Asma e BPCO Flashcards
(109 cards)
1
Q
Fisiopatologia dell’asma
A
Infiammazione cronica delle vie aeree, aumentata dall’attivazione allergeni-mediata di una vasta popolazione di MASTOCITI.
Questi secernono istamina, leucotriene D4 e PGD2;
Il resto della popolazione cellulare è costituita da eosinofili, linfociti Th2 e cells dendritiche.
Porta a broncocostrizione, alterazioni della permeabilità capillare e essudazione plasmatica.
Le DC -> Th2 -> infiammazione eosinofila e IgE da linfociti B.
IN RISPOSTA l’epitelio libera mediatori dell’infiammazione e fattori di crescita per tentare di riparare il danno.
L’infiammazione si autoalimenta senza necessità di allergene
2
Q
Anatomia patologica dell’asma
A
Conseguentemente ai processi infiammatori e ai tentativi di risoluzione avremo
- fibrosi subendoteliale
- proliferazione (in n e dim) delle cells della mm liscia
- proliferazione vasi
- proliferazione componente muco-secernente
- > diminuzione del lume bronchiale
- perdita epitelio respiratorio con infiammazione neurogena
3
Q
COPD, fisiopatologia
A
- Sono colpite vie aeree più piccole rispetto a quelle dell’asma (bronchiolare)
- andamento progressivo: progressivo restringimento delle vie aeree di piccolo calibro, ipersecrezione mucosa, fibrosi e distruzione del parenchima polmonare e pareti alveolari per liberazione proteasi (enfisema).
- Popolazioni cellulari dominanti sono neutrofili, macrofagi, linfociti Th1 e CTL.
Questi sono indotti a liberare mediatori dal fumo di sigaretta e altri irritanti
4
Q
Asma, clinica
A
- Triade di tosse, dispnea e sibili (con familiarità e allergia)
- Iperreattività delle vie respiratorie
- ≠ fenotipi clinici
1. asma allergica
2. asma da sforzo
3. asma notturna
4. asma da aspirina - ≠ fenotipi istologici
1. Eosinofila
2. Neutrofila
3. Combinata
5
Q
Quali sono i test dx dell’asma?
A
- Test di iperreattività ai broncodilatatori (eseguita con 400µg di salbutamolo, positivo se c’è aumento della FEV di 12%)
- Test di risposta alla metacolina/istamina, soprattutto nei bambini
6
Q
Cos’è la Aspirin-sensitive-Asthma?
A
Triade di
- Intolleranza all’aspirina
- Poliposi nasale
- Broncospasmo
10% delle asma nei paesi dell’est, 2% nei paesi occidentali
E’ confermata da challenge test con l’acetil salicilato di lisina -> se broncospasmo test +
-> l’Asp -| COX, e l’acido arachidonico viene immesso in un unica via, quella della 5-lipoox. Si aumenta la sinetesi di LTB4 e dei cisteinil leucotrienici.
RISPONDE BENE AGLI LTRA!!!
7
Q
Scala di gravità dell’asma (senza terapia)
A
- Asma intermittente
- sintomi <1/sett
- FEV >80%
- sintomi notturni <3/mese - Asma persistente lieve
- sintomi 1-7/sett
- FEV = 80%
- sintomi notturni 4/mese - Asma persistente moderata
- sintomi quotidiani, limitano attività del pz
- sintomi notturni >1/sett
- FEV 60-80% - Asma persistente grave
- sintomi continui, notevole limitazione
- sintomi notturni frequenti
- FEV tra 30 e 60%
8
Q
COPD, da cosa è causata?
A
- il 90% dei pz è fumatore
i restanti hanno storia di esposizione ad agenti irritanti inalati o deficit α1AT
9
Q
Definizione clinica COPD
A
Clinicamente definita per pz con FEV/CVF<70% e senza iperreattività delle vie aeree
10
Q
Classificazione COPD
A
1. Gruppo A hanno basso rischio di riacutizzazione e pochi sintomi - ostruzione flusso lieve/moderata - mMRC <2 - una o nessuna riacutizzazione annuale - CAT <10 2. Gruppo B basso rischio, più sintomi - una o nessuna riacutizzazione - mMRC >2 - CAT>10 3. Gruppo C alto rischio di riacutizzazione, meno sintomi - >2riacut/anno - mMRC <2 - CAT <10 4. Gruppo D alto rischio, più sintomi - >2riacu/anno - mMRC >2 - CAT >10
11
Q
Cos’è il CAT?
A
Test di valutazione per la COPD, valuta l’impatto di questa sulla vita del pz
Se <10 pochi sintomi, >10 gruppo B e D
12
Q
Cos’è mMRC?
