College 5: Schizophenia and antipsychotics Flashcards
(99 cards)
1
Q
Positieve symptomen schizofrenie (SF)
A
Hallucinaties, wanen, verstoorde spraak en verstoorde communicatie, verstoord gedrag, catatonie (stereotype houding/bewegingen)
2
Q
Negatieve symptomen SF
A
Alogia (disfunctionele communicatie), affective blunting (niet meer emoties kunnen reguleren/uiten), niet sociaal (sociaal teruggetrokken), anhedonia (minder plezier/minder erop uit gaan), avolition (minder doelgericht gedrag, bijvoorbeeld aankleden etc, hangt samen met DA)
3
Q
Alogia
A
Beperking communicatie
4
Q
Affective blunting
A
Beperking affect - emoties niet kunnen reguleren/uiten
5
Q
Anhedonia
A
Beperking van plezier
6
Q
Avolition
A
Beperking van motivatie - minder doelgericht gedrag, bijvoorbeeld aankleden etc, hangt samen met DA
7
Q
Positieve symptomen komen naast SF ook voor bij
A
BP, schizoaffectieve stoornissen, psychotische depressie, Alzheimer/dementie, kinder psychose, drug-induced psychose
8
Q
Negatieve symptomen komen naast SF ook voor bij
A
- Cognitief: autisme, Alzheimer/dementie
- Affectief: angst, depressie
- Agressie/hostiliteit: impulscontrole stoornis, borderline, drug abuse Alzheimer, ADHD
9
Q
Locatie positieve symptomen
A
Meer in het middel van de hersenen
10
Q
Locatie negatieve symptomen
A
Meer naar de buitenkant van de hersenen
11
Q
Positieve symptomen
A
Mesolimbisch systeem
12
Q
Affectieve symptomen
A
Ventromediale PFC
13
Q
Negatieve symptomen
A
Mesocorticale PFC, nucleus accumbens
14
Q
Cognitieve symptomen
A
Dorsolaterale PFC
15
Q
Agressieve symptomen
A
Orbitofrontaal cortex, amygdala
16
Q
DA gemaakt uit
A
Tyrosine (net als noradrenaline en adrenaline - zijn allemaal catecholamines)
17
Q
Tyrosine door … omgezet in DA
A
TOH zet tyrosine om in Dopa, DDC zet Dopa om naar DA
18
Q
DA in blaasjes gedaan door
A
VMAT2
19
Q
Drie enzymen die DA kunnen afbreken
A
MAO A
MAO B
COMT
20
Q
DA reuptake door
A
DAT
21
Q
Welke DA receptoren zijn er
A
D1, D2, D3 en D4. D2 is het belangrijkst!
22
Q
Twee vormen van D2 receptor
A
Postsynaptische receptor en autoreceptor.
23
Q
Verschillende locaties en functies van autoreceptoren
A
Binding aan autoreceptor aan presynaptische axon zorgt voor minder grote afgifte van DA (dus DA regulatie). Autoreceptor aan dendrietkant zorgt voor minder grote kans van doorgeven AP.
DA komt dan wel van andere neuronen
24
Q
Mesolimbisch dopamine circuit
A
Van hersenstam (VTA) naar limbisch systeem (nucleus accumbens). Positieve symptomen: neuron gaat van hersenstam naar mesolimbisch systeem, bij schizofrenie is dit circuit hyperactief, waardoor er meer DA wordt afgegeven in het mesolimbisch systeem. Hoe meer DA, hoe meer positieve symptomen
Mesolimbische Dopamine hypothese van de positieve symptomen bij schizofrenie
25
Mesocorticale dopamine circuit
Van hersenstam (VTA) naar PFC. Negatieve symptomen, cognitieve symptomen en affectieve symptomen - onderactivatie in deze gebieden. Dit circuit eindigt in de dorsolaterale PFC of de ventromediale PFC.
In deze gebieden is dus juist MINDER DA!
26
Symptomen bij DLPFC
Negatieve symptomen en cognitieve symptomen
27
Symptomen bij VMPFC
Negatieve symptomen en affectieve symptomen
28
Nigrostratiaal dopamine circuit
Motorische acties. Van substantia nigra naar basale ganglia/stratium. Dit circuit is ook betrokken bij Parkinson en dit circuit is belangrijk bij extrapyramide symptomen (EPS)
Bij te weinig DA: parkinsonachtige symptomen (tremor, rigiditeit, akinesie/bradykinesie)
Bij teveel DA: hyperkinetische bewegingen zoals tics
Activatie van dit circuit is bij SF normaal.
