Chapitre 10 - contrôle de qualité des protéines

Question 1

Salut ça va ?

Answer 1

Hihi j’espère que oui

Question 2

Quel est le “cycle de vie” normal d’une protéine ?

Answer 2

1- Synthèse par le ribosome
2- Protéines natives mature
3- Protéines dénaturées dû au stress, aux mutations ou simplement à l’usage
4- Dégradation dans les protéasomes

Question 3

Quels sont les 2 rôles des chaperonnes Hsp dans la vie des protéines ?

Answer 3

1- Lors de la synthèse, s’assurer que les protéines sont sous la bonne forme
2 - Reconnaître les protéines dénaturées et les empêcher de s’aggréger

Question 4

Comment les Hsp aident-elles les protéines lors de leur synthèse ?

Answer 4

Elles permettent aux protéines de se renaturer après les différentes étapes de maturation (modification post-traductionnelles ou complexe protéique)

Question 5

Quelles sont les conséquences cellulaires d’un mauvais repliement des protéines ?

Answer 5

• Une perte de la fonction normale de la protéine, soit parce qu’elle est dans un agrégat sous forme inactive, soit parce qu’elles est dégradée dans le protéasome
• Un gain de fonction toxique, soit à cause des agrégats, soit à cause d’une nouvelle conformation toxique, ou soit pas séquestration des chaperonnes.

Question 6

Qu’est ce qu’on entend par “contrôle qualité des protéines” ?

Answer 6

-Maintenir les protéines sous forme fonctionnelle
-Éliminer les vieilles protéines
-Réparer les protéines endommagées, mal-repliées ou dénaturées (ou les éliminer)
-Prévenir les agrégations

Question 7

Dans quel processus cellulaire important retrouve-t-on la dégradation de protéine ?

Answer 7

Par exemple, dans le cycle cellulaire (les protéines sont différentes selon le stade de vie cellulaire), dans la réponse au stress, la différenciation cellulaire, etc.

Question 8

Quels sont les 2 systèmes majeurs du contrôle qualité des protéines ?

Answer 8

Les chaperonnes Heat-shock (Hsp)
Le système ubiquitine-protéosome

Question 9

Quelles sont les 2 grandes fonction des Hsp ?

Answer 9

Protection
Régulation

Question 10

Quels tactiques les Hsp utilisent pour protéger la cellule des protéines dénaturées ? (4 tactiques)

Answer 10

• Contrôle de la renaturation lors de la synthèse
• Empêcher la dénaturation lors de stress
• Solubilise les agrégats protéiques toxiques
• Cofacteurs de la dégradation des protéines endommagées

Question 11

Quelle est la différence entre les Hsp et les Hsc ?

Answer 11

Les Hsp sont induites par le stress alors que les Hsc sont constitutives

Question 12

Quelles sont les 2 grand types de chaperonnes moléculaires ?

Answer 12

Les petites, sans ATP (sHsp)
Les grandes, avec ATP (Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60)

Question 13

Comment les Hsps ont-elles été découvertes ?

Answer 13

En analysant les protéines synthétisées lorsque les cellules étaient soumises à un stress (ici, une température élevée). La plupart des protéines étaient moins exprimées, sauf les Hsp, qui étaient préférentiellement exprimées.

Question 14

Décrire l’activation transcriptionnelle des gènes codant pour les Hsp.

Answer 14

Lorsque la chaleur augmente, les protéines dénaturées prennent la forme de globules fondus. Ces globules sont reconnus par les chaperonnes Hsp90 et Hsc70, en complexe normalement avec HSF-1. La libération du facteur de transcription HSF-1 lui permet de migrer jusqu’au noyau où il va activer la transcription des gènes de stress (via HSE) pour générer plus de Hsp et ainsi empêcher l’agrégation des globules fondus.

Question 15

Où retrouve-t-on les protéines de la famille Hsp70?

Answer 15

Ces protéines sont ubiquitaires, donc toutes les cellules. Elles peuvent être dans le cytosol, dans le noyau ou dans les membranes. Certains membres sont constitutifs, d’autres sont induits par le stress.

Question 16

Quelle caractéristique possède la structure primaire des Hsp70 ?

Answer 16

Elle contient plusieurs domaines de localisation différents, qui lui permet de se retrouver un peu partout dans la cellule.

Question 17

Quel est le cycle Hsp70 ?

