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PHA-2048: Pharmacocinétique appliquée > Cours 3: CYP450 > Flashcards

Cours 3: CYP450 Flashcards

(65 cards)

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1
Q

Quel est l’organe le plus impliqué dans la biotransformation/métabolisme ?

A

FOIE
- bouche => mésentère => foie (par la veine porte) => circulation systémique
*Si foie métabolise beaucoup le Rx au 1e passage = diminue BioD

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Q

Vrai ou Faux: la circulation mésentérique fait partie de la circulation systémique ?

A

FAUX

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3
Q

À quel endroit se fait la majeure partie de l’absorption des Rx ?

A

duodénum et un peu jéjunum
*au colon pas d’absorption car pas de microvilosité et contenu solide vu réabsorption de l’eau

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4
Q

Quelle est la voie de transports des Rx ?

A

la circulation sanguine (systémique)

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5
Q

Quelle est la définition de biotransformation ?

A

Processus par lequel une enzyme transforme (métabolise) chimiquement un médicament en un métabolite (pour rendre le Rx plus hydrosoluble pour élimination dans urine)
* se fait à l’intérieur des cellules du foie (les hépatocytes)

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6
Q

À quel endroit retrouve-on la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse ?

A

au niveau du réticulum endoplasmique lisse cellulaire (dans hépatocyte)

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7
Q

Vrai ou Faux: plus le temps avance plus la concentration d’un Rx (molécule mère / substrat) diminue avec le temps mais plus la concentration en métabolites (actifs ou non) augmente ?

A

Vrai

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8
Q

Expliquer ce qu’est une réaction de phase 1 ?

A
  • Rx est transformé chimiquement de façon irréversible par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaires (hydrosolubles) ou modification d’un groupement existant
  • essentiellement cataboliques (dégradation)
  • réactions oxydation, réduction, hydrolyse
  • forment des métabolites primaires
  • se font dans microsomes hépatiques (contiennent surtout CYP)
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9
Q

Expliquez ce qu’est un microsome hépatique ?

A

1- prélèvement de l’organe contenant des enzymes de métabolisation (foie ou intestin)
2- homogénéisation dans un tampon d’une quantité de l’organe gelé
3- centrifugation pour former des petites boules de gras contenant le mécanisme pour faire réactions chimiques avec CYP (ex vivo)
**existe en labo seulement, pas dans la vraie vie

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10
Q

Quelles sont les caractéristiques importantes des isoenzymes du CYP450 ?

A
  • famille comporte plus de 500 gènes
  • décrits chez 85 espèces eucaryotes (vertébrés, invertébré, champignon, plante) et 20 espèces procaryotes
  • CYP450 pas une enzyme pure mais bien différentes familles d’isomères
  • isoenzyme avec le même mécanisme d’action (catabolisme) mais diffèrent dans la spécificité de leur substrat (déterminé par site de fixation de l’isoenzyme)
  • chaque famille à des propriétés biochimiques spécifiques
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11
Q

Combien y a t’il de familles et sous-famille de CYP chez l’humain ?

A

60 différents CYP, divisés en 18 familles et 43 sous familles

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12
Q

Par quel principe a t’on créer la nomenclature des CYP ?

A

principe de nomenclature réside dans % d’homologie de la séquence d’acides aminés des différentes isoenzymes qui sont exprimées par une superfamille de gènes

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13
Q

Expliquez le principe de nomenclature des CYP par lequel 2 protéines feraient partie d’une même famille ?

A

les protéines d’une même famille (désignée par chiffre) ont un % d’homologie dans leur séquence d’acides aminés égal ou supérieur à 40%
DONC 2 protéines possédant valeur inférieure à 40% appartiennent à 2 familles différentes

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14
Q

Expliquez le principe de nomenclature des CYP par lequel 2 protéines feraient partie d’une même sous famille ?

