Antra paskaita Flashcards
(125 cards)
1
Q
Įgimtojo imuniteto reakcijas sukelia
A
sukelia ląstelės ir baltymai, kurie nuolat yra organizme ir kurie nedelsiant atsako į infekciją, t.y., gali veikti iš karto, kai patenka antigenas.
2
Q
Įgimto imuniteto f-jos:
A
Prieš mikrobus;
Prieš pažeistas ląsteles;
Sukelia uždegimą ir antivirusinę būklę;
Aktyvina įgytojo imuniteto komponentus.
3
Q
Įgimtojo imuniteto komponentai atpažįsta struktūras
A
Kurias turi tik mikrobai (patogenai), bet neturi šeimininko ląstelės (PAMPs – patogen-associated molecular patterns;
MAMPs – microbe-associated molecular patterns);
Kurios atsiranda žūvančiose ar pažeistose ląstelėse (DAMPs - damage-associated molecular patterns).
Tos struktūros: tai „molekulinis antspaudas“, kuris būdingas, pvz., tam tikram mikrobo tipui (bet ne konkrečiam antigenui).
4
Q
Kurias turi tik mikrobai (patogenai), bet neturi šeimininko ląstelės
A
PAMP; MAMP
5
Q
Kurios atsiranda žūvančiose ar pažeistose ląstelėse
A
DAMP
6
Q
Įgimtojo imuniteto receptoriai
A
PRR. Įgimtojo imuniteto komponentai atpažįsta struktūras (PAMPs), kurios gyvybiškai svarbios mikrobui. Todėl jos negali pakisti dėl mutacijų.
7
Q
fagocitai atpažįsta:
A
lipopolisacharidą (LPS). Jis yra tik bakterijose. Atpažįsta per TLR4; CpG nukleotidus (tik bakterijose). Atpažįsta per TLR9. N-galines manozės liekanas (tik bakterijų glikoproteinuose).
8
Q
PRR – pattern recognition receptors.
nuo limfocitų receptorių skiriasi?
A
Skiriasi nuo limfocitų receptorių: limfocitai turi receptorius konkrečiam antigenui, atskiram epitopui.
9
Q
TLR – Toll-like receptors
A
pirmieji identifikuoti PRR.
10
Q
Mikrobo produktai aktyvina
A
TLR – sukelia daugelio viduląstelinių baltymų aktyvaciją (imflamasoma), kaspazių aktyvaciją, ūmią uždegiminę reakciją.
11
Q
TLR (toll-like receptors) lokalizuoti
A
ląstelės išorėje ir endosomose
12
Q
Įgimto imuniteto ląstelių receptoriai kuo skiriasi nuo limfocitų receptorių?
A
Įgimto imuniteto ląstelių receptoriai koduojami gemalinėje DNR (germline), nevyksta genų somatinė rekombinacija. Tuo skiriasi nuo limfocitų receptorių.
13
Q
Limfocitai vs įgimto imuniteto įvairovė
A
Mažesnė jų įvairovė: iki 1000 receptorių.
Limfocitai gali atpažinti ~ 10 mlrd skirtingų antigenų.
14
Q
Imuninės atminties fenomenas
A
būdingas tik įgytajam imuniniam atsakui.
Įgimtasis imuninis atsakas nesustiprėja, pakartotinai patekus antigenui.
15
Q
įgimtas imunitetas prieš savas ląsteles
A
Įgimtasis imunitetas nebūna nukreiptas prieš savus antigenus (nepažeistas ląsteles).
16
Q
Įgimtas imunitetas Specifiškumas
A
Tam tikram mikrobų tipui (molekuliniam anspaudui)
17
Q
Įgimtas imunitetas Receptoriai
A
Koduojami gemalinėje DNR.
Nedidelė įvairovė.
