Antistolling

Question 1

Waaruit bestaat de pathofysiologie van de bloedstolling achtereenvolgens?

Answer 1

1. Het proces van primaire hemostase
2. De vorming van een bloedstolsel
3. Het opruimen van een bloedstolsel (=de fibrinolyse)

Question 2

Waaruit bestaat de primaire hemostase?

Answer 2

De interactie tussen bloedplaatjes (trombocyten) en de (beschadigde) vaatwand (adhesie), klontering van de trombocyten aan elkaar (aggregatie) en activatie.

Na adhesie van trombocyten aan collageen in de vaatwand (middels vWF) treedt activatie van de trombocyten op. Deze storten stolling bevorderende factoren uit die andere trombocyten kunnen activeren. Ook komt de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor aan de oppervlakte: deze receptor kan door binding van fibrinogeen aggregatie met andere bloedplaatjes tot stand brengen.

Question 3

Waaruit bestaat de vorming van een bloedstolsel?

Answer 3

Fibrinevorming begint als tissue factor (TF, tromboplastine), dat normaal onder de oppervlakte van het endotheel ligt, in aanraking komt met het bloed.

Door binding en activatie van stollingsfactoren wordt uiteindelijk fibrinogeen omgezet in fibrine. Deze onoplosbare fibrinedraden vormen zich rondom de prop rode bloedcellen.

Question 4

Waar worden de stollingsfactoren geproduceerd? en wat is hiervoor noodzakelijk?

Answer 4

Vrijwel alle stollingsfactoren worden in de lever
geproduceerd.

Bij synthese van enkele van deze factoren (II, VII, IX en X) is vitamine K
noodzakelijk.

Question 5

Waaruit bestaat het opruimen van een bloedstolsel (=de fibrinolyse)?

Answer 5

Het fibrinolytische systeem zorgt voor het weer verwijderen van bloedstolsels als de normale integriteit van de weefsels is hersteld.

Activatie van plasminogeen tot plasmine vindt plaats
door plasminogeenactivatoren. Plasmine is in staat om het onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare fibrineafbraakproducten.

Question 6

Hoe ontstaat pathologische trombose?

Answer 6

Op basis van een van de volgende factoren of een combinatie daarvan, zoals die door de Duitse patholoog Virchow werden genoemd (de trias van Virchow):

1. een verhoogde stolbaarheid van het bloed
2. een vertraagde bloedstroom
3. een beschadiging van de vaatwand

Question 7

Waarin en op welke manier kunnen anticoagulantia worden onderverdeeld?

Answer 7

1. Direct werkende anticoagulantia:
   - Heparinegroep
   - Directe orale anticoagulantia (DOAC)
2. Indirect werkende anticoagulantia
   - Vitamine K-antagonisten/Coumarinederivaten
3. Trombocytenaggregatieremmers

Het onderscheid tussen arteriële en veneuze trombose is belangrijk voor de farmacologische behandeling.

Question 8

Hoe ontstaat arteriële trombose? Wat zijn voorbeelden hiervan en hoe behandel je het?

Answer 8

Door een functionele onderbreking van de endotheel laag. De witte trombi bestaan vooral uit trombocyten met weing fibrine en weinig erytrocyten.

Voorbeelden van een arteriële trombose zijn een hersen- of hartinfarct.

Behandeling middels trombocytenaggregatieremmers:
- Acetylsalicylzuur (Aspirine/Ascal)
- Clopidogrel (Plavix)
- Dipyridamol (Persantin)

Question 9

Hoe ontstaat veneuze trombose? Wat zijn voorbeelden hiervan en hoe behandel je het?

Answer 9

Wordt meestal veroorzaakt door circulatoire stase, waardoor een hypercoagulabele status ontstaat. De rode trombi bestaan vooral uit erytrocyten en relatief weinig trombocyten.

Voorbeelden van veneuze trombose zijn diep veneuze trombose (DVT) of een longembolie.

