Biomarqueurs

Question 1

Quelle est la cause principale d’échec en essais cliniques?

Answer 1

Le manque d’efficacité

Question 2

Quelles sont les principales causes de l’échec dans les essais cliniques?

Answer 2

1. Mauvaise connaissance de la voie ciblée dans le contexte de la maladie à traiter, dans l’espèce à traiter
2. Manque de biomarqueurs fiables

Question 3

Qu’est-ce qu’un biomarqueur?

Answer 3

Une caractéristiques mesurée objectivement (quantifiable) et utile comme indicateur de:
1. Processus physiologiques normaux
2. Processus pathologiques
3. Réponse à une intervention thérapeutique (efficacité ou toxicité)

Question 4

Quelle est l’utilité des biomarqueurs?

Answer 4

1. Diagnostique (identification de la maladie, sélection des patients)
2. Prognostique (prévoir l’évolution de la maladie sans traitement)
3. Prédictif (prévoir l’effet du médicament/évolution de la maladie en présence de traitement)
4. Mécanistique (clarification du mécanisme d’action)

Question 5

Qu’est-ce qu’un biomarqueur diagnostique?

Answer 5

Un biomarqueur utile pour identifier la maladie.

Question 6

Qu’est-ce qu’un biomarqueur prognostique?

Answer 6

Un biomarqueur utile pour prévoir l’évolution de la maladie non traitée.

Question 7

Qu’est-ce qu’un biomarqueur prédictif?

Answer 7

Un biomarqueur utile pour prévoir l’effet du médicament.

Question 8

Qu’est-ce qui cause un défi important et incontournable en R&D du médicament? Pourquoi?

Answer 8

Le développement et la validation de modèles animaux représentant de manière fiable les
caractéristiques clés des maladies humaines puisqu’il existe des molécules efficaces et/ou bien tolérées uniquement chez les animaux, uniquement chez les humains et bien tolérées chez les animaux et les humains.

Question 9

Pourquoi les modèles animaux en R&D du médicament est important?

Answer 9

Car ils représentent de manière fiable les caractéristiques clés des maladies humaines.

Question 10

Qu’est-ce que l’issue clinique?

Answer 10

La manifestation clinique de la maladie.
-perte de fonction, qualité de vie, espérence de vie

Question 11

Qu’est-ce qu’un biomarqueur de substitution qualifiée?

Answer 11

Un biomarqueur qui a le niveau de performance de substitution le plus élevé reconnu par la FDA.

Question 12

Quelle est la corrélation entre la facilité à mesurer une maladie avec un biomarqueur et le nombre de médicament?

Answer 12

Plus on a de la facilité à évaluer la maladie à l’aide d’un biomarqueur, plus il y a de médicaments sur le marché.

Question 13

Que permet un «Efficient Clinical Endpoint»?

Answer 13

Permet une preuve de concept clinique (en phase II) en moins de 6 semaines et une démonstration d’efficacité clinique (en phase III) en moins de 6 mois; réflète bien l’issue clinique (clinical outcome)

Question 14

Que réflète l’issue clinique (clinical outcome)?

Answer 14

Comment un patient se sent, fonctionne ou survit.

Question 15

Qu’est-ce que le critère de jugement clinique (clinical endpoint)?

Answer 15

Un biomarqueur qui permet de quantifier l’issue clinique.

Question 16

De quelle nature peuvent être les critères de jugement clinique (clinical endpoint)?

Answer 16

1. Fonctionnelle (distance marchée en 6 min; nombre d’items mémorisés dans une liste)
2. Biochimique (expression protéique, activité enzymatique, occupation de récepteur)
3. Physique (pression artérielle, indice de masse corporelle)
4. Anatomique (imagerie non-invasive)
5. Clinique aiguë (infarctus, AVC)
6. Terminale (mortalité)

Question 17

Sur quoi est basée la fiabilité d’un critère de substitution (surrogate endpoint)?

Answer 17

Sur des données probantes épidémiologiques, cliniques et pathophysiologiques.

Question 18

Que doit démontrer un biomarqueur de critère de substitution?

Answer 18

1. Bonne sensibilité
2. Bonne spécificité
3. Bonnes capacités pronostiques
4. Bonnes capacités prédictive

Question 19

Quand-est-ce qu’une preuve de concept (PoC) est obtenue?

Answer 19

Lorsqu’on établi qu’un cadidat thérapeutique améliore une condition clinique de la façon prédite par le mécanisme d’action (MoA)
EFFET SUR LA CIBLE + EFFET THÉRAPEUTIQUE

Question 20

Qu’est-ce que le processus de stratification des individus lorsqu’on veut observer les bénéfice?

Answer 20

Plus il y a de patient, plus il y a un petit % de bénéfice puisqu’un médicament ne peut pas fonctionner pour tous
-les trousses diagnostiques cible les patients afin d’avoir un meilleur % de bénéfice

Question 21

Est-ce possible qu’un biomarqueur soit à la fois diagnostique, prognostique et prédictif?

Answer 21

OUI

Question 22

Quelles sont les phases du développement/validation des biomarqueurs?