A

sous famille représenté par lettre majuscule regroupant protéines dont degré d’homologie est égal ou supérieur à 55%

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15
Q

Nommez les sous familles de CYP importantes chez l’humain ?

A

CYP1A2
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
CYP3A5

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16
Q

Quel CYP est en plus grande concentration et en plus faible concentration dans les microsomes hépatiques humains ?

A

Grande concentration : 3A4, 2C8,2C9

Faible concentration: 2C19, 2D6, 2E1

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17
Q

Quels sont les 6 enzymes responsables du métabolisme des Rx ?

A

CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4

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18
Q

Quels sont les facteurs contribuant à la variabilité des CYP ?

A

nutrition, tabagisme, alcool, Rx, pollution, polymorphisme génétique, âge, pathologie, produits naturels

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19
Q

Quelle est la plus grande source de variabilité interindividuelle du métabolisme des Rx?

A

le polymorphisme génétique

*génotype = dans nos gènes
*phénotype = ce qu’on exprime
EX: si une personne qui métabolise rapidement 2D6 (gène) prend du bupropion (inhibiteur du 2D6) elle va devenir une métabolisatrice lente (phénotype exprimé) pour le temps de la prise
*fréquence des allèles = reliée à origine ethnique

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20
Q

Que peuvent causer une mutation dans les gènes des P450 ?

A
  • activité enzymatique diminuée
  • activité enzymatique augmentée
  • absence d’activité enzymatique
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21
Q

Quelles sont les 3 sortes de métabolisateurs possibles ?

A

1- métabolisateur lent
2- métabolisateur rapide (normal)
3- métabolisateur ultra rapide

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22
Q

Expliquez le concept de capacité VS affinité des CYP.

A

Capacité : puissance à métaboliser
Affinité : spécificité pour un Rx

*À faible concentration (utilisé en clinique), l’enzyme avec une forte affinité - faible capacité sera l’enzyme primaire de métabolisme
*À forte concentration, enzyme avec faible affinité- forte capacité prendra la relève

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23
Q

Que se passe t’il si un CYP est bloqué ?

A

si faible bioD et on bloque métabolisme au 3A4 => augmentation bioD ++ et toxicité possible

Solution : espacer le moment de prise ou diminuer la dose

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24
Q

À quel CYP faut-il faire le plus attention au blocage ?

A

Attention ++ interaction au 3A4 car pas d’autres CYP peuvent prendre la relève =>augmentation concentration Rx => toxicité