Behandeling middels:
1. Coumarinederivaten (vitamine K-antagonisten):
- Acenocoumarol (sintrom)
- Fenprocoumon (marcoumar)
2. Heparines:
- heparine i.v.
- low dose LMWH
- high dose LMWH
3. Directe orale anticoagulantia (DOAC):
- Dabigatran
- Apixaban
- Edoxaban
- Rivaroxaban

Question 10

Hoe werken trombocytenaggregatieremmers (TAR’s)?

Answer 10

Kunnen via verschillende aangrijpingspunten interfereren met de trombocytenaggregatie en op deze manier de vorming en groei van trombi tegengaan.

Question 11

Wat komt er bij de adhesie van trombocyten vrij? en hoe grijpen de trombocytenaggregatieremmers daar op in?

Answer 11

Bij de adhesie van trombocyten komen onder andere serotonine, ADP en tromboxaan A2 vrij.

Tromboxaan A2 werkt bij beschadigd endotheel vasoconstrictief en stimuleert de trombocytenaggregatie.

1. Acetylsalicylzuur remt het enzym cyclo-oxygenase, waardoor de vorming van tromboxaan A2 afneemt. Dit leidt tot remming van de primaire hemostase.
2. Clopidogrel is gericht tegen de ADP-receptor op trombocyten.

Beide middelen remmen irreversibel de trombocytenfuctie, waardoor het effect ongeveer één week aanhoudt. De duur van het effect komt overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatsjes worden vernieuwd (ca. 10 dagen).

3. Ticagrelor blokkeert reversibel de P2Y12-receptor op trombocyten. De duur van het effect is afhankelijk van de halfwaardetijd (=7 uur) en is maar kort.
4. Dipyridamol heeft een reversibele plaatjesaggregatieremmende werking. De t1/2 is 12 uur en heeft daarmee een korte werkingsduur.

Question 12

Wanneer is acetylsalicylzuur geïndiceerd?

Answer 12

Bij primaire en secundaire preventie bij arterieel
vaatlijden, zoals myocardinfarct, angina pectoris en post CABG, en als tweede keus na TIA of CVA (mits intracerebrale
bloedingen uitgesloten zijn) en bij perifeer arterieel vaatlijden.

Cardio: 80 mg 1dd1

Question 13

Wanneer is clopidogrel geïndiceerd?

Answer 13

Na stentplaatsing (in combinatie met acetylsalicylzuur), acuut coronair syndroom, eerste keuze bij perifeer vaatlijden en eerste keuze na een TIA of CVA.

75mg 1dd1

Question 14

Wanneer is Ticagrelor geïndiceerd?

Answer 14

In combinatie met acetylsalicylzuur bij het acuut coronair syndroom (al dan niet met stenting).

De duur van de behandeling van Ticagrelor is meestal 12 maanden, acetylsalicylzuur wordt levenslang gegeven.

90mg 2dd

Question 15

Wanneer is Dipyridamol geïndiceerd?

Answer 15

Tweede keuze bij secundaire preventie na TIA of een niet-invaliderend herseninfarct in combinatie met acetylsalicylzuur.

Question 16

Welke interacties heeft acetylsalicylzuur?

Answer 16

Bij toepassing van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer gelden in het algemeen
dezelfde interacties die bekend zijn voor het gebruik van acetylsalicylzuur als pijnstiller en
koortsverlagend middel:

De bijwerking bloeding als interactie met de volgende medicatie:
- Corticosteroïden
- NSAID’s
- SSRI’s

Question 17

Wat is de belangrijkste bijwerking bij trombocytenaggregatieremmers?

Answer 17

Het verhoogde risico op bloedingen. Dit risico is het grootst bij ouderen.

Question 18

Wat geeft een groter risico op (maag)bloedingen?

Answer 18

Bij het gebruik van de volgende medicijnen in combinatie met acetylsalicylzuur:
- corticosteroïden
- NSAID’s
- SSRI’s.