Answer 22

1. Études exploratoires précliniques (identification de BM prometteurs)
2. Développement tests cliniques (sensibles, spécifiques)
3. Validation rétrospective (banque de données, matériel bio)
4. Validation prospective (confirmation via essais cliniques prospectifs)
5. Utilité clinique (valeur prongostique/prédictive)

Question 23

Qu’est-ce qui croît de manière croissante en même temps que les phases du développement/validation des biomarqueurs?

Answer 23

La fiabilité et l’utilité clinique

Question 24

Qu’est-ce qu’un design d’étude rétrospectif?

Answer 24

Ceux qui ont répondu au Rx exprimaient-ils le biomarqueur ?
1. Commence en divisant les sujets en groupe placebo et médicamment
2. Sous-divise ceux ayant reçu le médicamment en: Responder et non-responder au médicament
3. Observe si exprime le biomarqueur
-peut prédire que le patient exprimera le biomarqueur s’il répond au médicament

Question 25

Qu'est-ce qu'un design d'étude prospectif?

Answer 25

**Ceux qui expriment le biomarqueur vont-ils répondre au Rx ?** 1. Divise les patients en fonction de la présence du biomarqueur 2. Divise chaque groupe en sous-groupe placebo ou médicament 3. Observe maladie -observe si exprime biomarqueur avant de décider de donner le médicament -> sert à rien de donner médicament si n'exprime pas le biomarqueur

Question 26

Quelles sont les caractéristiques d'un biomarqueurs utile et fiable?

Answer 26

❖ Quantifiable (peut être exprimé / converti sur échelle numérique) ❖ Sensible (rapporte fidèlement l’état de la maladie visée) ❖ Spécifique (peu sensible aux maladies non pertinentes) ❖ Plausible (mécanisme connu, au moins partiellement) ❖ Reproductible (robustesse des résultats, peu importe les circonstances, utilisateurs) ❖ Pratique (formation de personnel, installation dans milieux divers) ❖ Abordable économiquement

Question 27

Quelle est l'utilité des critères de substitution comparé aux critère d'évaluation clinique ou d'issue clinique?

Answer 27

Il est souvent plus rapide à mesurer -si le critère de substitution est qualifié -> études cliniques plus courtes et approbation accélérée

Question 28

Quels sont les 7 biomarqueurs de substitution qualifiés (FDA)?

Answer 28

1. HIV-CD4+ et HIV-1 RNA 2. Tumor imaging and progression-free survival (PFS) in oncology 3. LDL cholestérol in heart disease 4. Hemoglobine A1c in diabetic control 5. Blood pressure in hypertension 6. Plasma testosterone in prostate cancer 7. Bone mineral density in osteoporosis

Question 29

Quelles sont les éléments absolument requis pour qu’un biomarqueur soit qualifié?

Answer 29

1. Doit être prognostique -basé sur des données épidémiologiques (**observationnelles**) 2. Doit être plausible biologiquement -compatible avec le modèle patho-physiologique de la **maladie** 3. Doit être prédictif -basé sur des données thérapeutiques (**interventionnelles**), une modification du biomarqueur par un **mécanisme thérapeutique précis** modifie de manière prévisible l'évolution de la maladie

Question 30

Quelle est la caractéristique importante de la grande majorité des biomarqueur utilisé en clinique (endpoint)?

Answer 30

Ne sont pas qualifiés -corrélation pas parfaite

Question 31

Quel est le parcours traditionnel des biomarqueur candidats?

Answer 31

1. Découverte en laboratoire académique 2. Résultats cliniques publiés 3. Quelques autres études cliniques publiées 4. Adoption par certains de laboratoire académiques 5. Mise en marché comme trousse / service de laboratoire 6. Un nombre limité sont intégré dans la pratique clinique 7. Les données probantes sont souvent incomplètes et controversées. 8. Le processus prend souvent plus de 10 ans. 9. On peut faire mieux.

Question 32

Qu'est-ce que le Critical Path Institute (C-Path)?

Answer 32

1. Il agit comme partenaire et catalyseur de projets entre l’industrie, l’académie et les autorités réglementaires. 2. Institut sans but lucratif financé à même des fonds publics offrant un terrain neutre pour la R&D

Question 33

À quoi sert le C-Path/Consortium public - privé?

Answer 33

Sert de processus collaboratif de recherche pré-compétitive

Question 34

À quoi sert le processus collaboratif de recherche pré-compétitive du consortium public - privé?

Answer 34

1. Genèse et mise en commun des données probantes 2. Publication des données (enrichissement de l’écosystème de la R&D) 3. Évaluation par agences réglementaires pour approbation

Question 35

Quels sont les caractéristiques d'un consortium?

Answer 35

1. La recherche précompétitive est considérée «structurante » plutôt que « innovante ». 2. La recherche précompétitive n’assure pas nécessairement un retour exclusif sur son investissement 3. Nécessite quand même des investissements importants 4. Données distribuées : une grande partie des données qualifiantes sont générées comme sous-produits d’études traditionnelles d’efficacité au sein de plusieurs compagnies.

Question 36

À quoi sert les trousses diagnostiques?

Answer 36

Elles servent à déterminer quel type de patient réponderait bien au médicament.