29
Tuberoinfundibular dopamine circuit
Van hypothalamus naar de anterior hypofyse. Reguleert prolactine afgifte. DA remt de afgifte van prolactine. Activatie van dit circuit is bij SF normaal.
30
Functie prolactine
Bij normale omstandigheden is de activiteit van deze dopamine neuronen verminderd bij een vrouw na de bevalling, waardoor prolactine wordt verhoogd en de melkproductie op gang komt. Als er door een laesie of door drugs een storing is in het tuberoinfundibulaire pad, kan prolactine ook stijgen, wat geassocieerd is galactorrhea (uitscheiding uit de borsten), amenorrhea (verlies van ovulatie/menstruatie) en andere seksuele problemen.
Deze problemen kunnen ontstaan als bijwerking van een aantal antipsychotica bij vrouwen (door verhoging DA ontstaat er hyperprolactinemie)
31
Thalamic circuit
Dopamine paden van de PDG, ventral mesencephalon, hypothalamus en PBN naar de thalamus. Betrokken bij slaap en filteren van informatie
32
Glutamaat
Aminozuur, excitatory NT. Wordt gerecycled in de gliacellen.
33
Glutamaat in blaasjes gedaan door
vGluT
34
Glutamaat reuptake door
EAAT
35
Postsynaptische receptoren van glutamaat
NMDA, AMPA en Kainate
36
Welke drie dingen moeten er gebeuren voordat een NMDA receptor open gaat
Door AMPA receptor wordt een AP doorgegeven: NA+ gaat de neuron binnen
1. Depolarisatie zorgt ervoor dat magnesium (die de NMDA receptor blokkeert), van NMDA af gaat
2. Glycine bindt aan NMDA
3. Glutamaat bindt aan NMDA
Zorgt ervoor dat NMDA kanaal open gaat, waardoor calcium naar binnen gaat - zorgt voor long term potentiation (voor lange termijn geheugen, synaptogenese).
37
Cotransmitters glutamaat
Glycine en D-serine
38
Cortico-brainstem glutamaat circuit
van corticale pyramide neuronen in de prefrontale cortex naar de hersenstam, reguleert neurotransmitter afgifte. Directe stimulatie van monoamine neuronen in de hersenstam in dit pad zorgt voor stimulatie van neurotransmitter afgifte. Daarnaast is er indirecte stimulatie van monoamine neuronen in dit pad via GABA interneuronen, die zorgt voor het blokkeren van de afgifte van neurotransmitters, waardoor de hoeveelheid neurotransmitters gereguleerd wordt.
39
Cortico-striatal glutamaat circuit
Van corticale pyramide neuronen in de prefrontale cortex naar het stratium. Dit pad eindigt bij GABA neuronen, die deel uitmaken van een ander complex van het stratium, de globus pallidus.
40
Hippocampale-accumbens glutamaat circuit
Van de hippocampus naar de nucleus accumbens. Dit pad is vaak gelinkt aan schizofrenie. Eindigt ook net als a en b in de globus pallidus
41
Thalamo-corticale glutamaat circuit
Brengt informatie van de thalamus terug naar de prefrontale cortex, vaak sensorisch informatie
42
Cortico-thalamus glutamaat circuit
Brengt informatie terug van prefrontale cortex naar de thalamus.
43
Direct cortico-cortical glutamaat circuit
Intracorticale pyramide neuronen die met elkaar communiceren door middel van neurotransmitters
44
Indirecte cortico-cortico glutamaat circuit
Intracorticale pyramide neuronen communiceren met elkaar via GABAnerge interneuronen.