Question 19

Wat is het beleid omtrent acetylsalicylzuur bij operaties?

Answer 19

Bij de meeste operaties kan acetylsalicylzuur door gebruikt worden, als dit
gaat om electieve operaties, wanneer het te verwachten bloedverlies klein is én wanneer een
eventuele bloeding goed bereikbaar is om te stelpen.

Indien er bij een acute invasieve ingreep veel bloedverlies verwacht wordt of er sprake is van een acute situatie kan een trombocytentransfusie
gegeven worden.

Bij sommige invasieve ingrepen kan een
kleine bloeding ernstige gevolgen hebben of kan er geen hemostase à vue worden verkregen. In die
gevallen verdient het dus aanbeveling acetylsalicylzuur/clopidogrel gebruik ten minste vijf dagen voor de ingreep te staken.

Question 20

Hoelang van te voren moet Dipyridamol gestaakt worden bij een electieve niet-acute OK?

Answer 20

1 dag van te voren

Question 21

Wat moet er gedaan worden met TAR’s bij een acute situatie (OK)?

Answer 21

Wanneer wachten niet mogelijk is, kan bij de inleiding desmopressine (DDVAP) worden toegediend, een synthetisch hormoon dat de lichaamseigen voorraden van stollingsfactor VIII en Von Willebrand factor verhoogd laat vrijkomen in het bloed (DDAVP is dus zelf geen stollingsfactor) en verbetert hiermee
de adhesie van bloedplaatjes aan het endotheel en verkort daarmee de bloedingstijd.

De meeste operaties kunnen echter onder acetylsalicylzuur worden uitgevoerd.

+

Indien de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient perioperatief een trombocytentransfusie te worden
gegeven. Trombocyten kunnen vanaf 40 minuten na toediening van acetylsalicylzuur gegeven
worden en vanaf 12 uur na toediening van clopidogrel. Bij het gebruik van Dipyridamol is het geven
van trombocyten niet zinvol, omdat de trombocyten zolang dit middel in het bloed zit niet goed werken.

Question 22

Wat zijn Coumarinederivaten? en wat doen ze?

Answer 22

Vitamine K-antagonisten, zoals acenocoumarol en fenprocoumon.

Vier belangrijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX en X) zijn afhankelijk van vitamine K.

Bij gebruik van Coumarinederivaten neemt de concentratie van deze geactiveerde factoren in het bloed af en dit leidt tot een afname van de fibrinevorming.

Question 23

Welk anticoagulans effect houdt langer aan, die van acenocoumarol of fenprocoumon?

Answer 23

Omdat de T1/2 van acenocoumarol (8-11 uur) veel korter is dan de T1/2 van fenprocoumon (160 uur), houdt de werking van acenocoumarol slechts enige dagen aan, terwijl het effect van fenprocoumon enkele weken kan aanhouden. Hierdoor is met fenprocoumon een stabielere instelling te bereiken.

Question 24

Zijn coumarinederivaten gelijk werkzaam?

Answer 24

Nee, pas na enkele dagen (2-3 dagen). Daarom wordt er ter overbrugging gedurende ca. een week heparine (werkt direct) bijgegeven in het geval dat directe antistolling vereist is, zoals bij een trombo-embolie.

Question 25

Wanneer zijn coumarinederivaten geïndiceerd?

Answer 25

Acenocoumarol of fenprocoumon zijn geïndiceerd bij: 1. atriumfibrilleren 2. mechanische klepprothese 3. longembolie 4. diep veneuze trombose

Question 26

Hoe kan de kans op een TIA/CVA berekend worden bij atriumfibrilleren?

Answer 26

Met de CHA2DS2-VASc-score. Bij een score > 1 worden vitamine K-antagonisten aanbevolen ter voorkoming van (recidief van) stolselvorming. Bij een score van 0 of 1 is het risico op een TIA of CVA klein, waardoor geen vitamine K-antagonist is geïndiceerd.