18
Q
Įgimtas imuniteteas Receptorių pasiskirstymas ląstelėse
A
Vienodi receptoriai tam tikro tipo ląstelėse (pvz., visi makrofagų receptoriai vienodi)
19
Q
Įgimtas imunitetas Savų ir svetimų antigenų atpažinimas
A
Organizmo ląstelės nėra atpažįstamos arba ekspresuoja molekules, kurios blokuoja imunines reakcijas
20
Q
Įgimtas imunitetas Imuninė atmintis
A
Nėra
21
Q
Įgytas imunitetas Specifiškumas
A
Tam tikram antigenui (ne vien mikrobo antigenams)
22
Q
Įgytas imunitetas Receptoriai
A
Vyksta genų somatinė rekombinacija.
Didelė įvairovė.
23
Q
Įgytas imunitetetas Receptorių pasiskirstymas ląstelėse
A
Skirtingi limfocitų klonai ekspresuoja skirtingus receptorius
24
Q
Įgytas imunitetetas Savų ir svetimų antigenų atpažinimas
A
Autoreaktyvūs limfocitai pašalinami brendimo metu; šiam procesui sutrikus galimos autoimuninės ligos
25
Įgytas imunitetas Imuninė atmintis
Yra
26
Įgimtojo imuniteto komponentai nuolat yra organizme ir gali veikti iš karto, kai patenka antigenas.
epitelio barjeras (oda, virškinimo traktas, kvėpavimo takai)
2. fagocituojantys leukocitai (neutrofilai ir monocitai/makrofagai);
3. Įgimtojo imuniteto limfoidinės ląstelės, NK (natural killer) ląstelės
4. cirkuliuojantys kraujo plazmos baltymai, komplemento sistema
27
Epitelis:
gamina antimikrobinius peptidus (defensinas, kriptidinas ir kt.)
gamina fermentus (lizocimas),
epitelio mikroflora konkuruoja su patogenais,
epitelyje yra limfocitų, kurie gamina antikūnus arba žudo mikrobus.
28
Defensinai
Defensinai: odoje, kvėpavimo takuose. Yra ir vabzdžių ląstelėse. Pažeidžia bakterijų sienelę.
29
Lizocimas
Lizocimas: seilėse, ašarose.
30
Paviršiaus baltymai A, D:
: plaučių epitelyje. Padengia patogenus, pagerina jų fagocitozę.
31
Opsonizacija
padengimas baltymais, kurie pagerina fagocitozę.
32
Epitelio limfocitai:T ląstelės
kurios ekspresuoja kitokį receptorių (γδ) ir turi ribotą specifiškumą.
Įgytojo imuniteto T ląstelės ekspresuoja αβ receptorių.
33
Epitelio limfocitai: B ląstelės
(B-1, CD5) – riboto specifiškumo. Gamina IgM klasės antikūnus prieš mikrobų sienelės angliavandenius, mikrobų toksinus.
Šie antikūnai sudaro daugumą kraujyje cirkuliuojančių IgM klasės antikūnų.
34
TCR -
γδ receptorius - atpažįsta mikrobų lipidus, nukleotidus, terminio šoko baltymus ir kitas struktūras, bet ne antigenus.
Atpažįsta tiesiogiai, ne MHC molekulėje
35
Prenil-pirofosfatas;
Bakterijų ir parazitų
| ligandas
36
Izopentenil –pirofosfatas
endogeninis ligandas
37
Fagocitai:
Fagocitai: neutrofilai ir monocitai/makrofagai
38
fagocitų f-ja
Funkcija: atpažinti, pagauti ir sunaikinti mikrobus
39
fagocitozės etapai
```
Etapai:
fagocito migracija į infekcijos vietą;
mikrobo atpažinimas, aktyvacija;
mikrobo įtraukimas į fagocito vidų - fagocitozė;
mikrobo sunaikinimas.
```
40
Neutrofilai
Viena iš granuliocitų populiacijų
Apvalios 12 - 15 μm dydžio ląstelės.
Turi tipiškos struktūros branduolį. Daug granulių citoplazmoje (lizosomos).
41
Neutrofilai populiacija
Gausiausia leukocitų populiacija kraujyje: 4000-10 000 ląst/mm3. Infekcijos metu jų padaugėja iki 20 000 ląst/mm3.
