Cours 3 Théories génétiques

Question 1

épigénétique

Answer 1

On parle plus d’épigénétique que de génétique traditionnelle dans les troubles mentaux graves – on cherche les gènes ‘responsables’ en fait des séquences de gènes.
Beaucoup d’espoir avec la codification du génome complet (Genome Canada)
Pourtant – pas de percées importantes auprès des troubles mentaux graves.

Question 2

Comment savons-nous que la génétique est pertinente dans la compréhension de l’étiologie des TMG?

Answer 2

Le facteur le plus reconnu en terme de risque de développer un TMG est l’histoire familiale – quoique certaines études mentionnent la présence d’une histoire familiale dans seulement 30% des cas.
Multiples études familiales, de jumeaux, et d’adoption.
Études récentes suggèrent que les gènes augmentent la vulnérabilité à développer un TMG.

Question 3

eugénisme

Answer 3

Au XXème siècle, l’eugénisme était une croyance populaire chez les scientifiques européens. La « science des bonnes naissances », visant à tendre vers l’être parfait, avait pour but d’empêcher « les faibles, les malades, les mauvais, les inaptes » d’avoir une descendance. Dès 1907, les États-Unis mettent en place les premières lois eugénistes. Plus de 60 000 personnes sont privées d’enfant après des campagnes massives de stérilisations forcées. Les premières victimes de ces mesures furent appelées les « faibles d’esprit » : handicapés physiques et mentaux, épileptiques… Très vite, le phénomène pris la tournure d’une chasse aux sorcières afin d’éradiquer systématiquement certains groupes

Question 4

études familiales

Answer 4

Les problèmes de santé mentale se regroupent dans les mêmes familles

Paracelsus - 1520
“Les insani (aliénés) sont ceux qui ont souffert depuis la naissance, et qui ont amené cette souffrance de l’utérus tel un héritage familial…..”

The insani are the truly insane. I didn’t put in his full name as its too long, but this is unfortunate as part of it is Aureolus Bombastus, rather nice

This observation does not tell us however whether this is due to inherited predisposition, or due to the shared environment.

Twin studies and adoption studies attempt to delineate between the genetic and environmental contributions.

Question 5

études de jumeaux

Answer 5

But: comparer le pourcentage de concordance de TMG entre les jumeaux MZ et DZ.
Si la transmission du trouble est entièrement génétique, le pourcentage de concordance serait de 100% pour MZ et 50% pour DZ.

Concordant twin pairs are the ones where both twins have the same illness, discordant twin pairs are those where only one twin is sick.

If genetics plays a very large role in a particular illness, then MZ concordance will be close to 100%. If genetics plays only a very small role in causing mental illness, this number will be closer to 0%.

Also, if genetics plays a role in causing mental illness we would expect that both of a pair of identical twins will have the same mental illness more often than will both of a pair of non-identical twins.

Question 6

résultats études de jumeaux

Answer 6

mz dz
Schizophrénie 50 15
Trouble bipolaire 70 20
Dépression maj. 35 26
Trouble de panique 25 10
Alcoolisme 50 30
TOC 80 40

What it also shows is that mental illnesses are not entirely genetic and that the environment or NON GENTIC FACTORS plays a significant role.

Interestingly, 2 studies have shown that in the children of these discordant MZ twins, the risk of mental illness is elevated not only in the children of the ill twin but also in the children of the well co-twin, this shows that environmental factors may be necessary for the disease to manifest in individuals with a genetic predisposition.

Question 7

étude d’adoption

Answer 7

Les études d’adoptés – Le but est des comparer le pourcentage d’un TMG auprès des enfants adoptés dont on sait qu’au moins un parent biologique avait un TMG, et ceux dont les parents biologiques n’avaient pas de TMG.
Les études de familles d’adoptés –Le but est de regarder de manière prospective les parents biologiques et adoptifs des adoptés ayant développé un TMG.

In fact, what is found is that children of schizophrenic parents who were adopted by non- relatives early in life still develop schizophrenia at a significantly higher rate than the rest of the population. In some cases, the likelihood of the adopted children developing schizophrenia was just as high as if they had lived with their biological schizophrenic parents. Children from non- schizophrenic parents adopted away by parents who later develop schizophrenia do not show an increase in the rate in which the normal population develop schizophrenia.

Question 8

héritabilité et environnementabilité

Answer 8

Héritabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences génétiques.

Environmentabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences environnementales.

H(%) E(%)

Schizophrénie: 		60-80     20-40
Tr. Bipolaire:			70-85     15-30
Dépression majeure:	30-40     60-70
Tr. panique:			35-46     54-65

These are abstract concepts. No matter what the numbers are, heritability estimates tell us nothing about the specific genes that contribute to a trait. Similarly, a numerical estimate of environmentability provides no information about the important environmental variables that influence a behavior.
They are population concepts. They tell us nothing about an individual. A heritability of 40% tells us that, on average, about 40% of the individual differences that we observe in, say, shyness may in some way be attributable to genetic individual difference. It does NOT mean that 40% of any person’s shyness is due to his/her genes and the other 60% is due to his/her environment.

Question 9

en conclusion TMG

Answer 9

Les gènes contribuent de manière importante à l’étiologie des TMG, MAIS ne causent pas les TMG à eux seuls.
L’environnement contribue aussi de manière importante.