Question 27

Wat is de belangrijkste bijwerking van coumarinederivaten?

Answer 27

Het risico op bloedingen. Dit risico is het grootst bij: 1. therapieontrouw 2. Onregelmatige alcoholinname (versterkt de werking van coumarinederivaten). 3. Koortsende ziekte (enzymen die de coumarinederivaten moeten afbreken werken slechter, daarnaast worden de stollingseiwitten sneller afgebroken waardoor de INR kan doorschieten). Ernstige bloedingen, zoals hersenbloedingen, bloedingen resulterend in een ziekenhuisopname of spier- en gewrichtsbloedingen, komen per jaar 1-2% van de behandelde patiënten voor.

Question 28

Hoe wordt de juiste dosering antistolling bepaald?

Answer 28

Aan de hand van de INR-waarde (international normalized ratio). De internationale maat voor de stolbaarheid. Deze waarde wordt regelmatig gecontroleerd. De INR-waarde geeft aan hoe snel het bloed stolt. Hoe hoger de INR-waarde, hoe langer het duurt voor het bloed stolt. Hierbij kan er een bloeding optreden. Hoe lager de INR-waarde, hoe sneller het bloed stolt. Hierbij kunnen er bloedstolsels ontstaan. Van nature is de INR-waarde 1. Afhankelijk van het soort aandoening liggen de streefwaarden in Nederland tussen de 2.0-3.5.

Question 29

Wat kun je doen bij een bloeding onder vitamine K-antagonisten?

Answer 29

Als er een bloeding optreedt bij het gebruik van vitamine K-antagonisten kan ( in het geval van niet-levensbedreigende situaties) 5 mg vitamine-K oraal toegediend worden of bij hoge uitzondering i.v. (cave anafylaxie). Bij fenprocoumon dient vitamine K-toediening te worden herhaald op geleide van de INR, gezien de lange T1/2. Bij ernstige bloedingen kan tevens het zeer kostbare vierfactoren concentraat protrombinecomplex (Cofact) worden toegediend, dat onmiddellijk effect heeft. Ook hier geldt: toedienen op geleide van de INR.

Question 30

Wat zijn belangrijke interacties met coumarinederivaten?

Answer 30

1. NSAID's en corticosteroïden (ulcerogeen) geven in combinatie met vitamine K-antagonisten een verhoogd risico op bloedingen en gastro-intestinale complicaties. 2. Co-trimoxazol (antibiotica), een remmer van CYP2C9, geeft een sterke verlenging van de INR. Hierdoor is bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten het risico op bloedingen sterk verhoogd. Daarom moet deze combinatie voorkomen worden. 3. Bepaalde anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine en fenytoïne) en rifampicine (antibiotica) zijn CYP-enzyminducers, waardoor ze de coumarinewerking verminderen. Hierbij is het risico op trombose verhoogd en daarom moeten deze mensen een hogere dosering bij start krijgen. 4. Slechte intake, hierdoor wordt er weinig vitamine-K ingenomen en kan de INR doorschieten. Daarom wordt de INR tijdens een ziekenhuisopname vaker gecontroleerd dan in de thuissituatie.

Question 31

Hoe groot dient de INR-waarde te zijn bij een actieve bloeding?

Answer 31

De meeste mensen die coumarinederivaten als antistolling krijgen hebben een streef-INR tussen 2 en 3. Bij actieve bloeding dient de INR In ieder geval < 1.7 te zijn.

Question 32

Wanneer moeten coumarinederivaten altijd gestopt worden?

Answer 32

Voor het ondergaan van een invasieve ingreep.

Question 33

Wat is bridging?

