Biologie des tumeurs Flashcards

Question

Période de latence de la croissance tumorale

Answer 1

- Environ 30 divisions | - Période nécessaire pour devenir cliniquement détectable (1cm3/1g)

Answer 2

Environ 10 divisions additionnelles

Answer 3

- Apparaît durant le cours de la croissance tumorale - Formation de sous-clones différents -Certains sous-clones vont contribuer à la progression du néoplasme : Indépendance envers les facteurs de croissance, peuvent s’évader du système immunitaire, résistance à l’hypoxie, invasion locale, métastase

Answer 4

- Ensemencement direct (cavité ou surface)  - Voie lymphatique - Voie hématogène

Answer 5

- Tumeurs malignes directement en contact avec un espace ouvert - Carcinomes gastriques/intestinaux/ovariens

Answer 6

- Souvent empruntée par les carcinomes - Vaisseaux lymphatiques autour de la tumeur : Paroi plus perméable, peu de pression/force de cisaillement - Envahissement des nœuds lymphatiques régionaux : Augmentation de taille, retrait des NLs en chirurgie - Envahissement du canal thoracique

Answer 7

-Empruntée par les sarcomes + que les carcinomes -Cellules mésenchymateuses : Plus robustes, plus grande facilité d’envahir les tissus et dissémination via la voie veineuse -Emboles vasculaires tumoraux : La veine porte = métastases au foie La veine cave = métastases pulmonaires

Answer 8

- Détachement et invasion de la matrice extracellulaire - Envahissement de la paroi vasculaire - Survie dans le flot sanguin/lymphatique - Extravasation de la paroi vasculaire au site de la métastase - Colonisation (survie/prolifération et néovascularisation)

Answer 9

- Perte d'adhésion : Les cellules cancéreuses doivent pouvoir se détacher les unes des autres (perte des jonctions intercellulaires ainsi que des desmosomes) - Doivent ensuite se détacher de la membrane basale (perte des hémidesmosomes)

Answer 10

- Les tumeurs malignes développent la capacité d’envahir la matrice extracellulaire - Va se lier à certaines composantes de la matrice extracellulaire par l'entremise des intégrines (récepteurs d'adhésion cellulaire à la surface des cellules) - Rôle des protéases dans la dégradation de la lame basale pour envahir la matrice extracell (ex : collagénases type IV, métalloprotéinase matricielles et urokinases)

Answer 11

- Altérations du cytosquelette + Intégrines (récepteurs d’adhésion) - Stimulée par certains facteurs de croissance : Hepatocyte growth factor (HGF) et son récepteur MET tyrosine kinase + autocrine motility factor (AMF)

Answer 12

- "Embolie tumorale" une ou des cellules cancéreuses qui se retrouvent dans la circulation - Formation d’agrégats - Recouvertes de plaquettes

Answer 13

- Le patron de vascularisation de l’organe (capillaires pulmonaires) - Interaction avec les molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales

Answer 14

- Le microenvironnement de l’organe vs les besoins de la cellule tumorale - La théorie du « seed and soil » : Les tumeurs ont des besoins particuliers relatifs à leur environnement qui vont déterminer leur établissement dans un organe distant.

Answer 15

Acquisition de mutations génétiques : - Perte de l’adhésion-E-cadherine (si ce gène est intact, les cellules vont conserver l'adhésion les unes aux autres) - Sécrétion d’enzymes - Pouvoir de migration - Survie dans un environnement hypnotique  - Stroma et néovascularisation - Évitement du système immunitaire

Answer 16

-Parenchyme : Cellules néoplasiques -Stroma (microenvironnement tumoral) : Cellules non néoplasiques : Fibroblastes (CAF) Matrice de collagène Vaisseaux sanguins Cellules inflammatoires : macrophages/lymphocytes

Answer 17

Support, nutrition, oxygénation, protection Fibroblastes associés aux tumeurs (Cancer-Associated Fibroblasts (CAF)) : - Constamment activés - Participent au remodelage de la matrice (ECM) - Stimulent la prolifération des cellules tumorales - Promeuvent l’angiogenèse - Sécrètent HGF et AMF : favorisent la migration des cellules tumorales Stroma va contribuer à la malignité de la tumeur, un phénomène appelé progression.