45
NMDA hypofunctioneren hypothese
Genetische verschillen leiden tot NMDA hypofunctioneren
46
Waarom ene gebied hyperactief en andere gebied hypoactief
Door GABA interneuron
47
Normale situatie bij GABA interneuron
1. Afgifte van glutamaat aan NMDA receptor (op GABA interneuron)
2. GABA interneuron geeft GABA af en bindt aan GABAa receptor op de volgende glutamaat neuron
3. Cl- gaat de neuron binnen, zorgt voor minder kans op AP
48
GABA interneuron wanneer NMDA receptor hypoactief is
1. Afgifte van glutamaat aan NMDA receptor (op GABA interneuron), maar deze is hyperactief waardoor deze niet goed bindt.
2. GABA interneuron geeft minder GABA af, waardoor er minder GABA aan GABAa gaat binden
3. Er is minder influx van Cl-, daardoor grotere kans op AP.
49
Hypofunctioneren van NMDA in de PFC zorgt voor
Positieve symptomen: verminderde remming van GABA in de PFC!
Leidt tot > Verhoogde afgifte van glutamaat in VTA (ventral tegmentale area - hersenstam!)
Leidt tot > Excessieve stimulatie van mesolimbische dopamine pad
Leidt tot > Excessieve afgifte van dopamine in de nucleus accumbens
Leidt tot > Mesolimbische dopamine hyperactivatie, zorgt voor positieve symptomen
Dus: hypoactivatie NMDA - verhoging glutamaat PFC - verhoging DA in VTA - verhoging DA in nucleus accumbens = mesolimbische hyperactivatie
50
Hypofunctioneren van NMDA in hippocampus zorgt voor
Positieve symptomen: verminderde remming van GABA in de hippocampus!
Leidt tot > hyperactivatie van het circuit van de hippocampus naar de nucleus accumbens
Leidt tot > meer glutamaat in nucleus accumbens
Leidt tot > excessieve stimulatie van GABA neuronen in de globus pallidus, deze zorgt voor de remming van afgifte van GABA van de globus pallidus naar de VTA.
Leidt tot > Minder GABA in de VTA
Leidt tot > Hyperactivatie van mesolimbisch circuit
Leidt tot > positieve symptomen
51
Hypofunctioneren van NMDA in het mesocorticale circuit zorgt voor
Negatieve symptomen: verminderde remming van GABA.
Leidt tot > meer glutamaat in VTA (en daardoor nucleus accumbens - positieve symptomen), maar daardoor worden de hersenstam pyramide cellen extra gestimuleerd
Leidt tot > Remming van mesocorticale circuit
Leidt tot > Minder DA in de PFC
Leidt tot > Negatieve symptomen en cognitieve symptomen
52
Hyperactivatie van hersengebieden
Meer DA, positieve symptomen, meer in het midden van de hersenen
53
Hypoactivatie van hersengebieden
Minder DA, negatieve symptomen, meer naar de buitenkant van de hersenen
* Als je geen negatieve symptomen ervaart, kan je die dus via de verschillende gebieden uiteindelijk wel krijgen!
54
Werking antipsychotica
D2 antagonisten, werken ook in het mesocorticale dopamine circuit (?)
55
Verschillende soorten antipsychotica
- Conventioneel
- Klassiek
- Typisch
56
Werking conventionele antipsychotica
D2 antagonist actie, werken vooral tegen positieve symptomen
57
Voorbeeld conventionele antipsychoticum
Haloperidol
58
Nadeel D2 antagonist
Blokkeren ook D2 receptoren in de PFC (mesocorticale circuit), via de DLPFC ontstaan er secundaire negatieve symptomen en verslechteren van cognitieve symptomen en via de VMPFC ontstaan ook secundaire negatieve symptomen en verslechteren van affectieve symptomen
59
Extra pyramidale symptomen
Akinesie: niet in staat om een beweging te beginnen
Akathisie: niet in staat om stil te staan
Parkinsonachtige symptomen
60
Wanneer ontstaat pyramidale symptomen
Wanneer extrapyramidale neuronen in het nigrostratiale pad worden geblokkeerd (dus ook door D2 antagonisten)
61
Chronische EPS kan leiden tot
Tardive dyskinesia: door blokkeren van D2 gaan deze upreguleren - bewegingen van gezicht (grimassen), tong en snelle trekkende bewegingen van de ledematen
62
D2 antagonist in de tuberoinfundibular circuit
Minder DA, dus minder remming van prolactine - hyperprolactine, zorgt bij vrouwen voor ernstige menstruatie klachten, afscheiding uit de borsten, seksueel disfunctioneren, gewichtstoename
63
Grens tussen antipsychotische threshold en EPS/hyperprolactinemie
Is heel smal!
