Chimie des anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques

Question 1

Quelles sont les 2 familles de récepteurs du GABA?

Answer 1

► GABAA est responsable de l’effet sédatif, hypnotique et anticonvulsivant au niveau du SNC *a plusieurs sites différents de liaison au récepteur du (e.g. GABA, éthanol, benzodiazépines, barbituriques). ► GABAB est responsable de l’effet relaxant musculaire.

Question 2

Relations structure-activité des benzodiazépines

Answer 2

► 1 : l’azote est nécessaire à l’activité, mais une substitution par un groupement alkyle (R) sur l’azote n’est pas essentielle

► 2 : Le groupement carbonyle ou une double liaison C=N sont nécessaires pour l’activité maximale.

► 3 : L’addition d’un OH a peu d’effet sur l’activité intrinsèque, mais ↑ ++ l’hydrosolubilité et influence ++ l’élimination. L’addition de groupements alkyles ↓ l’activité.

► 4 : La saturation de la double liaison (C=N) ↓ l’activité mais peut être substituée par un carbonyle (C=O ex. : clobazam).

► 5 : Un groupement aromatique ↑ l’activité. Sa substitution en position 2’ ou 6’ (ortho) avec des groupements électroattracteurs produit des dérivés plus actifs, alors que sa substitution en position para (4’) ↓ l’activité.

► 6 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.

► 7 : Groupement électroattracteur (halogène ou NO2) ↑ ++ l’activité. Le cycle aromatique est essentiel à l’activité.

► 8 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.

► 9 : ne doit pas être substituée, sinon inactif.

Question 3

Identifier cette benzodiazépine

Answer 3

Chlordiazépoxide (LibriumMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
• premier produit commercialisé.
• Ce n’est pas une benzodiazépine mais il est métabolisé en desméthyldiazépam, dont la structure est très semblable au diazépam, avec un amine secondaire plutôt que tertiaire

Question 4

Identifier cette benzodiazépine

Answer 4

Diazépam (ValiumMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs

Question 5

Identifier cette benzodiazépine

Answer 5

Flurazépam (DalmaneMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs

► N-désalkylé par le CYP3A4

Question 6

Identifier cette benzodiazépine

Answer 6

Chlorazépate (TranxèneMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs

► rapidement décarboxylé (-CO2) dans l’estomac en desméthyldiazépam (comme le Chlordiazépoxide LibriumMD), dont la structure est très semblable au diazépam, avec un amine secondaire plutôt que tertiaire

► seul à ne pas avoir d’activité intrinsèque : le clorazépate n’est donc pas absorbé, c’est plutôt le desméthyldiazépam

Question 7

Identifier cette benzodiazépine

Answer 7

Nitrazépam (MogadonMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
• structure très semblable au clonazépam, mais qui n’a pas un Cl

Question 8

Identifier cette benzodiazépine

Answer 8

Bromazépam (LectopamMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs

Question 9

Identifier cette benzodiazépine

Answer 9

Clonazépam (RivotrilMD)

• 1ère série : les dérivés à métabolites actifs
• structure très semblable au nitrazépam, avec un Cl supplémentaire

Question 10

Identifier cette benzodiazépine

Answer 10

Oxazépam (SéraxMD)

• 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
• distinction avec les autres : amine secondaire

Question 11

Identifier cette benzodiazépine

Answer 11

Lorazépam (AtivanMD)

• 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
• distinction avec les autres : amine secondaire + Cl

Question 12

Identifier cette benzodiazépine

Answer 12

Temazépam (RestorilMD)

• 2ème série : les dérivés hydroxylés en position 3
• distinction avec les autres : amine tertiaire

► déméthylé en oxazépam (amine secondaire)

Question 13

Différences entre la 1ère, 2e et 3e série de benzodiazépines

Answer 13

1ère série = Chlordiazépoxide, Diazépam, Flurazépam, Chlorazépate, Nitrazépam, Clonazépam, Bromazépam

► Absorption orale rapide et complète (sauf clorazépate) due à leur plus grande liposolubilité.

► Biotransformation par le P450 (N-désalkylation, hydroxylation) en un ou plusieurs métabolites actifs.

2ème série = Oxazépam, Lorazépam et Temazépam

► Absorption orale plus lente et plus hydrosolubles.

► Biotransformation par conjugaison de l’hydroxyle en position 3 à l’acide glucuronique. = Absence d’interaction médicamenteuse impliquant le système du cytochrome P-450. 3e série (-lam) = Alprazolam, Triazolam, Midazolam

► Absorption orale rapide et complète.

► Biotransformés par le P450 (hydroxylation du méthyl) en métabolites actifs.

Question 14

Identifier cette benzodiazépine

Answer 14

Alprazolam (XanaxMD)

• 3ème série : dérivés triclycliques

► Cycle triazole (comme le triazolam, mais se distingue car pas de Cl)

Question 15

Identifier cette benzodiazépine

Answer 15

Triazolam (HalcionMD)

► Cycle triazole (comme l’alprazolam, mais se distingue car a aussi un Cl)

Question 16

Identifier cette benzodiazépine

Answer 16

Midazolam (VersedMD)

► Cycle imidazole, contrairement à l’alprazolam et au triazolam

Question 17

Biotransformation générale des benzodiazépines avec un amine tertiaire

Answer 17

• La biotransformation des amides tertiaires impliquent une N-désalkylation et une hydroxylation en position 3 du cycle benzodiazépine.
• Ces deux réactions sont principalement catalysées par le CYP3A4.
• Les métabolites hydroxylés sont conjugués à l’acide glucuronique.