A
Test di valutazione della dispnea
<2 o >2 (gruppi B e D)
13
Q
Recappino recettori ß2?
A
- Presenti a livello delle cells muscolari lisce della parete bronchiale -> broncodilatazione
- Presenti a livello delle cells mm scheletriche, dove aumentano la captazione del K+, aumento dell’attività mm -> tremore (anche a livello centrale eh) e ipokalemia
- Presenti a livello delle cells epatiche, con effetto iperglicemizzante
14
Q
Qual è stato il primo agonista ß adrenergico sintetizzato?
A
Isoproterenolo, non selettivo, somministrato per via inalatoria
15
Q
Su cosa è definito principalmente il livello di gravità dell’asma? e quello della BPCO?
A
Asma-> intensità della terapia farmacologica richiesta per il controllo totale o parziale della malattia
BPCO-> numero di riacutizzazioni
16
Q
Quali sono le misure di outcome dell’asma?
A
- Controllo della sintomatologia (degli attacchi acuti)
- Controllo della fx respiratoria (spirometria, ocho agli asintomatici)
- Controllo della freq di riacutizzazione
Altri due outcome che possono essere considerati (soprattutto nell’inquadramento fisiopatologico) sono
- riduzione iperreattività bronchiale
- riduzione del rimodellamento
17
Q
Qual è l’obbiettivo primario della terapia dell’asma di mantenimento?
A
Prevenire il remodelling delle vie aeree
(sono sorti dubbi sull’effettivo legame tra durata dell’infiammazione e remodelling, per fenomeni di remo in bambini molto piccoli, ma insomma)
18
Q
Remodelling vie aeree nell’asma, che succede?
A
- Ipertrofia e iperplasia mm liscia vie aeree
- Transizione da componente mm liscia a componente mesenchimale fibroblastica (fibrosi)
- Inspessimento membrana basale reticolare sotto l’epitelio delle vie aeree
- Ipertrofia cells caliciformi secernenti muco
- Aumento angiogenesi delle vie aeree
19
Q
Quali sono i limiti dell’attuale terapia per l’asma?
A
Si riesce a trattare il 90% dei pz ma non si riesce ad agire a livello strutturale e fx delle vie aeree;
- I corticosteroidi inalatori funzionano sulla sintomatologia, ma hanno scarsi effetti sul remodelling, se non minimo sull’iperreattività bronchiale e dopo due anni di terapia
20
Q
Qual è il limite della terapia della COPD?
A
L’impossibilità di arrestare il progressivo declino della FEV, ma solo di rallentarlo
21
Q
Caratteristiche della somministrazione per via inalatoria, vantaggi e particelle
A
- Diminuzione degli effetti indesiderati conseguenti alla distribuzione sistemica e ottenimento di risultati più rapidi
- La dimensione ottimale delle particelle è tra 2 e 5 µm MAD (mass median aerodynamic dyameter), abbastanza grandi da non essere esalate e abbastanza piccole da non depositarsi nelle vie aeree superiori (se si fermano lì viene poi deglutito e dà effetti indesiderati)
- Crescente interesse per quelle di 1 µm nella BPCO e asma grave
22
Q
Quali sono i devices per l’inalazione?
A
- pMDI - inalatori per aerosol pressurizzati: il farmaco viene dispensato in dose fissa con l’aiuto di un propellente (idrofluoroalcano). Si deve coordinare inalazione e attivazione.
- Distanziatore - tra inalatore e pz, riduce la velocità e la dimensione delle particelle che entrano nelle vie superiori, permettendo evaporazione del propellente e riducendo la Q di farmaco trattenuta nell’orofaringe e inghiottita. Non devi coordinare.
- DPI - inalatori a polvere secca: i dispensatori generano una fine dispersione con flusso d’aria turbolento in inspirazione. Non devi coordinare ma le polveri possono essere più irritanti. Capsula predosata forata.
- Nebulizzatori: dosi maggiori, più facile utilizzo, utlili per antibiotici nelle riacutizzazioni
23
Q
Tecniche esatte e Side effects della somministrazione per inalazione
A
- pMDI lo devi agitare sennò non inali giusto
- pMDI devi coordinare inspirazione e attivazione
- Il pz deve fare inspirazione massimale per far raggiungere le vie aeree inferiori
SIDE EFFECTS
SE si ferma nel cavo orale -> Candidosi orale
Per prevenire, sciacquo con coluttorio
SE lede le corde vocali -> abbassamento della voce
24
Q
Qual è l’unico farmaco broncodilatatore per cui è preferibile usare la via orale?