Answer 18

-Tumeurs souvent infiltrées par des cellules inflammatoires (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, éosinophiles, mastocytes) -Inflammation aiguë = fonctions inhibitrices --> Quantité de LT CD8+ cytotoxiques est associée a un meilleur pronostic - Inflammation chronique = favorise le dvt tumoral et progression. - -> Production de DROs : dommages à l'ADN (++ mutations) - ->Rôle des macrophages : survie des cellules tumorales, angiogenèse

Answer 19

- Qu’est-ce que l’angiogenèse? : Recrutement de cellules endothéliales à partir de vaisseaux préexistants. - Pourquoi est-ce important? : Sans angiogenèse, la tumeur est limitée à un diamètre de 1 à 2 mm - Comment est-ce que les cellules tumorales vont favoriser l’angiogenèse? : Équilibre entre des facteurs proangiogéniques et antiangiogéniques -Production de facteurs de croissance : VEGF, FGF, Ang1 et Ang2, PDGF, TGF-α, TGF-β

Answer 20

- Oxygénation de la tumeur - Apport de nutriments - Élimination des déchets - Autres rôles : - -> Relâche de fibrine – promotion de la matrice extracellulaire - -> Relâche de cytokines- promotion de la croissance tumorale - --> Favoriseront l’embolisation de cellules tumorales et la formation de métastases

Answer 21

-Tumeurs expriment une grande variété d’antigènes - Antigènes associés aux tumeurs (TAA) : Antigènes retrouvés à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules normales - Antigènes tumoraux spécifiques (TSA) : Antigènes spécif aux cell tumorales -Utilités : Recherche de biomarqueurs sanguins/dx (antigène relâchés dans la circulation) Cibles thérapeutiques/immunothérapie

Answer 22

- Reconnaissance des antigènes tumoraux - Destruction de la cellule considérée anormale - Type de réponse déterminé par: Efficacité du système immunitaire + caractéristiques des antigènes tumoraux - Quelles sont les cellules immunitaires impliquées? - ->La réponse immunitaire innée : Cellules NK + Macrophages - ->La réponse immunitaire acquise : Les lymphocytes T et B

Answer 23

Les cellules NK -Aussi nommés large granular lymphocytes (LGL) -Rôle complémentaire au LT CD8+ : relâchent des perforines et granzymes B qui activent l'apoptose -2 récepteurs principaux à la surface des NKs Récepteur inhibiteur (KIR) : Évalue le MHC class I Récepteur activateur (KAR) : Lie les molécules de stress cellulaire -Possède le récepteur FcγR pour ADCC (Antibody Dependent Cellular Toxicity) (avec anticorps) Les macrophages - Système phagocytaire mononucléé (MPS) : Monocytes, macrophages tissulaires, cellules dendritiques - Fct : migrer et phagocyter - Répondent à l’IFN-γ sécrété par NK et Lymphocytes T (TH1) - Vont tuer les cellules en produisant des DRO, du NO, TNF - Possèdent le récepteur FcγR pour ADCC (avec anticorps)

Answer 24

Médiation cellulaire -Cellules dentritiques qui capturent les antigènes tumoraux et les présentent sur CMH I (active CD8+) ou II (active CD4+) -CD8+ : Une fois activée, reconnaissent l'Ag sur la cellule tumorale et initient l'apoptose (voie perforine/granzyme et voie extrinsèque) --> cytotoxique -CD4+ : Réponse TH1 : l’IL-2, INF-y, TNF-⍺, cytotoxicité cellulaire. Réponse TH2 : Stimule la prolifération des lymphocytes B et de l’immunité humorale Médiation humorale - Lymphocyte B activés (plasmocytes) - Liaison Ac-Ag et activation du complément et destruction de la membrane cellulaire (MAC) - Liaison Ac-FcγR (NK et Macrophages) et cytotoxicité ADCC