*exemple diazépam (N-désalkylation) → nordazépam (hydroxylation en 3) → oxazépam (glucuronidation)

Question 18

Biotransformation du flurazépam

Answer 18

► N-désalkylé par le CYP3A4

Question 19

Biotransformation du nitrazépam et clonazépam

Answer 19

*Le nitrazépam et le clonazépam ont des métabolites actifs, mais qui ne sont produits qu’en très faibles quantités

Question 20

Biotransformation des BZD tricycliques

Answer 20

► Les dérivés tricycliques sont hydroxylés par le CYP3A4 sur le groupement méthyle (CH3CH2-OH).

► Le métabolite hydroxylé est actif et subit la conjugaison à l’acide glucuronique.

Question 21

Nommez l’antidote au benzodiazépines et ses caractéristiques

Answer 21

Flumazénil (AnexateMD)

► Antagoniste compétitif utilisé dans les cas d’intoxication aux benzodiazépines. Le flumazénil n’a aucune activité intrinsèque.

► Complètement éliminé par biotransformation (hydrolyse, conjugaison et N-déméthylation).

► t½ plasmatique de 40 à 75 minutes

Question 22

Identifier cette benzodiazépine

Answer 22

Question trompeuse ;)

ceci n’est pas une BZD, mais plutôt un antagoniste = antidote

Flumazénil (AnexateMD)

Question 23

Identifier cette molécule

Answer 23

Buspirone (BusparMD)

► Utilisé pour traiter la nervosité et l’anxiété de moyenne intensité.

► Dépourvue d’activité hypnotique, anticonvulsivante et myorelaxante mais faible action sédative.

► Pas associée à des phénomènes de sevrage.

► Agoniste des récepteurs 5-HT1A partielle (effets anxiolytiques et antidépresseurs).

► Antagoniste des récepteurs D2, ainsi qu’agoniste partiel des récepteurs α1.

► Biodisponibilité de 5% et t½ plasmatique de 2-3h.

Question 24

Identifier cette molécule

Answer 24

Dropéridol (InapsineMD)

► Antagoniste des récepteurs D2 ainsi que des récepteurs α1A.

► Effets hypnotiques et antiémétiques (surtout utilisé lors de la prévention et du traitement des nausées et vomissements post-opératoires).

► T1/2 plasmatique de 2,3h.

Question 25

Identifier cette molécule

Answer 25

Hydrate de chloral : trichloroacétaldéhyde monohydrate ► Le chloral est rapidement absorbé et réduit en alcool, son métabolite actif. ► Modulateur allostérique de GABAA, dépresseur général du SNC. ► Agit en 1h et l’effet dure 4-8h. ► Provoque de l’irritation gastrique.

Question 26

Identifier cette molécule

Answer 26

Hydroxyzine (AtaraxMD) ► Puissant agoniste inverse des récepteurs H1. Antagoniste des récepteurs α1 et 5-HT2a (effets sédatifs, hypnotiques, analgésiques et tranquillisants). ► Il est métabolisé dans le foie. La fonction alcool est métabolisée en acide carboxylique (métabolite principal (45%)). ► F : 80% et agit en 30min. ► T1/2 plasmatique : 20 h.

Question 27

Identifier cette molécule

Answer 27

Méprobamate ► Dérivé de carbamate utilisé comme médicament anxiolytique qui a été longtemps un «best-seller» comme tranquillisant mineur mais maintenant largement remplacé par les benzodiazépines. ► Le mécanisme d'action n'est pas complètement connu. Il est un modulateur allostérique de GABAA, (responsable de l’effet anxiolytique et tranquillisant) et il est un puissant inhibiteur de la recapture de l'adénosine. ► T1/2 plasmatique : 10 h.

Question 28

Identifier cette molécule

Answer 28

Prométhazine (PhenerganMD) ► Antagoniste des récepteurs H1, muscariniques, D2 et α1. Également antagoniste 5- HT2a et 5-HT2c. ► Quelques indications : sédation et sédation préopératoire; inhiber les nausées postnarcotique. ► Métabolisé en prométhazine sulfoxide et N-desméthylprométhazine. ► F : 25% (premier passage hépatique). ► T1/2 plasmatique : 12-15h.

Question 29

Identifier cette molécule

Answer 29

Eszopiclone (LunestaMD) ► Agoniste des sous-unités α1, α2, α3 et α5 du GABAA (responsable de l’effet anxiolytique). ► Cette molécule est l’isomère actif S, tandis que le Zopiclone (ImovaneMD) est le mélange racémique de ce médicament ► F : 70 %, biotransformation : N-déméthylation (3A4, actif), N-oxydation (1A2, actif) et hydrolyse du groupement carbamide. ► T1/2 plasmatique : 3,5-6 h

Question 30

Identifier cette molécule

Answer 30

Zolpidem (SublinoxMD) ► Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allostérique de GABAA). ► Très faible propriété anxiolytique, myorelaxant et anticonvulsivant. Cependant, très fortes propriétés hypnotiques. ► Éliminé par biotransformation principalement par hydroxylation benzylique (CYP3A4, 2D6) suivi d’une oxydation par l’alcool déshydrogénase. ► F : 70%, agit en 15min ► T1/2 plasmatique : 2-3 h.

Question 31

Identifier cette molécule

Answer 31

Zaleplon (StarnocMD) ► Mécanisme d’action similaire au zopiclone (modulateur allostérique de GABAA). ► F : 30 % (premier passage hépatique). ► Biotransformation principalement par N-désalkylation (CYP3A4) et oxydation en 5-oxo-zaleplon (aldéhyde oxydase). ► T1/2 plasmatique : 1h.