Answer 17

La Hsp70 contient un domaine de liaison à l’ATP. L’hydrolyse de l’ATP est catalysée par le cofacteur hsp40, soit lié à Hsp70 elle-même, soit lié au substrat. L’hydrolyse de l’ATP provoque un changement de forme qui vise à replier partiellement la protéine substrat. L’ADP est remplacé par de l’ATP (NEF) et le substrat partiellement replié est relâché.

Question 18

Quelles situations peuvent provoquer des agrégats ?

Answer 18

• Un stress extérieur
• Une déficience des chaperonnes
• Une déficience du protéasome

Question 19

Quel est le mécanisme d’action pour solubiliser les agrégats ?

Answer 19

Hsp70 s’allie à la chaperonne Hsp100. Hsp70 retire d’abord la protéine de l’agrégat pour la transférer à Hsp100. Celle-ci permet de complétement déplié le substrat grâce à sa translocation dans le canal central avec l’énergie de l’ATP. Le substrat relâché déplié se replie spontanément ou avec l’aide de chaperonnes.

Question 20

Quelle est la structure de la Hsp90 ?

Answer 20

La protéine s’assemble en dimère par son domaine C-terminal. La liaison de l’ATP lui permet de passer de sa forme ouvert (inactive) à la forme fermée (active).

Question 21

Quel est le rôle important des Hsp90 ?

Answer 21

La maturation des récepteurs aux hormones stéroïdiennes.

Question 22

Comment les inhibiteurs des Hsp90 peuvent-ils être utiliser en tant qu’agents thérapeutiques ?

Answer 22

En bloquant la maturation du récepteur stéroïdien et en provoquant sa dégradation. Ainsi, les cellules cancéreuses ne peuvent plus recevoir les hormones nécessaires à leur survie (par exemple dans les cancers hormonodépendants).

Question 23

Quelles protéines sont ubiquitinées ?

Answer 23

• Les protéines incomplètes
• Les protéines mal-renaturées
• Les protéines dénaturées
• Les sous-unités libres des complexes protéiques
• Les protéines mal-localisées.

Question 24

Quelles sont les deux grandes étapes du système UPS ?

Answer 24

1- L’ubiquitination de la protéine à détruire par E1 (Ub-activating), E2 (Ub-conjugating) et E3 (UB-ligase), favorisée par l’action des chaperonnes
2- La dégradation de la protéine par le protéasome actif (nécessite de l’ATP)
Le produit (acides aminés) peut être réutilisé plus tard

Question 25

De quelles sous-unités est composé le protéasome 26s ?

Answer 25

Une sous-unité 19S - > régulation
Une sous-unité 20S -> catalytique

Question 26

Comment se déroule l’ubiquitination sur les résidus lysine de la protéine à détruire ?

Answer 26

1- L’ubiquitine se lie par sa section C-terminal au site activé cystéine de E1 (complexe Ub-E1)
2- Ub-E1 se lie à E3 via E2. L’ubiquitine est alors transférée de E1 à E2 (complexe Ub-E2)
3- E3 reconnaît le signal de dégradation en N-terminal de la protéine cible et permet de transférer l’Ub sur le résidus lysine de la protéine (complexe Ub-substrat).
4- E1 peut ensuite rajouter des Ub à la chaine

Question 27

Vrai ou Faux. L’ubiquitination est réversible

Answer 27

Vrai. La dé ubiquitination permet de libérer les Ub et les recycler plus loin, grâce à l’action des enzymes de deubiquitinylation DUBs (plus de 100!)

Question 28

Quels sont les 2 substrats des DUBs ?

Answer 28

Les Ubs liées au substrat et les chaînes poly-Ubs libérées par le protéasome.

Question 29

Quel est le rôle de système UPS dans une cellule cancéreuse ?

Answer 29

Cliver les régulateurs du cycle cellulaire
Empêcher la transcription des gènes suppresseur de tumeurs
Cliver les protéines pro-apoptotique
Préserver les molécules de survie cellulaire

Question 30

Quel avantage offrent les inhibiteurs de protéasomes pour les cellules cancéreuses ?

Answer 30

Permettent de déjouer les mécanismes de prolifération du cancer pour que la cellule puisse s’auto-réguler
Ils sont beaucoup plus puissants chez les cellules cancéreuses que sur les cellules saines autour

Question 31

Qu’est ce qui cause la maladie du Prion ?

Answer 31

Une agrégation de la protéine PrP mal repliée (PrPsc) dans les neurones. Ces agrégats sont résistants à la dégradation complète par les protéasomes.