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25
Quelles sont les caractéristiques des CYP1A ?
- CYP1A2 exprimé dans le foie de manière constitutive - CYP1A1 métabolise les hydrocarbures aromatiques ; est retrouvé dans nombreux tissus extra-hépatique (poumons) *CYP1A1 peu exprimé de manière constitutive
26
Vrai ou Faux: les CYPs sont impliqués dans l'activation des carcinogènes car ils ont la capacité d'activer 90% de ceux-ci?
VRAI
27
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP1A2 ?
- se retrouve exclusivement au foie - représente environ 10-15% de l'activité métabolique hépatique - quelques polymorphisme mais reste encore à démontrer - faible affinité - forte capacité
28
Quels Rx sont des inhibiteurs puissants du CYP1A2 ?
1- fluvoxamine (anti-dépresseur) 2- Ciprofloxacine (AB) 3- Mexilétine (anti aryhtmique , dlr neuropathique) 4- Propafénone (anti-arythmique)
29
Quels Rx sont des inhibiteurs modérés du CYP1A2 ?
Contraceptifs oraux (surtout oestrogènes)
30
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2A6 ?
- le seul gène de la famille CYP2A impliqué dans biotransformation de RX chez humain est CYP2A6 - polymorphisme de 2%
31
Quels sont les agents inducteurs du CYP2A6 ?
- dexaméthasone - barbiturique
32
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP2C ?
- famille la plus complexe chez l'humain -sous-famille seconde en importance après CYP3A4 , car représente environ 15-20% des enzymes totales au foie - très grande affinité mais pas grande capacité (ne peut pas remplacer d'autres CYP)
33
Quelle enzyme est la plus abondante dans la famille des CYP2C ?
le CYP2C9
34
Pour quelles enzymes (2) dans la famille des CYP2C y a t'il des polymorphismes génétiques?
CYP2C9 et CYP2C19 (variabilité inter-ethnique ; asiatique =métabolisateurs lents)
35
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2C9 ?
- retrouvé dans plusieurs tissus (reins, testicules, glandes surrénales, prostate, ovaires, duodénum) - activité métabolique prédominante au foie - 18% du contenu enzymatique hépatique - forte affinité - faible capacité
36
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2C9 ?
- ritonavir - fluconazole (vu 1 dose = pas inquiétant en clinique mais on pourrait quand même séparé les moments de prise des 2 Rx) - fluvoxamine
37
Quels RX sont des inhibiteurs modérés du CYP2C9 ?
Amiodarone
38
Quels RX sont des inducteurs du CYP2C9 ?
Rifampicine
39
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2C19 ?
- dans plusieurs tissus - métabolisme des Rx au foie - forte affinité - faible capacité - métabolisateurs lents : certains caucasiens, afro-américains, japonais, chinois
40
Vrai ou Faux: il est plus difficile de faire baisser la TA chez les personnes de race noir ?
VRAI car plusieurs Rx dans HTA passe par le 2C19 et population à risque d'être métabolisateurs lents
41
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2C19 ?
- fluvoxamine - ticlopidine
42
Quels RX sont des inhibiteurs modérés du CYP2C19 ?
contraceptifs oraux
43
Quels RX sont des inhibiteurs potentiels du CYP2C19 ?
oméprazole, ésoméprazole, fluoxétine/norfluoxétine
44
Quels RX sont des inducteurs du CYP2C19 ?
rifampicine
45
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2D6 ?
- CYP2D6 est le seul membre de cette sous-famille exprimé chez humain - activité métabolique principale au foie, mais aussi cerveau, prostate, moelle épinière, coeur - 1,5% des CYP au foie - forte affinité - faible capacité - À faible concentration (en clinique) = CYP2D6 fonctionne bien - À concentration élevée = autres enzymes prennent la relève
46
Les CYP2D6 sont responsables de la biotransformation de quelles classes de Rx ?
- analgésiques opiacés (ex: codéine) - anti arythmiques - antagoniste Beta-adrénergique (beta bloquant) - antidépresseurs - antihistaminiques
47
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ?
- quinidine (anti arythmique) - Ritonavir (VIH) - Fluoxétine (antidépresseur) - Norfluoxétine (métabolite du fluoxétine) - Paroxétine (anti dépresseur) - Bupropion (antidépresseur, cessation tabagique) - Cimétidine
48
Quels RX sont des inhibiteurs puissants à modérés du CYP2D6 ?
- sertraline - quinine - primozide - ticlopidine - terbinafine - fluvoxamine
49
Expliquer le polymorphisme génétique du CYP2D6.