A
Teofilina
25
Broncodilatatori, classi
1. Agonisti ß2 adrenergici LABA/SABA
2. Agenti anticolinergici LAMA
3. Teofilina (meno usato)
4. Cromoglicato di sodio e anti-leucotrieni (prevengono la broncocostrizione ma non la reversibilizzano)
26
ß2 agonisti, meccanismo d'azione sull'inibizione della contrazione
Attiva i recettori ß2 (Gs eh!) sulle cells mm lisce e stimola il rilascio.
- Abbassa il livello di Ca++ intracellulare (pompa Na/Ca)
- Inibisce la via PKC-IP3 e MLC chinasi (myosin light chain)
- Attiva MLC fosfatasi, con defosforilazione delle catene leggere
- Apre i canali del K, e iperpolarizzando la cellula
27
ß2 agonisti, altri effetti sul respiratorio oltre il blocco diretto della contrazione
1. Blocco indiretto della contrazione con inibizione del rilascio di mediatori broncocostrittori (mastociti, terminazioni colinergiche)
2. Prevenzione perdite microvascolari
3. Aumento clearance mucociliare
28
Metabolizzazione ß2 agonisti
- Sarebbero rapidamente metabolizzati dalla COMT in 3'OH MA Albuterolo, Salbutamolo, Terbutalina, Salmeterolo sono modificati per inibirla
- MAO idem ma in 1'
29
Quali sono i SABA?
```
Salbutamolo
Levosalbutamolo
Metaproterenolo
Fenoterolo
Terbutalina
Più usati per il trattamento dell'asma, usati al bisogno
```
30
Quali sono i LABA?
```
Salmeterolo
Olodaterolo
Formoterolo
Alformoterolo
Vilanterolo
Indacaterolo (ultra)
```
31
Indacaterolo
```
Onbrez
Breezehaler (device)
LABA
Una somministrazione giornaliera
150µg o 300µg in DPI
BPCO
```
32
Olodaterolo, indicazioni
```
Striverdi
Device è Respimat
LABA
2 somministrazioni giornaliere
5µg in due da 2.5 in pMDI
Utilizzato o in monoterapia LABA o in associazione a Tiotropio Bromuro
BPCO
```
33
Vilanterolo, indicazioni
Anoro Device ELLIPTA
LABA
1 somministrazione giorn, due per asma persistente
22-25µg/die
Disponibile in associazione con LAMA (Umeclidinio)
Disponibile in triplice terapia
34
TRELEGY, triplice terapia
```
ICS, LAMA e LABA
con
1. Fluticasone furoato
Umeclidinio Bromuro
Vilanterolo
ogni 24 ore in DPI
```
2. Betametasone Dipropionato, Umeclidinio
Formoterolo Furoato,
ogni 12 ore in pMDI
35
Effetti indesiderati agonisti ß2
Molto rari in somministrazione per via inalatoria, dipendono da ß attivazione sistemica
- Tremore muscolare (più comune)
- Tachicardia (ß2 atriali+riflesso vasocostrizione)
- Ipokalemia (per aumento captazione del K)
- Ipossiemia (per mismatch ventilazione/perfusione)
- Effetto metabolico (aumento acidi grassi liberi, glucosio, lattato, piruvato)
- TOLLERANZA
36
Tolleranza e ß2 agonisti
L'uso protratto genera tolleranza all'effetto broncoprotettivo, probabilmente legato a aumento espressione PKC
NON c'è tolleranza sulla broncodilarazione (per enorme espressione ß2 su cells mm lisce)
DICE MONTUSCHI CHE LA TOLLERANZA C'E' ECCOME
37
Indicazioni SABA, uso terapeutico
- Attacco acuto di asma (unici)
- In maniera sporadica (non >3/sett)
- Se c'è necessita di uso regolare dovrebbe essere introdotta o aumentata la terapia antiinfiammatoria.
IN ASSOCIAZIONE CON ICS SE FREQUENZA ASSUNZIONE >3/SETT
38
Indicazioni LABA, uso terapeutico
- Terapia a lungo termine di asma e COPD (migliorano il controllo dell'asma)
- DEVONO ESSERE USATI SOLO IN ASSOCIAZIONE CON CORTICOSTEROIDI, sennò hai aumento frequenza di attacco acuto di asma
- MAI in monoterapia nell'asma: il problema è l'infiammazione, non il broncospasmo
39
Associazioni ICS/LABA
- Sia per asma che per BPCO
- A lungo termine
1. Budesonide/Formoterolo
2. Fluticasone/Salmeterolo
3. Beclometasone/Formoterolo
40
Inhalation by design, quali sono le caratteristiche dei farmaci
1. Elevata affinità recettoriale
2. Selettività elevata (per evitare effetti collaterali)
3. Rapido metabolismo (per ridurre al minimo l'esposizione sistemica, perchè comunque il 90% arriva nel GI) -> profarmaci
4. Clearance molto veloce
5. Compatibilità con lattosio (eccipiente)
6. Compatibilità molecola-inalatore
7. Stabilità e riproducibilità della dose erogata
41
Profarmaci ICS nella terapia dell'asma: quali sono e qual è il vantaggio?