Answer 25

Altération des CMH I et II - Moins de CMH I = diminution de la susceptibilité aux LT CD8+ MAIS augmentation avec les NK - Moins de CMH II = diminution l’activation des LT CD4+ Camouflage antigénique -Perte d’antigènes : Certains clones tumoraux auront peu d’antigènes -Camouflage avec des protéoglycans, de la fibrine ou des Ac -Mutations dans les gènes nécessaires à la présentation des Ag : Perte des CMH I et II Tolérance : -Les antigènes associés aux tumeurs (TAA) ne génèreront pas beaucoup d’antigénicité (peu immunologique) Immunosuppression - Production de TGF-β : Inhibe macrophages et lymphocytes - Production du ligand Fas par les cellules tumorales : Ce ligand peut se lier au récepteurs FAS sur les lymphe T et induire l'apoptose.

Answer 26

-Cibler les cellules cancéreuses avec le système immunitaire -Immunothérapie passive : Fournir des cellules effectrices ou des Ac contre les cellules tumorales -Stimuler l’immunité active : Injections de cytokines, de substances proinflammatoires, dvt de vaccins (vaccins pour les mélanomes canins et équins)

Answer 27

Signes et symptômes directement associés avec la présence (physique) de la tumeur - Compression des tissus normaux - Remplacement des tissus normaux - Limitation du mouvement - Anémie causée par une hémorragie

Answer 28

-Ensemble de signes et symptômes qui affectent le patient cancéreux et qui ne peuvent pas être expliqués par les effets directs de la tumeur, les effets de sa dissémination locale ou de ses métastases. -Les syndromes paranéoplasiques sont secondaires à : La production de de substances biologiques actives ou de leurs précurseurs La réponse du système immunitaire contre la tumeur

Answer 29

- Lymphomes à cellules T/adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux - Sécrétion de PTHrp (parathyroïde hormone-related peptide) : Stimule la résorption osseuse et la réabsorption rénale de Ca 2+

Answer 30

- Insulinome pancréatique (tumeurs des cellules β des îlots de Langerhans) - Sécrétion d’insuline - Effet net est une hypoglycémie sévère

Answer 31

- Tumeurs des cellules de Sertoli ou de Leydig - Surproduction d’œstrogène par certaines tumeurs - Signes cliniques : changements cutanés : Alopécie bilatérale, hyperplasie mammaire, hyperpigmentation, aplasie (arrêt de dvt des cellules) de la moelle osseuse (--> anémie et thrombocytopénie)

Answer 32

- Anorexie - Perte de poids - Perte de tissu musculaire et parfois de tissu adipeux

Answer 33

Dérèglement du métabolisme des protéines, du gras et des hydrates de carbone -Utilisastion d'a.a. pour la néoglucogenèse et non les acides gras = dégradation protéique - Production d’ATP partir de la glycolyse aérobie (effet Warburg) : Production de lactate, qui doit être convertit en glucose pour être utilisé par les cellules et donc balance énergétique négative - Balance énergétique négative va entraîner mobilisation des graisses (lipolyse) - Troubles digestifs : Vomissements, anorexie, troubles de l’absorption --> La tumeur croît aux dépens de l’hôte

Answer 34

Sécrétés par les cellules tumorales mais aussi par les cellules inflammatoires entourant la tumeur : - TNF-α (cachexine) - Il-6 - Il-1 - Interféron-γ

Answer 35

- Prolifération corticale affectant les os longs des membres - Tumeur pulmonaire/métastases pulmonaires provenant d'un ostéosarcome -Causes : Production de substances vasoactives et stimulations neurologiques par la tumeur qui vont conduire à l'augmentation de la vascularisation et la prolifération tissu conjonctif/osseux