Answer 33

Bridging is de toepassing van therapeutsiche dosering LMWH of bij uitzondering ongefractioneerde heparine (i.v.) tijdens onderbreking van de behandeling met orale anticoagulantia. Indien een patiënt een operatie moet ondergaan en hij/zij voorafgaand aan de operatie al antistolling gebruikt moet deze gestopt worden. Er moet er gestart worden met bridgen met behulp van LMWH’s. Bij atriumfibrilleren wordt bij het beoordelen of en hoe bridging dient plaats te vinden, gebruik gemaakt van de CHA2DS2-VASc-score (Tabel 6). Bij een CHA2DS2VASc-score van nul tot acht is er onvoldoende indicatie voor bridging.

Question 34

Hoe werken heparines?

Answer 34

Heparines zijn directe remmers van geactiveerde stollingsfactoren (met name trombine en factor Xa) en kunnen alleen parenteraal (=andere dan enteraal dus via infuus/subcutaan) worden toegediend. Onder heparines vallen heparine, nadroparine en laagmoleculair-gewicht heparine.

Question 35

Wat is het verschil tussen heparine en LMWH?

Answer 35

1. Heparine: neutraliseert trombine (factor 2a) en factor X waardoor de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd wordt. Een nadeel is dat het i.v. of subcutaan moet worden toegediend en dat de intensiteit van de antistolling zeer variabel is bij eenzelfde dosering en dus steeds gecontroleerd moet worden middels de aPTT. 2. Laagmoleculaire heparines bevatten fragmenten van heparine met een laag molecuulgewicht en hebben een 2-3x hogere anti-Xa activiteit dan ongefractioneerde heparine. Het anti stollende effect kan daarom niet betrouwbaar worden gemeten met een APTT, maar moet in de anti-factor Xa activiteit worden uitgedrukt. Twee voordelen: de halveringstijd is veel langer, zodat bij een een- of tweemaal daagse subcutane toediening al een goede antistolling kan worden bereikt. Daarnaast is de anti stollende werking veel stabieler te voorspellen (zodat de frequente lab controle achterwege kan blijven). Wel wordt LMWH in tegenstelling tot heparine voor een belangrijk deel renaal geklaard en moet er rekening gehouden worden met het risico op accumulatie van LMWH bij nierinsufficiëntie (gebruik aanpassen aan de nierfunctie i.v.m. risico op bloeding).

Question 36

Wat zijn de indicaties voor de heparine groep?

Answer 36

Heparines worden gebruikt als tromboseprofylaxe en -therapie van veneuze en arteriële trombo-embolische aandoeningen en ter overbrugging bij starten of onderbreken van coumarinederivaten en DOAC's.

Question 37

Bij welke patiënten is tromboseprofylaxe geïndiceerd? en wanneer wordt dit gegeven?

Answer 37

1. verloskundige gynaecologie. 2. patiënten die >4 dagen immobiel zijn i.c.m. ten minste 1 risicofactor op het ontwikkelen van een veneuze trombo-embolie (padua prediction score). 3. patiënten die een operatie moeten ondergaan met een duur > 30 minuten. Bij deze patiënten wordt standaardprofylaxe (=nardroparine 1 dd 2850 eenheden) gegeven. Bij profylactische antistolling wordt 6-8 uur na de operatieve ingreep met de profylaxe gestart. De duurt van de profylaxe is minimaal 5 dagen OF totdat de patiënt weer gemobiliseerd is.

Question 38

Wat is de belangrijkste bijwerking van heparines?

Answer 38

Het risico op bloedingen. Dit risico is met name aanwezig als tevens corticosteroïden en NSAID's gebruikt worden (medicatie die invloed heeft op de werking van bloedplaatjes of het coagulatiesysteem). Daarnaast wordt LMWH, in tegenstelling tot ongefractioneerd heparine, voor een belangrijk deel renaal geëlimineerd. Dat maakt dat er rekening moet worden gehouden met het risico van accumulatie van LMWH bij nierinsufficiëntie (lab controle, de anti-Xa spiegel is bij een slechte nierfunctie vaak verhoogd) en moet de dosis aangepast worden aan de nierfunctie in verband met het risico op bloeding.