1. Beclometasone dipropionato, non è attivo di per se ma viene attivato a livello locale. Se lo assorbi è inattivo
2. Ciclesonide, attivato da una esterasi a livello delle vie aeree.
42
Spiriva Respimat e Handihaler: quale device uso in pz con comorbidità CV?
HANDIHALER
43
Perchè non somministriamo solo LABA in pz asmatico?
Perché l'esposizione cronica ad un ß2 agonista causa desensitizzazione del recettore, e aumento del rischio di broncocostrizione e broncospasmo, attacco acuto si asma anche letale.
Lo steroide ICS inibisce l'effetto di down-regolazione sul recettore ß2
44
Teofilina, cos'è, quando si usa
Una metilxantina, in disuso tranne nei PVS, perché economico.
Non si dà ai bambini perchè associata a riduzione prestazioni scolastiche e difficoltà apprendimento.
PER OS come teofilina etilendiammina o aminofillina.
ANCORA USATA IV ad infusione lenta monitorando i livelli plasmatici(5-15mg/L) in caso di crisi asmatiche resistenti ad altri broncodilatatori
45
Meccanismo d'azione della teofilina?
Incerto
1. Inibizione delle fosfodiesterasi
- aumento cAMP -> broncodilatazione
2. Antagonismo recettori dell'adenosina
- che causa broncocostrizione perchè libera istamina e leucotrieni (forse alla base di side eff)
3. Libera IL-10 (antiinfiammatoria)
4. -| NFkB
5. Promuove apoptosi linfociti T, neutrofili ed eosinofili
6. Attiva istone deacetilasi (-| infiammazione)
7. Riduce tolleranza agli ICS inibendo la PI3Kdelta indotta dallo stress, che inibisce l'istone deacetilasi (con cui interagiscono i GC per effetto anti inf)
46
Teofilina, farmacocinetica
- Intervallo terapeutico 10-15mg/l
| - Metabolizzata da CYP1A2
47
Teofilina, side effects e perché non lo usiamo più
```
prima sottoposto a monitoraggio, perchè in sovradose >40mg/L dà:
- Aritmie anche fatali
- Convulsioni
ALSO
- meno efficace dei ß2ago
- effetti collaterali
- non lo puoi usare nei bambini
```
48
Qual è il mega pro della Teofilina che è stato visto in vitro? E quindi come potremmo usarlo?
Ripristinare l'effetto antiinfiammatorio del GC inibito dal fumo di sigaretta.
Quindi può essere usato come anti-infiammatorio da affiancare a basse dosi agli ICS, nel caso di sviluppo di tolleranza.
Quindi invece di farti 1600µg di ICS, fai 800µg + teofilina a basse dosi
49
Antagonisti colinergici, classi
SAMA
| LAMA
50
Antagonisti colinergici, farmacodinamica
SN parasimp provoca broncocostrizione, aumento secrezioni tracheobronchiali e stimolazioni chemorecettori. Viene attivato da numerosi mediatori infiammatori.
Gli antagonisti vanno a bloccare i recettori M (e quindi broncocostrizione M3-> Gq-> PLC-> IP3 -> aumento Ca+)
Il tiotropio si dissocia più lentamente da M1 M3, per cui mostra selettività
51
Antagonisti muscarinici e asma
Il potere broncodilatatorio è ridotto rispetto ai ß2 agonisti, considerando il concorrere di altri mediatori dell'infiammazione (leucotrieni, istamina)
Vengono utilizzati quindi in pz in terapia con LABA in cui l'asma non è adeguatamente controllata
52
BPCO e antagonisti muscarinici
Sono egualmente se non puù efficaci dei ß2ago
53
Quali sono gli antagonisti muscarinici?
```
LAMA
1. Tiotropio bromuro
2. Umeclidinio bromuro
3. Aclidinio bromuro
4. Glicopirronio bromuro
SAMA
5. Ossitropio Bromuro
6. Ipratropio Bromuro
```
54
Qual è il problema nell'indicare le dosi di anticolinergici?