Answer 36

Réaction croisée entre les ac dirigés contre les ag tumoraux et les antigènes des érythrocytes/plaquettes

Answer 37

Ac contre les cellules tumorales vont avoir une réaction croisée contre les récepteurs à l’acétylcholine (Ache) : - Faiblesse généralisée - Mégaoesophage - Associé au thymome (chien/chat)

Answer 38

Alopécie féline paranéoplasique -Carcinome pancréatique/biliaire Dermatite exfoliative -Thymome Alopécie bilatérale symétrique/hyperpigmentation - Tumeurs testiculaires (Sertoli/Leydig) Dermatite nécrolytique superficielle « syndrome hépatocutané » -Pathologie hépatique/pancréatique Pemphigus paranéoplasique -Réaction croisée entre Ac contre les antigènes tumoraux et les antigènes dans l’épiderme

Answer 39

- C’est un dommage/changement à l’ADN qui entraîne des modifications génétiques et épigénétiques dans les cellules et qui va se fixer dans le génome des cellules filles. - Cancer = maladies génétiques et font suite à une mutation. - Dommage à l’ADN ≠ Mutation. ADN qui contient dommage est utilisé comme patron pour la synthèse d'un brin d'ADN complémentaire (dans une cellule en division) --> fixation de la mutation dans les brins d'ADN nouvellement formés.

Answer 40

- Expression augmentée d’une protéine normale : Oncogènes: facteurs de croissance, récepteurs - Diminution ou perte d’une protéine normale : Suppresseurs tumoraux - Expression d’une protéine anormale : Un récepteur constitutivement activé (anormal)

Answer 41

- La progression tumorale nécessite plusieurs mutations successives - Les mutations sont aléatoires (Darwin) - Certaines régions du génome sont néanmoins plus fragiles - Les mutations vont supporter le développement tumoral ou non

Answer 42

Importance fondamentale pour le diagnostic et le traitement : -Développement d’agents chimiothérapeutiques -Développement de thérapies ciblées aux cellules tumorales -Certains changements vont être utilisés pour la détection précoce/traitement préventif

Answer 43

Causes intrinsèques - Respiration cellulaire et production de DRO - Erreurs de réplication Causes extrinsèques - Agents chimiques - Agents physiques - Des virus

Answer 44

- Substitution (une base ou plusieurs bases) : Modification de l’expression ou de la fonction de protéines - Bris simple brin : Peuvent amener la conversion de gènes (gène est remplacé par un segment d'ADN provenant d'un gène adjacent) - Bris double brins : Modification de nombreux gènes ou de chromosomes entiers -Délétion : Perte de matériel génétique, favorise la transformation tumorale lorsqu’il y aura perte de plusieurs suppresseurs tumoraux. On sait que les sarcomes histiocytaires canins ont des délétion affectant CDKN2A/B, Rb et PTEN. -Insertion d'une seule ou plusieurs bases : ex : Insertion d’un oncovirus. L’insertion d’un promoteur viral devant une séquence codante cellulaire va affecter l’expression de gènes cellulaires

Answer 45

-Amplification : Spontanée et mal connue, présence de plus d'une copie diploïde d'une séquence d'ADN. La région amplifiée peut contenir plusieurs gènes ou être petite et à l’intérieur d’un gène. Ex : Mastocytome canin --> Amplification (duplication) dans le gène c-kit -Translocation : Peut être réciproque ou non Peut affecter l’expression d’un ou de plusieurs gènes Peut juxtaposer des éléments régulateurs de deux gènes non apparentés

Answer 46

- L’accumulation des mutations confère aux cellules cancéreuses une instabilité génomique - Statut hypermutable causé par : - -> Déficits dans le fonctionnement des points de restriction G1/S et G2/M du cycle cellulaire (voie p53) - -> Déficits dans les mécanismes de réparation Cause : Risque d’avoir un cycle cellulaire anormal et avoir tendance à développer des anomalies chromosomiques sévères (aneuploïdie = nb incorrect de chromosomes)

Answer 47

-Changements dans l’expression des gènes qui ne sont pas associés à la séquence d’ADN (en dehors des gènes) -Malgré la séquence de l'ADN non altérée, ces changements sont héritables et sont donc transmis aux cellules filles. Ils vont augmenter/diminuer l'expression de certains gènes.