- prévalence du phénotype métabolisateur lent varie en fonction de l'ethnicité (7,5% des caucasiens, 2% asiatiques, 8% afro américains) - 7% causiens et 3% africains = métabolisateurs ultra-rapide - le DM et débrisoquine est utilisé pour phénotyper l'activité du CYP2D6 *si métabolisateur lent du 2D6 = moins de dextorphan de formé et plus de morphinol = peut rendre étourdi
50
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2E1 ?
- retrouvé chez toutes les espèces sans exception - seul membre de sa famille - presque exclusivement au foie (5-7% activité enzymatique hépatique) - peut métaboliser seulement molécule de faible poids moléculaire (nb limité de Rx) - lien avec cancer et dépendance à alcool
51
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2E1 ?
- consommation alcool (non chronique) - disulfiram - isoniazide (1e dose)
52
Quels sont les inducteurs du CYP2E1 ?
- alcool (consommation chronique) - isoniazide (prise régulière) - obésité - diabète non contrôlé - tabagisme
53
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP3A ?
- famille la plus importante au foie (30% des CYP au foie) - activité dans intestin, utérus, placenta, reins, poumons et autres tissus en plus du foie - grandes variations interindividuelles - CYP3A4 = le plus impliqué dans biotransformation des Rx - capacité de métaboliser de nombreuses molécules - CYP3A5 (important pour tacrolimus) = exprimé chez seulement 15 à 30% des gens
54
Quel CYP est particulièrement important chez les bébés prématurés ?
CYP3A7 (50% des CYP dans le foie foetal) *Cizapride a fait morts de bébé prématurés car métabolisé par CYP3A4 et non pas CYP3A7 *morts subites aussi chez adultes car prenait aussi inhibiteurs puissants du 3A4
55
Quel CYP de la famille des 3A est présent uniquement a/n de la prostate ?
CYP3A43 *faible activité d'hydroxylation de la testostérone *pas impliqué dans biotransformation des RX
56
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP3A4 ?
- faible affinité - forte capacité (capable de métaboliser presque nimporte quoi) *si CYP3A4 inhibé = autres enzymes prennent difficilement la relève = accumulation et E2 *métabolisateurs lents du CYP3A4 n'existe pas car non compatible avec la vie
57
Quels sont les Rx inhibiteurs puissants du CYP3A4 ?
- kétoconazole, intraconazole - ritonavir - clarithromycin, érythromycin - Diltiazem (substrats très puissant car reste collé sur le site d'action) - norfluoxétine - Ciprofloxacine , norfloxacine (en labo = in vivo seulement donc pas en pratique)
58
Quels sont les Rx inhibiteurs modérés du CYP3A4 ?
- citalopram - jus de pamplemousse (détruit le CYP donc corps doit le reformer pour métaboliser)
59
Par quel mécanisme certains Rx donnent un mauvais goût dans la bouche ?
car ils sont éliminés dans la salive
60
Quels sont les Rx inducteurs du CYP3A4 (augmente vitesse de formation du CYP => augmente nb de CYP => augmente métabolisme) ?
*inducteur pas autant rapide qu'un inhibiteur - carbamazépine / oxcarbamazépine - phénytoïne - phénobarbital - primidone - rifampicine - névirapine - efavirenz - troglitazone - dexaméthasone, prednisone - millepertuis - ritonavir (chronique)
61
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP4A et B ?
- métabolisent acide gras et prostaglandines - pas impliqué dans biotransformation des RX - agents de type fibrates = inducteurs spécifiques de ces enzymes
62
Expliquer ce qu'est une réaction de phase 2 ?
- réaction de détoxication (à la suite ou non de réactions de phase 1) - réactions synthétiques (de conjugaisons avec enzyme transférases pour ajouter groupement hydrophile) - réactions réversibles - molécules éliminés dans urine / bile - forment métabolites secondaires
63
Dans les réactions de phase 2, quels groupements peut être ajouté par les enzymes transférases ?
- acide glucuronique - groupement sulfate - acide aminé (glycine, taurine) - gluthation
64
Quelles sont les caractéristiques de la famille des UGT ?
- famille la plus abondante pour réactions de phase 2 - surtout a/n du foie, tractus gastro-intestinal, mais aussi reins, cerveau, placenta - dans réticulum endoplasmique - pas de spécificité pour des substrats - susceptibles aux inhibitions et inductions - famille UGT1A et UGT2B = impliqué dans métabolisme des RX
65
Quelles sont les sous-familles des UGT présents chez l'humain ?
- UGT1A : 1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 *certains individus métabolisateurs lents du UGT1A1 (attention irinotecan) - UGT2B : 2B7 et 2B15

PHA-2048: Pharmacocinétique appliquée (5 decks)

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