Che possiamo indicarle in 4 modi:
1. Principio attivo o principio + sale
2. Dose predefinita/Dose rilasciata dal boccaglio
55
Ipratropio Bromuro
Atrovent
SAMA
- Effetto massimo dopo 30-60min e persiste per 6-8h
- 3/4 volte/die, 2 puffs per somministrazione, ognuno da 21µg (4x42µg)
- Disponibile come inalatore predosato
- NON ha indicazione nella terapia di mantenimento in pz con COPD, ma può essere utile associato al trattamento dei sintomi sia in asma che COPD
PDI
56
Ossitropio bromuro
Oxivent
SAMA
Utile nell'asma notturna perchè è presente a dosi maggiori con effetto più prolungato
57
Tiotropio bromuro
*Spiriva
LAMA
- Azione 24h, una somministrazione/die
- Dissociazione più lenta da M1 e M3 -> certo grado di selettività nei confronti di M2, quindi causa meno spesso antagonismo dell'inibizione del rilascio di Ach mediata dai recettori M2.
- Più efficace, su 4 anni miglioramento degli outcome
- PRIMA SCELTA nei pz con BPCO
58
Tiotropio Bromuro, usi clinici
- E' il broncodilatatore di prima scelta nei pz con BPCO
| - E' l'unico LAMA con indicazione anche per l'asma grave non controllata
59
Tiotropio Bromuro, in quali formulazioni è disponibile?
1. Spiriva Handihaler -> DPI
- 18µg 1/day
2. Spiriva Respimat -> pMDI
- 5 µg (2 x 2,5µg)
- 2 inalazioni/1 volta al giorno
SPIRIVA: Questo dispositivo contiene microparticelle aerosoliche, che raggiungono meglio le vie aeree
Aumento di mortalità nei pz cardiopatici a rischio con pregresso infarto acuto del miocardio
Non è stata dimostrata nei trials superiorità di uno dei due devices, ma a livello teorico c'è
60
Glicopirronio Bromuro
```
Seebri
LAMA
DPI
1/day
Sia in monoterapia sia in combinazione
Breezehaler
44µg
```
61
Ma perché gli anticolinergici li metti con Bromuro?
Perché sono ammine quaternarie cariche positivamente, quindi per mantenere la neutralità elettrica si mette la carica negativa del Bromuro
62
Aclidinio Bromuro
LAMA
Terapia di mantenimento a lungo termine della BPCO
DPI
2/day ogni 12 ore (che è bene perchè nonostante abbassi la compliance in realtà l'outcome sintomi al risveglio è molto meglio)
322µg (solo Aclidinio)
63
Umeclidinio Bromuro
```
Incruse
DPI
Dose predefinita (dura 30gg)
Device: Ellipta
1 somministrazione/die
62.5µg/die
```
64
Quali sono gli effetti indesiderati degli antagonisti colinergici?
- Sono amine quaternarie, cariche positivamente, polari, idrofile, passano pochissimo in circolo (-> RARI)
AVREMO:
- Secchezza delle fauci (più comune, 10%, scompare in terapia prolungata)
- Possono aggravare glaucoma e dare cicloplegia
- Ipetrofia prostatica
RARA
- Ritenzione urinaria
- Tachicardia
65
Indicazioni degli anti colinergici
Maggiormente indicati nella COPD, in cui il ruolo fisiopatologico della contrazione colinergica è maggiore che nell'asma
(Il tiotropio lo possiamo dare insieme a LABA nel caso di sviluppo di resistenze)
66
Associazioni LAMA LABA approvate per la terapia di mantenimento
1. Glicopirronio Bromuro 43 µg e Indacaterolo 85µg in DPI
2. Aclidinio 340µg+ Formoterolo 12µg 2/die in DPI
3. Umeclidinio Vilanterolo
4. Tiotropio Olodaterolo
67
Ruolo dell'M2 a livello presinaptico e postsinaptico (e quindi quanto ha senso sviluppare M3 antagonisti selettivi?)
M2 in sede presinaptica è un recettore inibitorio: se lo blocchi aumenti il rilascio di Ach dalla terminazione colinergica e aumenta la broncocostrizione
M2 in sede postsinaptica, invece, quando attivato riduce l'attivazione dell'adenilato-ciclasi da parte dell'agonista ß2 legato al proprio recettore. Un antagonismo determina una minore inibizione, quindi potenzia l'effetto del ß2.
E' bene bloccare l'attivazione del B2 postsinaptico, meno bene bloccarlo sul presinaptico
Sviluppare antagonisti selettivi M3 al momento è irrilevante.
68
Corticosteroidi e asma
L'asma è a tutti gli effetti una malattia infiammatoria cronica, quindi l'utilizzo di ICS ha rivoluzionato la terapia.
Sono considerati la terapia di prima linea per tutti i pz con asma cronica (tranne asma lieve).
Molto meno efficaci nella BPCO (solo se freq riacut)
69
Qual è la modifica sui ICS che li rende ad azione topica?
17α
70
ICS, quale delle loro azioni è importante per la riduzione dell'infiammazione?
L'interazione con Istone Deacetilasi: da una parte deacetila, inattivando, i geni legati all'infiammazione.