Answer 48

- Méthylation de l’ADN - La modification des histones - Régulation post-transcriptionnelle --> par l’activation d’enzymes

Answer 49

-Médiée par l’enzyme méthyltransférase -Régulation utilisée par les cellules normales pour réduire au silence (réguler l'activité sans modifier la séquence ADN) certains gènes. -Hypométhylation : Expression génique (qui peut être augmentée) -Hyperméthylation : Diminution de l’expression

Answer 50

- Rôle joué par la méthylation - Dans cell normale : Expression déséquilibrée entre des allèles homologues paternels vs maternels (1 est exprimé et l'autre est méthylé et donc inactif)

Answer 51

- Peut y avoir une perte ou un gain de cette méthylation. - Hyperméthylation avec la méthylation spécifique de gènes suppresseurs de tumeurs ou d'une section d'un gène. - Hypométhylation avec activation de proto-oncogène, perte de l'empreinte parentale, réactivation d'éléments répétitifs normalement éteints.

Answer 52

L’ADN est enroulé autour des histones -Plus l’enroulement est serré, plus la chromatine est compacte (hétérochromatine), moins les gènes sont accessibles. Plus c'est lâche, plus la chromatine est accessible. Histone acétyle transférase (HAT) : Ajoute un groupement acétyle à certains résidus lysine Favorise le relâchement du lien ADN-histone (euchromatine) --> transcription des gènes Histone déacétylase (HDAC) : Retire les groupements acétyles et favorise le resserrement du lien ADN-histone (hétérochromatine) --> diminution de l'expression des gènes

Answer 53

-Inactivation de HAT= contrevient à la transcription de gènes suppresseur tumoraux -Inactivation de HDAC= promouvoir la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie.

Answer 54

Mutations héritables : - Présentes dans les cellules germinales - Mutations récessives ou dominantes - Toutes les cellules de la progéniture sont porteuses - Transmise de façon mendélienne Aussi nommés « cancers familiaux ou syndromes familiaux de cancers » : Ex : - Syndrome de Gardner - Syndrome de cancer du sein et ovaires - Rétinoblastome héréditaire

Answer 55

- Plusieurs membres d’une même famille - Néoplasmes apparaissent en jeune âge - Bilatéraux dans les organes pairés - Cancers précédés de tumeurs bénignes

Answer 56

- Inclus la grande majorité des tumeurs - Ne se transmet pas aux descendants de l’individu Causés par: - Facteurs intrinsèques (respiration cellulaire/inflammation) - Facteurs extrinsèques (radiations ionisantes, agents mutagènes, virus oncogènes etc) - Mutations qui s’accumulent avec le temps - Le vieillissement est le principal facteur qui prédispose à la plupart des tumeurs

Answer 57

Dr Percivall Pott -Lien entre le charbon et le développement des cancers  -Les cancers se développent avec l’âge - Effet cumulatif des mutations - La maladie a un cours précis et prédictif  Ex: Hyperplasie--dysplasie--carcinome in-situ--carcinome spinocellulaire invasif

Answer 58

- Initiateur : composé mutagène "cancérigène" - Promoteur : composé favorisant la prolifération - Étude de cancérogenèse chimique des années 40 : papillome cutané chez la souris qui évolue en carcinome spinocellulaire dont la peau est exposé à un initiateur puis à un promoteur.

Answer 59

-C’est l’évolution de la tumeur bénigne en tumeur maligne -La progression est liée à l’accumulation de mutations -Est irréversible -Certains composés ont des pouvoirs d’initiation et de progression --> Carcinogènes complets Ex: Radiations ionisantes (rayons gamma)

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