42
Neutrofilai atsako greitis
Pirmosios ląstelės, kurios atsako į infekciją
43
Neutrofilai kiek per dieną?
Suaugusio žmogaus kūne susidaro ~100 mlrd neutrofilų per dieną. Jų proliferaciją ir vystymąsi iš pirmtakų skatina citokinai (kolonijas stimuliuojantieji faktoriai).
44
Neutrofilai gyvavimo laikas
Trumpas gyvavimo laikas (kelios valandos).
45
NETozė
Neutrofilų žuvimo būdas ypatingas – jie formuoja „tinklą“ audiniuose, sudarytą iš žuvusių ir gyvų ląstelių (NET-ozė).
Papildoma apsauga nuo bakterijų, grybelių infekcijos.
NET – neutrophil extracellular trap
Identifikuotas 2004 m.
46
Monocitai,
Monocitai, mononukleariniai (vienbranduoliai) leukocitai.
47
monocitai populiacija
Kraujyje: 500-1000 ląst/mm
48
monocitai migracija
igruoja į audinius, kur virsta makrofagais.
49
monocitai gyvavimo laikas
Ilgas gyvavimo laikas.
50
Monocitai ir makrofagai kilmė
Monocitai ir makrofagai – tos pačios kilmės ląstelės, skirtingos vystymosi stadijos.
51
Monocitai/makrofagai
| atsako greitis
Makrofagų atsakas lėtesnis, nei neutrofilų.
Jie fagocituoja, aktyvina T ląsteles, gamina citokinus, dalyvauja lėtinio uždegimo reakcijose.
Makrofagų gaminami citokinai taip pat skatina audinio gijimą
52
M1 , M2
M1 skatina uždegimą
M2 slopina uždegimą, skatina audinių gijimą
( makrofagai)
53
Aktyvinti makrofagai gamina citokinus:
TNF-alfa, IL-1.
| Jie skatina endotelio ląsteles gaminti adhezijos molekules: E-selektiną, L-selektiną.
54
Selektinų ligandai
angliavandeniai neutrofilų ir monocitų paviršiuje. Dėl sąveikos su selektinais šios ląstelės rieda kraujagyslėmis (rolling).
55
Leukocitai gamina adhezijos molekules:
integrinus
56
: integrinus. Jų ligandai
endotelyje
57
Neaktyvintų leukocitų: integrinai
žemo afiniškumo.
58
Makrofagai ir endotelio ląstelės gamina
chemokinus.
59
Chemokinai padidina
integrinų-ligandų sąveikos afiniškumą, sustabdo leukocitus. Jie migruoja iš kraujagyslių į audinius.
Visas procesas užtrunka keletą minučių.
60
Leukocitų susikaupimas infekcijos židinyje
uždegimas
61
Paveldėtas integrinų ir selektinų trūkumas
: leukocitų adhezijos deficitas.
| Nevyksta leukocitų migracija, padidintas jautrumas infekcijoms
62
Makrofagai ir neutrofilai turi receptorius mikrobų produktams:
TLR (Toll-like receptors),
manozės receptorius;
“nuolaužų” receptorius (receptorius įvairiems įkrautiems ligandams)
Po sąveikos su šiais receptoriais vyksta mikrobo fagocitozė.
Patekimo kelias be receptoriaus – makropinocitozė.
Be to, makrofagai turi receptorius antikūnams, komplemento baltymams.
63
Opsoninai:
IgG; komplemento baltymai; epitelio baltymai.
64
fagolizosomų fermentai
fagocitų oksidazė, molekulinį deguonį paverčia superoksido anijonu (ROI – reaktyvūs deguonies junginiai);
iNOS (inducible nitric oxide synthase), katalizuoja NO susidarymą iš arginino;
lizosomų proteazės, skaldo mikrobų baltymus.
65
Respiratory burst (“oksidacinis stresas“)
– oksidacinių procesų aktyvacija ląstelėse (neutrofiluose, monocituose, makrofaguose) įvykus fagocitozei.
