CONCEPTION MEDICAMENT Flashcards
(36 cards)
Def medicament def de ces deux entités
Un médicament est un «concentré» de chimie constitué de deux entités: un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) et un (ou plusieurs) excipient(s).
Le principe actif est la partie pharmacologiquement active du médicament. Il s’agit soit d’une molécule ciblant un nouveau mécanisme d’action, soit d’une molécule issue d’une nouvelle série chimique.
L’excipient est une substance, neutredu point de vue chimique et pharmacologique.
medicament conception et but
Le médicament est le plus souvent issu d’une pharmacomodulation.
On appelle pharmacomodulation toute modification de la structure d’une molécule afin d’optimiser son activité.
Il concerne aussi bien des maladies fréquentes que des maladies orphelines c.à.d. maladies rares ( dont la prévalence est inférieure à 1/2000).
Un médicament peut être préventif, curatif ou utilisé à des fins diagnostiques
origine medicament
Le médicament peut avoir une origine minérale, végétale ou animale. Ils peuvent être également obtenus par voie synthétique ou biotechnologique.
choix de cible
La cible est le point d’impact du futur médicament. Il peut s’agir de :
• Enzyme
• Récepteur membranaire ou nucléaire
• Canal ionique ( flux d’ions entre le milieu intracellulaire et le milieu
extracellulaire)
• Interaction protéine-protéine ( voie de signalisation)
• etc…
Ces interactions (molécules -cibles) reposent sur le concept clé / serrure (E. Fischer, Prix Nobel 1902).
conception medicament
point économique et legislatif
- coût d’une nouvelle molécule ~ 900 millions d’euros.
- sur 10000 molécules identifiées, une seule deviendra « médicament ».
- plusieurs étapes : une phase de recherche, suivie d’une phase test , d’une phase de développement et d’optimisation avant la phase de commercialisation.
- 10 ans de recherche et développement,
- 2-3 ans de démarches administratives
- 7-8 ans de retour sur investissement
- 20 ans de brevet
aspirine utilisation a l’ancienne (+temoignage)
L’histoire de l’aspirine est extrêmement ancienne.
De 3000 à 2500 av.J.C., les sumériens utilisent des décoctions de saule (salix alba) pour traiter des douleurs.
On retrouve des témoignages dans le Papyrus d’Ebers ( environ -1580), dans les ouvrages d’Hippocrate(-460,-377), de Discoride (environ 30-90) et de Galien (129- 201), etc.
aspirine utilisation
theorie signature
- Au XV ème siècle,
- insinuait que : La forme et la coloration des plantes préfigurent leurs propriétés thérapeutiques.
- observation du saule -> suggéra d’utiliser son écorce contre les rhumatismes
- La célèbre aspirine a été isolée de l’écorce du saule.
- Au Moyen-âge, on utilisait également une autre plante, la Reine-des-Prés (Spiraeaulmaria) comme source d’aspirine.
Identification et synthèse du principe actif
part 1
En 1763, Edward Stone présente les propriétés antipyrétiques (pour diminuer la fièvre) de l’infusion de feuilles de saule (Royal Society, Londres).
En 1828, Johann Büchner isole la salicyline, un hétéroside de l’acide salicylique obtenu à partir du D glucose.
En 1829, Pierre Joseph Leroux affine le procédé de purification de la salicyline et parvient à isoler 30 g de salicycline/ 1,5 kg d’écorce
Identification et synthèse du principe actif
part 2
En 1859, l’acide salicylique est synthétisé par Hermann Kolbe.
La première synthèse de l’acide acétylsalicylique par Charles Gerhardt a été faite en 1853.
Ce procédé a été optimisé en 1897 par Felix Hoffman-Bayer.
Il a fallu attendre en 1899 pour la commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et le lumbago
Identification et synthèse du principe actif
part 3
En 1948, les propriétés antiagrégantes, de l’Aspirine sont découvertes par un ORL aux USA, et l’aspirine est indiquée dans la prévention du risque cardiovasculaire (1950).
En 1971,John Vane découvre le mécanisme d’action de l’aspirine (Prix Nobel, 1982).
L’aspirine possède quatre propriétés:
- Antalgique :médicament dont le but est de diminuer la douleur
- Antipyrétique :médicament dont le but est de diminuer la fièvre
- Anti-inflammatoire :médicament dont le but est de diminuer l’inflammation
- Antiagrégant plaquettaire :médicament dont le but est de lutter contre l’agrégation des plaquettes sanguines.
biodisponibilite def
Fraction de la dose administrée atteignant la circulation générale.