Dall'altra deacetila lo stesso GR, permettendone l'azione negativa su fattori di trascrizione come NFkB e AP-1.
71
ICS, effetto a lungo o a breve termine?
Assolutamente lungo: iperresponsività è diminuita già dopo alcune ore ma gli effetti massimali si hanno dopo settimane.
Non hanno effetto sui mastociti. Non hanno effetto sulla broncocostrizione.
Aumentano l'espressione dei recettori ß2, aumentando la responsività ai ßagonisti.
72
ICS utilizzati in terapia, quali sono?
```
Beclometasone dipropionato
Budesonide
Ciclesonide
Fluticasone furoato
Mometasone furoato
Triamcinolone acetonide
```
73
Ciclesonide, quali sono i vantaggi?
E' un profarmaco molto ben tollerato, singola somministrazione
Viene assorbito dalle cellule dell'epitelio delle vie aeree, e all'interno di queste viene attivato thr un'esterasi.
E' poi riesterificato nella forma inattiva da un'esterasi.
Per cui anche se arriva a livello orofaringeo non dà effetti collaterali, neanche ad alte dosi.
74
Budesonide e fluticasone propionato
Somministrato una volta ogni 12 ore, con effetto di primo passaggio epatico maggiore rispetto al Beclometasone dipropionato (che è un profarmaco WTF) (meno effetti sistemici)
75
Come si evitano gli effetti aversi degli ICS?
Allo' innanzitutto
1. Beclometasone e Ciclesonide sono profarmaci, quindi ok
2. Budesonide, Fluticasone, Mometasone e Cliclesonide hanno bassa biodisponibilità perchè subiscono effetto di primo passaggio epatico.
Sennò distanziatore.
76
Steroidi inalatori nell'asma: indicazioni e dosi
Se c'è necessità dell'utilizzo di ß2 agonista più di 2 volte/settimana.
La maggior parte degli effetti anche sotto 400µg.
4/die per controllo crisi
2/die se dosi >400µg
1/die mantenimento con Budesonide, Cicloesonide e Mometasone
77
Steroidi sistemici nell'asma?
EV Asma acuta e se fx polmonare sotto il 30%, o in pz che non mostrano miglioramenti per via inalatoria.
Si usa idrocortisone 4mg/kg con mantenimento 3mg/kg peso ogni 6 ore
PREDNISOLONE la mattina
78
Effetti indesiderati ICS
- Candidosi orale
- Disfonia e raucedine per atrofia delle corde vocali (40%)
(Nel caso di Beclometasone a 400µg alterazioni di indice di degradazione ossea e del collagene con sign clinico non chiarito)
79
ICS nella COPD
Molto meno utili che nell'asma, vengono utilizzati solo in pz con BPCO grave (FEV<50%), nei quali riducono la frequenza delle esacerbazioni.
Le dosi in genere devono essere più alte (500µgx2 MH)
Rischio rilevante di effetti sistemici. Compresa polmonite grave.
80
Associazioni ICS/LABA
1. Beclometasone dipropionato + Formoterolo
2. Budesonide + Formoterolo
3. Fluticasone propionato + Salmeterolo
4. Fluticasone furoato + Vilanterolo
QUA SALTI UN DELIRIO, PLICO GIO PG 95
81
ACOS, cos'è, e perchè è importante?
AsmaCOPD overlap syndrome
| E' importante sennò lo tratti solo con LABA e quello stira
82
Cromoni
- Dal cromoglicato di sodio si ottiene Nedocromile di sodio.
- Non ha la stessa efficacia del ICS, quindi in disuso (se non per poliposi nasale)
- Richiedono molte somministrazioni giornaliere (2mg x 2 puffs x 4 -> 16mg/day)
- Utilizzati nei bambini per evitare ritardo della crescita
- Brutto sapore
- INIBISCE DEGRANULAZIONE MASTOCITARIA, quindi previene attacco asma, quindi sono assolutamente inefficaci nelle forme acute
- Ha qualche azione anche sulla fase late, sugli eosinofili
- Agiscono sui canali del Cl, inibendo il rilascio di mediatori infiammatori tipo neurochinina A B...
83
Quali sono gli antagonisti dei mediatori che possiamo usare nella terapia dell'asma?
Antistaminici H1 e Antagonisti dei Leucotrieni, ma il contributo è molto modesto
84
Anti-Leucotrieni, meccanismi di fx
```
I leucotrieni vengono prodotti nell'asma.
Danno broncocostrizione, aumento permeabilità vascolare, aumento mucosecrezione, aumento attivazione eosinofili
Li possiamo inibire in due modi:
1. Inibitori della 5-LO
- Zileuton
2. Inibitori del recettore LT1
- Montelukast
PER OS
```
85
Anti-Leucotrieni, sono efficaci?