Question 39

Hoe is een bloeding onder behandeling met heparine te couperen?

Answer 39

Bij een acute levensbedreigende situatie of intracraniële bloeding moet heparine gecoupeerd worden middels 1mg protamine(sulfaat), dit is een polypeptide afkomstig uit hom (sperma) van de zalm. Zeer langzaam i.v. toedienen. Het neutraliseert het anti-coagulerend effect van heparine doordat het als sterke base met zuur heparine of LMWH een stabiel inactief (zout)complex vormt dat geen anti coagulerende activiteit heeft. CAVE, protamine heeft zelf ook een anticoagulerende werking dus bij een overdosis dreigt ook het risico op bloedingen. Daarnaast moet men bedacht zijn op een anafylactische reactie.

Question 40

Wat is een relatief weinig voorkomende bijwerking van heparine?

Answer 40

De door heparine geïnduceerde trombopenie (HIT), hoewel dit bij 1% van de met heparine behandelde patiënten voorkomt is het echter toch geïndiceerd het trombocytengetal wekelijks te controleren.

Question 41

Welke medicamenten vallen onder DOACs en hoe werken deze?

Answer 41

DOACs grijpen aan op geactiveerde stollingsfactoren. Het is een nieuwe klasse medicatie welke direct werkzaam zijn. Daarom is bridging met heparine niet nodig. Onder de directe orale coagulantia vallen: 1. Dabigatran (remmer factor 2) 2. Apixaban 3. Edoxaban 4. Rivaroxaban 2, 3 & 4 zijn allen remmers van factor Xa. De halfwaardetijd verschilt van 10-14 uur voor dabigatran, apixaban en edoxaban tot 5-9 uur voor rivaroxaban. Daarnaast wordt dabigatran voor het grootste gedeelte (80%) via de nier uitgescheiden versus 30% bij de overige DOACs.

Question 42

Wat zijn de indicaties voor DOACs?

Answer 42

Geïndiceerd bij: 1. non-valvulair atriumfibrilleren bij een CHA2DS2-VASc score > 1 2. bij een diep veneuze trombose 3. bij een longembolie Deze indicaties overlappen met de indicaties van vitamine K-antagonisten. Echter worden DOACs op dit moment niet(!) voorgeschreven bij mechanische klepprothese en atriumfibrilleren met matige tot ernstige mitralisstenose.

Question 43

Wat zijn nadelen van DOACs?

Answer 43

1. Een verminderd zicht op therapietrouw (doordat INR-controle door de trombosedienst niet nodig is). 2. Relatief beperkte ervaring. 3. Het minder vaak voorkomen van intracraniële bloedingen Het grote voordeel t.o.v. vitamine K-antagonisten is daarentegen het gebruiksgemak en de kortere werkingsduur.

Question 44

Wat is de belangrijkste bijwerking van een DOAC?

Answer 44

Het risico op bloedingen, vooral in het geval van dabigatran bij nierfunctieverlies. De bloedspiegel van apixaban, edoxaban, rivaroxaban kan worden verhoogd of verlaagd bij gelijktijdig gebruik van medicatie die het CYP3A4 inhiberen dan wel induceren, zoals: 1. verapamil (calciumblokker) 2. erythromycine (antibioticum) 3. ketoconazol (antimycoticum) 4. itraconazol (antimycoticum) Om het optreden van bloedingen, in het geval van bovenstaande, te voorkomen dient de dosis aangepast te worden of overgeschakeld te worden op een vitamine K-antagonist.

Question 45

Hoe dient een bloeding onder het gebruik van DOACs gecoupeerd te worden?

Answer 45

Bij een bloeding onder behandeling met dabigatran: idarucizumab. Bij een bloeding onder het gebruik van apixaban of rivaroxaban en edoxaban kan het vierfactorenconcentraat Cofact worden gegeven.