Padidintas deguonies suvartojimas ir vandenilio peroksido produkcija.
Susidaro aktyvūs deguonies radikalai.
66
Intensyvios fagocitozės metu gali būti pažeisti audiniai:
atpalaiduojami lizosomų fermentai, reaktyvūs deguonies junginiai (ROS), NO.
Sukeliamas oksidacinis stresas.
67
NK
Įgimtojo atsako limfocitai.
68
NK f-ja
Naikina infekuotas/pakitusias ląsteles.
69
NK populiacija
NK ląstelės sudaro 5% - 15% kraujo vienbranduolių ląstelių.
70
NK struktūra
Turi granules, būdingus paviršiaus žymenis.
| Neturi T ir B ląstelių receptorių.
71
Kaip NK ląstelės atpažįsta ląstelę-taikinį:
Įgimtojo imuniteto reakcijose:
Pagal MHC I sumažėjimą
Paviršiaus glikoproteinus.
72
NK ląstelės taip pat dalyvauja įgytojo imuniteto reakcijose:
Turi IgG Fc receptorius.
Sukelia ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity.
Atpažįsta vėžines, infekuotas ląsteles pagal paviršiaus antigenus.
73
NK ląstelių receptoriai
NK ląstelės turi aktyvinančius ir slopinančius receptorius.
Aktyvinantys receptoriai – prieš paviršiaus glikoproteinus.
KIR: killer inhibitory receptors.
Jie atpažįsta MHC I klasės molekules, išjungia NK ląsteles
74
Kaip NK ląstelės papildo CTL veikimą?
Virusai gali inhibuoti MHC ekspresiją.
NK atpažįsta MHC- ląsteles, kurių negali atpažinti CTL.
NK ląsteles aktyvina: IFN-alfa.
IFN-alfa ekspresuoja virusu infekuotos ląstelės. Induktorius – dvigrandė RNR (susidaro virusų replikacijos ciklo metu).
Padidina NK aktyvumą 20-100 kartų.
75
MHC I raiškos sumažėjimas –
aktyvacijos signalas NK ląstelėms.
76
ar tiesa, kad NK ląstelės taip pat atpažįsta IgG padengtas ląsteles-taikinius?
tiesa
77
Išsamios NK f-jos
```
Naikina infekuotas ar pakitusias ląsteles;
Aktyvina makrofagus (per IL-12)
```
Žudymo mechanizmas:
atpalaiduoja granules su perforinu ir granzimais;
sukelia ląstelės-taikinio apoptozę.
Taip pat veikia CTL.
78
perforinas
padaro poras taikinio membranoje;
79
granzimai:
indukuoja taikinio apoptozę ir DNR fragmentaciją.
80
Įgimtojo imuniteto humoraliniai veiksniai:
cirkuliuojantys kraujo plazmos baltymai
Komplementas
Citokinai
Ūmiosios fazės baltymai
81
Komplementas
Cirkuliuojančių ir membraninių baltymų sistema (C1-C9). Dauguma jų – proteazės. Kraujo plazmoje – neaktyvūs (zimogenai).
Sudaro kaskadą, kuri aktyvinama skirtingais keliais:
82
Komplemento kaskadų keliai
alternatyvusis kelias;
klasikinis kelias (dalyvauja antikūnai);
lektino kelias.
83
Kuo skiriasi komplemento aktyvacijos keliai?
Skiriasi tik aktyvacijos pradžia. Vėlesnės stadijos – vienodos.
84
Pagrindinis komplemento komponentas
C3b.
- C3b apsupa mikrobą, skatina fagocitozę (fagocitai turi C3b receptorius);
- Komplemento baltymų produktai skatina chemotaksį, pritraukia leukocitus į uždegimo vietą;
- Formuojasi baltyminis membraną atakuojantis kompleksas, osmotinė mikrobo lizė.
85
Alternatyvusis kelias įjungiamas, kai
C3 produktas C3b kovalentiškai prisijungia prie mikrobo (sienelės angliavandenių).