Pour la voie i.v. elle est de 100%
Pour les autres voies, elle varie de 0% (substance non absorbée quelle que soit la voie d’administration) à une valeur proche de 100%
biodisponibilite aspirine
L’aspirine, ou acide acétylsalicylique, est une molécule peu soluble et donc peu absorbable.
Pour faciliter son absorption et accroître sa biodisponibilité, il est nécessaire d’utiliser des sels, lesquels augmentent sa
solubilité dans les liquides biologiques, en particulier les sucs digestifs :
- acétylsalicylate de lysine
- acétylsalicylate de calcium / acide citrique
biodisponibilite aspirine
pH et pKa
Il faut noter que l’aspirine est un acide faible dont le pka est de 3,4.
𝑝𝐾𝑎 = −𝑙𝑜𝑔𝐾𝑎
Ka, est une mesure quantitative de la force d’un acide en solution.
Ka est la constante d’équilibre de la réaction de dissociation d’une espèce acide.
𝐴𝐻 ⇌ 𝐴− + 𝐻+ 𝑒𝑡
𝑝𝐾𝑎 = − log ( 𝐴− + 𝐻+ / 𝐴𝐻)
pH du milieu
formule henderson-hasselbach
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log (𝐼 / 𝑁𝐼)
I représente la forme ionisée et NI la forme non ionisée de l’acide acétylsalicylique
pH du milieu et aspirine
va avoir une influence directe sur les pourcentages respectifs des formes ionisée (I) et non ionisée (NI) ,
c’est-à-dire sur son absorption et donc sa biodisponibilité.
Seules les formes non ionisées sont capables de franchir les membranes cellulaires et donc de se retrouver dans la circulation générale.
Equilibre sang/suc gastrique lors de la prise d’acide acétylsalicylique
Equilibre compartiment gastrique– compartiment sanguin avec pKa acide acétylsalicylique = 3,4 (pour faciliter les calculs)
pH estomac 1,4 : 99% de NI
pH sang 7,4. : 0,01% de NI
Le pH de l’estomac privilégie la formation de formes non ionisées donc l’absorption de l’aspirine (passage dans le compartiment sanguin).
Equilibre sang/ urines
équilibre compartiment compartiment sanguin - urines avec pKa acide acétylsalicylique = 3,4 (pour faciliter les calculs)
pH urinaire 5,4 = 99% de I
pH sang 7,4
Le pH urinaire privilégie la formation des formes ionisées qui ne pourront être réabsorbées (ne franchissent pas les membranes biologiques) et donc favorise l’élimination de l’acide acétylsalicylique dans les urines.
conclu pH et aspirine
- toute modif du pH gastrique, en particulier par les antiacides et/ ou toute modif du pH urinaire, en particulier par les agents alcalinisants, va modifier les concentrations respectives des formes I et NI de l’aspirine dans ces compartiments
conclu pH et aspirine
au niveau de l’estomac
Le simple fait de passer d’un pH 1,4 à 3,4 (avec la prise d’un médicament antiacide, par exemple), va réduire 𝑁𝐼 (99% versus 50%) et donc réduit la quantité de 𝑁𝐼 dans le compartiment sanguin (à l’équilibre) et donc modifie la biodisponibilité de l’acide acétylsalicylique (interaction médicamenteuse)
conclu pH et aspirine
au niveau urinaire
le simple fait d’alcaliniser les urines et faire passer leur pH de 5,4 à 6,4 va augmenter 𝐼 (99 % versus 99,9%) et donc va accroître l’élimination urinaire de l’acide acétylsalicylique (mis à profit pour traiter les intoxications à l’aspirine)
Mécanisme d’action de l’acide acétylsalicylique
Il existe 2 types d’isoenzymes des cyclooxygénases ou COX :
• COX1, constitutive
• COX2, inductible
• COX1, constitutive
retrouve essentiellement au niveau de la muqueuse gastrique, des reins et thrombocytes (plaquettes). Cette COX est à l’origine de la synthèse de PGs exerçant diverse effets physiologiques dont le contrôle de la sécrétion de protons, le tonus des artères rénales et l’agrégation plaquettaire.
• COX2, inductible
exprimée en quantités très importantes dans les fibroblastes, les macrophages et l’utérus, induite par diverses cytokines dont IL-1 et TNF α et les substances mitogènes. Lorsqu’elle est induite, les quantités de PGs produites sont très importantes et exercent un rôle délétère au niveau de leur lieu de production (foyer inflammatoire). Mais il existe aussi COX2 constitutive exprimée dans l’endothélium vasculaire, le cerveau, les reins, l’estomac…