64
DA en acetylcholine
DA remt de werking van acetylcholine
65
Dus bij D2 antagonist
Wordt acetylcholine minder geremd
66
Meer afgifte van acetylcholine zorgt voor
Veranderingen in motoriek
67
Daarom sommige antipsychotica ook anticholinerge werking, maar dit zorgt voor bijvoorbeeld
Droge mond, obstipatie, wazig zien, verminderde blaasfunctie, cognitieve achteruitgang
68
Therapietrouw is daarom
Heel laag!
69
Antihistamine bijwerkingen
Gewichtstoename, slaperig
70
Blokkeren adrenerge receptoren
Hypotensie, duizelig, slaperig
71
Atypische antipsychotica voordelen
Minder EPS en goed voor negatieve symptomen. Heeft zowel een antagonistische werking van DA als 5HT
72
Voorbeelden van atypische antipsychotica
Serotonin-dopamine antagonisten
Dopamine met versnelde werking
D2 partial antagonist
Sereotonine partial antagonist
73
Serotonine gemaakt uit
Tryptofaan
74
Serotonine in blaasjes door
VMAT2
75
Serotonine reuptake door
SERT
76
Serotonine afgebroken door
MAO-A en MAO-B
77
Serotonine receptor
5HT2A
78
Binding aan 5HT2A in het stratium zorgt voor
Inhibitie van lokale DA afgifte (rem)
79
Remming van DA zorgt voor
Verhoogde afgifte van glutamaat
80
5HT2A antagonist (op een DA neuron) zal dus zorgen voor
Meer DA afgifte (want 5HT kan niet binden aan DA, waardoor de afgifte niet geremd kan worden) (cut the brake)
81
Voordeel 5HT2A antagonisten
Minder EPS en goed voor zowel positieve als negatieve symptomen
82
Waarom ook vermindering van positieve symptomen
Verhoging van DA door 5HT2a antagonist zorgt voor vermindering van glutamaat- haalt de hyperactieve drive van het mesolimbisch systeem af
83
5HT2A in het tuberoinfundibular circuit
DA remt prolactine, maar 5HT stimuleert afgifte van prolactine, dus samen reguleren ze de afgifte.
84
Conventionele antipsychotica ... prolactine
Verhogen
85
Atypische antipsychotica ... prolactine
Reguleren
86
Therapeutisch effect bij atypische antipsychotica is
Breder dan bij conventionele AP
87
Wat voor receptor is 5HT1A
Autoreceptor
88
Binding aan 5HT1A zorgt voor
Verminderde kans op een AP en netto minder 5HT afgifte
89
Minder serotonine is
Meer dopamine
90
5HT1a partial agonist
Zorgt dus voor minder dopamine, goed tegen positieve symptomen
91
Voorbeeld van 5HT1a partial agonist
Aripiprazole
92
Serotonine heeft
Meerdere werkingen!!
93
Kiezen medicijn voor schizofrenie
Is lastig, omdat veel middelen bijwerkingen hebben. Daarom vaak trial and error - je weet van tevoren niet hoe mensen gaan reageren.
94
Metabolic highway
Mensen gaan meer eten, meer kans op overgewicht + consequenties
95
Antipsychotica hebben ook sederende effecten
Toepassing bij agressieve mensen, receptor M1, H1 en alfa1
96
CYP450 enzym en medicatie
CYP450 enzymen kunnen per persoon verschillend gevoelig zijn, waardoor medicatie verschillend kan worden omgezet en waardoor ze dus anders reageren op medicatie
97
Neurodevelopmental hypothesis schizofrenie
Genen zetten aan tot de productie van eiwitten, wat kan zorgen voor abnormaliteiten in het functioneren van het lichaam en ook kan zorgen voor psychiatrische aandoeningen
98
Epigenetica schizofrenie
Schizofrenie ontstaat door genen + omgeving: krijgen hierdoor een gebiased circuit die niet goed in staat is om te compenseren voor inefficiënte informatie verwerking, waardoor psychiatrische symptomen kunnen ontstaan
99
EPS circuit
Nigrostriatal DA circuit
