answer 19

Os glicocorticoides induzem a produção de anexina A1, que inibe a fosfolipase A2, impedindo a liberação de ácido araquidônico e, portanto, a formação de prostaglandinas e leucotrienos. Isso reduz a inflamação, além de diminuir a migração e ativação de neutrófilos, contribuindo para o controle de processos inflamatórios

Answer 20

O uso crônico ou em altas doses de glicocorticoides promove dislipidemia por meio da estimulação da lipólise no tecido adiposo, o que aumenta os níveis circulantes de ácidos graxos livres e LDL. Além disso, esses fármacos induzem hiperglicemia, devido à gliconeogênese hepática e à redução da sensibilidade à insulina. Nos vasos, glicocorticoides causam disfunção endotelial ao aumentar o estresse oxidativo e reduzir a produção de óxido nítrico (NO), levando à vasoconstrição. A combinação desses fatores — acúmulo de lipídios nas artérias, disfunção endotelial e vasoconstrição persistente — contribui significativamente para o risco de desenvolvimento de aterosclerose.

Answer 21

A prednisona é uma pró-fármaco, que precisa ser convertida em prednisolona no fígado para se tornar ativa. Em crianças, especialmente com imaturidade hepática ou hepatopatias, essa conversão pode ser ineficiente. Prednisolona já está na forma ativa, garantindo maior eficácia e segurança em populações pediátricas.

Answer 22

É o aumento do volume e arredondamento do rosto, especialmente na região malar e submandibular, conferindo uma aparência redonda, cheia e edemaciada. Muitas vezes é acompanhada por eritema facial. Os glicocorticoides promovem lipólise periférica (membros) e lipogênese central (tronco, face e região cervicodorsal). O resultado é o acúmulo de gordura na face, região supraclavicular, dorso (“giba de búfalo”) e tronco.Isso explica por que a face fica cheia e arredondada.

Answer 23

Sarcopenia é a perda progressiva de massa, força e função muscular. No contexto do uso de glicocorticoides, ela se manifesta como: fraqueza muscular (principalmente em membros proximais), atrofia muscular visível, e prejuízo funcional. Catabolismo proteico direto: Glicocorticoides aumentam a degradação de proteínas musculares. Ativam vias como: Ubiquitina-proteassoma e autofagia lisossomal. Isso leva à proteólise acelerada no músculo esquelético. Inibição da síntese de proteínas: glicocorticoides reduzem a captação de aminoácidos e a síntese de novas proteínas musculares. Resistência à insulina: glicocorticoides induzem resistência periférica à insulina. A insulina normalmente tem efeito anabólico no músculo; a resistência reduz esse efeito → favorece catabolismo.

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