Tai apsaugo jį nuo hidrolizės.
Prie jo jungiasi faktorius B; iš jo atskeliamas fragmentas Bb.
Susidaro kompleksas C3bBb – alternatyviojo kelio C3 konvertazė.
Ji skaldo daugiau C3, daugiau C3b jungiasi prie mikrobo.
Susidaro kitas kompleksas: C3bBb3b – C5 konvertazė.
Ji skaldo komplemento baltymą C5.
Paleidžiama kaskada, prasideda komplemento aktyvacijos vėlyvoji stadija.
86
Komplemento aktyvacija: vėlyvoji stadija
Vėlyvosios stadijos įjungiamos, kai C5 jungiasi prie C5 konvertazės, susidaro C5b.
Po to nuosekliai jungiasi C6, C7, C8, C9.
C9 polimerizuojasi, susidaro membraną atakuojantis kompleksas.
Lizuoja ląstelę (osmotinė lizė).
87
Trečiasis komplemento aktyvacijos kelias: lektino.
Jis įjungiamas, kai MBL (mannose-binding lectin) jungiasi prie mikrobo.
Tada MBL aktyvina klasikinio kelio baltymus.
Ankstyvosios stadijos rezultatas: mikrobas apsupamas C3b
88
kurie komplemento keliai įgimto imuniteto?
Alternatyvusis ir lektino kelias: įgimtas imunitetas.
Klasikinis: įgytas imunitetas.
89
Ūmiosios fazės baltymai:
jų koncentracija žymiai padidėja (1000 x) infekcijos metu
90
CRP – C-reactive protein.
Ekspresuojamas kepenyse, veikiant IL-6 ir IL-1.
Jungiasi prie mikrobų sienelės.
Makrofagai turi CRP receptorių (opsonizacija).
91
MBL – mannose-binding lectin.
Apsupa mikrobą, skatina fagocitozę (opsonizacija).
| Aktyvina komplementą (lektino kelias).
92
Kas sekretuoja citokinus?
Aktyvinti makrofagai, limfocitai, NK ląstelės ir kitos ląstelės sekretuoja citokinus.
93
Citokinai
tirpūs baltymai; svarbūs tarpląstelinei sąveikai.
94
IL
IL – interleukinai
95
IFN
IFN – interferonai
96
CSF
CSF – kolonijas stimuliuojantieji veiksniai (colony stimulating factor)
97
TNF
TNF – navikų nekrozės veiksniai (tumor necrosis factor)
98
GF
GF – augimo veiksniai
99
Citokinams būdingas autokrininis ir parakrininis veikimas?
Taip:
Autokrininis: ląstelės sekretuojamas citokinas veikia tą pačią ląstelę.
Parakrininis: veikia gretimą ląstelę.
100
Kada vyksta citokinų sintezė?
Citokinų sintezė laikina, prasideda po ląstelės aktyvinimo
101
Pleiotropizmas
tas pats citokinas gali veikti įvairias ląsteles ir turėti skirtingą poveikį;
102
Citokinai gali tik slopinti vienas kito aktyvumą?
Ne, Citokinai gali aktyvinti arba slopinti vienas kito sintezę ir aktyvumą.
103
Tą patį citokiną gali sintetinti įvairios ląstelės; ?
Taip, Tą patį citokiną gali sintetinti įvairios ląstelės; keli citokinai gali įtakoti vieną ir tą pačią ląstelės funkciją
104
Įgimtojo imuninio atsako citokinai
| Skatina uždegimą, priešvirusinį atsaką:
Skatina uždegimą, priešvirusinį atsaką: IL-1, TNF-alfa, IFN-alfa, IFN-gama
105
Įgimtojo imuninio atsako citokinai
| Slopina uždegimą:
Slopina uždegimą: IL-10, TGF-beta
106
Įgimtojo imuninio atsako citokinai Skatina ląstelių brendimą
Skatina ląstelių brendimą: G-CSF, M-CSF, GM-CSF
107
Įgimtojo imuninio atsako citokinai Skatina audinio gijimą
Skatina audinio gijimą: TGF-beta
108
Bakterinė infekcija gali sukelti
spetinį šoką
109
Septiniam šokui būdinga
žemas kraujo spaudimas;
trombozė;
metaboliniai sutrikimai.