Meno efficaci dei ß agonisti come broncodilatatori, meno efficaci di ICS come antiinfiammatori
Sono indicati come terapia aggiuntiva in pz in cui la malattia non è controllata da ICS-LABA
86
Anti-Leucotrienici, effetti collaterali
```
Disturbi GI
Disfunzione epatica
Crampi addominali
Nausea
Insonnia
MA
Chrug-Strauss
Aumento tendenza al suicidio (ESCLUSO)
```
87
Stepwise management dell'asma, cosa diamo a che stadio?
```
1. Step 1-> intermittente
SABA, quando crisi
low dose ICS (considerare)
2. Step 2-> persistente lieve
SABA, quando crisi
low dose ICS
(in seconda scelta, LTRA o teofilina per os)
3. Step 3-> persistente moderata
LABA+ICS low dose
(in seconda scelta
ICS media dose
ICS+LTRA)
4. Step 4-> persistente grave
LABA+ICS med-high
5. Step 5-> molto grave
massima dose ICS+LABA
steroidi per os con 7.5 mg Prednisolone/die also LAMA, anti IgE, anti IL5
```
88
Come fenotipizziamo i pz con asma?
Sulla base di eosinofili o IgE
1. Asma con alte IgE-> Omalizumab (anti IgE, se allergene singolo e perenne)
2. Asma con alti eosinofili->
- Mepolizumab, Reslizumab (anti IL5)
- Benralizumab (antiIL5R)
- Dupilumab (anti IL4 e IL13)
- Tezepelumab (anti TSLP)
89
Dupilumab, cos'è e come agisce
E' un anticorpo monoclonale anti IL-4 e IL-13.
Si trovano su Th2, mastociti, basofili...
Questi sono recettori accoppiati, sulla via Th2 dell'asma.
Ci sono due recettori per IL4, in entrambi è presente la subunità α.
IL4 va a bloccare sia il recettore di tipo 1, che ha una seconda subunità deltagamma, sia al recettore di tipo 2, che ha una subunità α1, che lega anche IL13.
Blocca quindi la trasduzione del segnale e la differenziazione in Th2
90
Tezepelumab
- E' un farmaco molto promettente, un mAb che antagonizza TSLP, la linfopoietina timica stromale
- La TSLP viene rilasciata dall'epitelio respiratorio, è il primo fattore che innesca tutta la cascata infiammatoria, non solo Th2 (!), ma anche Th1.
- TSLP agisce attivando le DC, e le ILC2
- Controlla l'asma grave e incontrollata indipendentemente dal fenotipo Th2
- Obv sono molto pericolosi: maggior rischio di infezioni e neoplasie;
91
Che cosa prevede la terapia SMART per il controllo dell'asma?
Prevede per la gestione dell'asma l’utilizzo dell'associazione budesonide/formoterolo come terapia al bisogno!
92
Trial clinico SYGMA 1
Superiorità della terapia SMART a quella con solo SABA all'occorrenza.
Tre bracci
1. Solo SABA all'occorrenza (Terbutalina, o in Italia Salbutamolo)
2. SMART: Budesonide Formoterolo all'occorrenza
3. Budesonide di mantenimento + Terbutalina all'occorrenza
Outcome su diari elettronici, sia PEF che controllo clinico.
RISULTATI
1-> la SMART è superiore ma di poco (statistico, non clinico)
2-> il mantenimento con ICS è invece >10%!!!
3-> sulle riacutizzazioni le 2. e 3. le riducono, ma si tratta di pz con poche riacutizzazioni in generale, quindi insomm
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Trial clinico SYGMA 2
Come outcome voleva dimostrare la superiorità delle terapie SMART su quella di mantenimento a per le riacutizzazioni, nello specifico.
Comunque dopo un po' di problemi (tipo il fatto che nel trial i pz erano complianti, che le riacutizzazioni non erano così tante, i francesi esclusi) sono passati a dire che la SMART non è stato inferiore alla terapia di mantenimento con budesonide assunto due volte al giorno in combinazione con SABA “al bisogno” nel ridurre il rischio di riacutizzazioni grav.
94
Sygma 2, outcome secondari
- la ≠ della FEV tra inizio e fine trattamento
-> c'è effettivamente un miglioramento con il mantenimento, ma il pz non se ne accorge (perchè al di sotto dei 100ml)
-> uguale con i diari elettronici ACQ7, sempre presente ma senza rilevanza clinica
Secondo montuschi questa roba dipende dal fatto che hanno disegnato lo studio male non basandolo su outcome come riduzione di infiammazione ma su outcome clinici.
95
Studio IMPACT (Daily vs As-Needed CS for mild persistent Asthma)
- 3 bracci: budesonide di mantenimento, Zafirlukast e trattamento intermittente.
- L'outcome questa volta è la PEF, che correla con l'iperattività delle vie aeree
- 52 settimane
- Gli outcome secondari erano forti: eosinofili nell'espettorato, FENO (NO esp) e iperreattività vie aeree con metacolina;
Quindi si è visto come dopo 52 settimane SONO EGUALMENTE EFFICACI.
E:
1. NO si è alzato nella terapia intermittente con ICS-LABA
2. Eosinofili si sono ridotti con Budesonide, N con antiLTR, aumentati con quella intermittente
3. Test della metacolina non ci sono variazioni se non per la Budesonide (perchè risponde più lentamente rispetto agli altri due)
E pure la FEV aumenta solo nei pz con terapia di mantenimento con Budesonide
96
Scala di gravità dell'asma (con terapia)
Si basa non più su misure di fx respitatoria, come la FEV, ma sull'intensità della terapia farmacologica richiesta;
1. Asma intermittente
- sintomi occasionali, episodici, che non richiedono la terapia farmacologica di mantenimento
2. Asma persistente (che richiede farmaco di mantenimento)
a. LIEVE, se il farmaco per il mantenimento è ICS basse dosi o antiLTR
b. MODERATA, se richiede ICS + LABA (o antiLTR)
97
Formoterolo, possiamo usarlo in alternativa al Salbutamolo?
Sì, anche se è un LABA (12 ore) ha una rapida insorgenza d'azione
98
Come facciamo la gestione di un attacco acuto di asma?
Broncodilatatori a rapida insorgenza d'azione (Salbutamolo, Formoterolo, Fenoterolo), eventualmente in associazione con Budesonide (SYMBCORT) o Formoterolo (FOSTER).
Se non migliora, ripeti dopo 10-15 mins e avviati in PS.
99
Omalizumab, cos'è e come lo usiamo nell'asma?
- Pz con asma grave non sufficientemente controllabile con terapia standard, con evidenza di un solo allergene perenne, con elevate IgE;
E' un anti igE.
100
Anti-IL5 nel trattamento dell'asma: quali sono e come li usiamo?
- Pz asma grave con fenotipo eosinofilo;
Mepolizumab e Reslizumab, anti IL5 circolante;
Benralizumab anti IL5R.
101
Si ma a finale in chi funziona la terapia con ICS di mantenimento?
All'endotipo con Th2 alto!
| La risposta all'ICS è diversa a seconda del fenotipo di malattia.
102
Linee guida GOLD per la terapia della BPCO nei pz in prima dx
```
A. SAMA o SABA
B. LABA o LAMA
C. LAMA
D. LAMA E OSSIGENO
o LABA+LAMA
o in pz con eosinofilia ICS/LABA
```
103
Linee guida GOLD per la terapia della BPCO in pz noti
Due algoritmi, a seconda che il problema sia la dispnea o la frequenza di riacutizzazioni.
1. Dispnea
mono LABA o LAMA
se non sufficiente duplice
se non è sufficiente triplice
2. Riacutizzazioni
è praticamente la stessa cosa ma è NECESSARIO l'emocromo per stabilire la presenza di ipereosinofilia e appizzarci l'ICS.
104
Esacerbazioni della COPD: definizione e classificazione
Peggioramento acuto dei sintomi respiratori che richiede una terapia addizionale:
- Lievi: richiedono trattamento all'occorrenza con broncodilatatori short-acting
- Moderate: richiedono broncodilatatori short acting + GC per os o antibiotici
- Gravi: (con o senza insu resp), richiedono il ricovero
105
Esacerbazioni della COPD: trattamento
- SABA, con o senza SAMA
| - Steroidi sistemici possono migliorare la fx polmonare, l'O2 del sangue e ridurre la degenza e il tempo di recupero
106
COPD, quali LAMA utilizziamo?
Tiotropio bromuro
Glicopirronio bromuro
Aclidinio Bromuro
Umeclidinio bromuro
107
COPD, quali LABA utilizziamo?
Indacaterolo (Onbrez con Breezehaler)
Vilanterolo (Anoro con Ellipta)
Olodaterolo (Striverdi con Respimat)
108
COPD, doppio broncodilatatore, quale utilizziamo?
1. Glicopirronio B.+Indacaterolo
2. Umeclidinio B.+ Vilanterolo
3. Tiotropio B.+Olodaterolo
4. Aclidinio B.+Formoterolo
109
MABA
Muscarinic Antagonist ß Agonist
- sono dual drugs, farmaci bifunzionali
- più facili nella triplice terapia
- BATEFENTEROLO