110
Septinio šoko priežastys:
Priežastis: LPS, didelė TNF-alfa koncentracija kraujyje, sisteminis veikimas:
į kraujagyslių sieneles – padidėja jų pralaidumas;
aktyvinama leukocitų, trombocitų adhezija – susidaro trombai;
kaupiasi skysčiai uždegimo židinyje.
111
Prostaglandinai, leukotrienai
arachidono rūgšties metabolitai (susidaro iš membranos fosfolipidų).
Pažeidžia membranos fosfolipidus.
112
Trombocitus aktyvuojantis faktorius (PAF).
Trombocitus aktyvuojantis faktorius (PAF).
Trombocitai, putliosios ląstelės (mast cells) – atpalaiduoja histaminą.
Pažeidžia endotelio ląsteles, didina kraujagyslių pralaidumą.
113
Pažeidus kraujagysles
ntų kaskada - kininai.
| Bradikininas – vazoaktyvus peptidas.
114
Koaguliacijos sistemos komponentai
trombinas.
| Skatina leukocitų adheziją prie endotelio, chemotaksį.
115
Inflamasoma
Viduląstelinis baltymų kompleksas, kurį aktyvina viduląsteliniai PRR:
NOD-like pattern recognition receptor 3 (NLRP3).
NLRP3 aktyvaciją sukelia PAMP, DAMP, netirpūs kristalai (“frustrated phagocytosis”):
- asbestas, cholesterolis, beta amiloidai ir kt.
Susidaro aktyvus IL-1 (uždegimą skatinantis citokinas).
Aktyvinama kaspazė 1.
Inflamasomos aktyvacija svarbi daugelio uždegiminių ligų patogenezėje (Alzheimerio liga, Parkinsono liga, diabetas ir kt).
116
cirkuliuojančius mikrobus atakuoja
fagocitai, komplementas, ūmiosios fazės baltymai;
117
viduląstelinius patogenus (infekuotas ir pažeistas ląsteles) – naikina
fagocitai, NK ląstelės;
118
citokinai užtikrina sąveiką tarp
fagocitų ir NK ląstelių.
119
Kaip patogenai išvengia įgimtojo imuniteto?
Stengiasi patekti į ląstelę, išvengti lizosomų.
Pvz., Listeria sintetina baltymą, kuris padeda išvengti fagosomų - patenka tiesiai į citoplazmą.
Mikobakterijų sienelėse yra lipidai, kurie trukdo fagosomų susiliejimą su lizosomomis.
Kai kurių mikrobų sienelės atsparios komplementui (osmotinei lizei)
Kai kurie virusai (EBV) skatina imuninių ląstelių aktyvaciją slopinančių citokinų (IL-10, TGF-beta) sintezę infekuotose ląstelėse.
120
APC pateikia antigenus
T ląstelėms;
121
Adjuvantai
mikrobų produktai, aktyvina PRR.
122
IFN-alfa
NK ląstelių aktyvacija
(be to, didina MHC I ekspresiją, slopina virusų replikaciją).
Naudojamas virusinio hepatito C, kai kurių leukemijų gydymui.
123
IFN-gama
makrofagų aktyvacija
| be to, aktyvina T ląsteles
124
G-CSF
Granuliocitų (neutrofilų) brendimas iš pirmtakų.
Naudojamas, esant sunkiam lėtiniam neutrofilų trūkumui (genetinis deficitas), hemopoezės atstatymui po chemoterapijos ar švitinimo.
125
TNF-alfa
netaikomas dėl stipraus pašalinio poveikio.
| Kai kurių ligų atveju būtina blokuoti TNF-alfa (pvz, anti-TNF antikūnai naudojami reumatoidinio artrito gydymui).