TMG = Gènes + Environnement

So you can imagine that if the jar was more full with genetic vulnerability factors, it would take less environmental ones to fill the jar and cause mental illness, therefore it might take less time? Or, if the jar is less full, it will take more environmental vulnerability factors to fill it up and cause mental illness, this might take more time.

This echoes the stress vulnerability model, which says that individuals differ in their sensitivity to adverse environmental circumstances, genetically sensitive individuals are more likely to develop symptoms when exposed to these environments than others

Question 10

risques génétiques schizo

Answer 10

Population générale = 1%
Enfant 5 - 10%
Fratrie 8 - 14%
Parent 9 - 16%
jumeau MZ 40 - 50%
jumeau DZ 10 -18%
Parents (x2) 45 - 46%
Parent/fratrie 15 -18%

. In addition, there are increased risks for major depression (10-20% for 1st degree family member), schizoaffective disorder 2% for a 1st degree family member, and schizophrenia spectrum disorders (unknown magnitude)

The important point here is that these are empiric risks, and as you can see the numbers are not precise, there is a range. These data are also incomplete, for example there is no risk given for if you have 2 affected siblings or an affected grandparent, parent and sibling

Question 11

risques tx bipolaire

Answer 11

Population générale = 1-2%
Enfant 10%
Fratrie 13%
Parent 15%
jumeau MZ 70%
jumeau DZ 20%
Parents (x2) 50%
Parent/fratrie 20%

Risks for bipolar disorder only. Also risks for major depression of 10-20% for 1st degree family member, schizoaffective disorder 5% for 1st degree relative

Question 12

limites des risques empiriques

Answer 12

Empiric risks don’t have numbers for every situation so you have to use them together with some common sense.
The other thing is that the empiric risks don’t account for different diagnoses in the family. So the numbers I’ve given you are for just schizophrenia or bipolar disorder, they don’t take into account diagnoses of for example schizoaffective disorder etc..

Question 13

exemple de facteurs environnementaux

Answer 13

Risque relatif
Complications obstétriques 2-4
Drogues 2
Naissance en hiver 1.1-2
Vie urbaine 2-3
Immigration 4-10
Intimidation, trauma 3
Blessure à la tête 2
Événements stressants ??
Virus ??

Important to remember that none of these things on their own are sufficient to cause mental illness. They all increase susceptibility

Lots have not yet been quantified or are hard to define. The winter birth thing is those born in february/march as compared to those born in aug/sept.

So you can see that the relative risks are small, especially when you compare it to risk of having an identical twin with sz which has a relative risk of 46.

Question 14

facteurs génétiques

Answer 14

Gènes qui contribuent aux TMG sont des gènes de SUSCEPTIBILITÉ ou de PRÉDISPOSITION, PAS de causalité.

Ce fait, ainsi que l’hétérogénéité des TMG, rendent difficile l’identification des gènes.

Question 15

étude de linkage

Answer 15

Études de ‘linkage’: régions du chromosome qui sont transmises ensemble, avec la maladie, d’une génération à l’autre.
Pas de conclusions importantes à ce jour… ceci serait du au fait que
plusieurs facteurs génétiques (hétérogénéité) sont liés au même phénotype (symptômes de Sz)
Pléiotropie: un même gène pourrait être responsable de plusieurs phénotypes (ex plusieurs symptômes dans la Sz) – une mutation dans un gène touchant à plusieurs phénotypes peut donner des symptômes que la Sz chez certains (alors que chez d’autres ce serait des gènes transmis).
Pénétrance incomplète, i.e. que plusieurs personnes peuvent être porteurs des gènes sans avoir les phénotypes (pas de Sz)

Question 16

étude d’association

Answer 16

Les études d’association: la fréquence des mutations dans les gènes potentiellement ‘candidats’ sont testés dans des populations cibles et contrôles.
Les études ont tenté de mettre en lien certains gènes avec des protéines qui seraient impliquées par exemple dans le codage de certains récepteurs (sérotonine ou de dopamine).

Question 17

théories génétiques d’évolution des TMG

Answer 17

Paradoxe – TMG devraient ne plus exister selon la théorie de la sélection naturelle
Keller et Miller (2006) suggèrent que les TMG persistent à travers le temps par sélection-mutation polygénique
Ce qui expliquerait le maintien des TMG malgré un taux de fertilité plus bas et que les TMG sont non-adaptés à notre société moderne
Soutenu par les études sur le trauma, la comorbidité, la consanguinité, et l’âge parternel (plus le père est vieux, plus de risque)…

Question 18

gènes des TMG

Answer 18

With both types of study the problem has been that someone finds one thing, people try to replicate and they cant. So the theory falls flat. Recently, there have not only been studies showing that it looks like these particular regions might be implicated, but then there have also been genes in these region found that make a difference, and all these 3 have been replicated!

Question 19

C4

Answer 19

Rôle dans l’élagage (pruning) – voir: Opening Schizophrenia’s black box
Aussi chromosome 6 – gène C4 (pour composante complémentaire 4) – lié au système immunitaire.

Question 20

études récentes

Answer 20

Des méthodes telles que le score de risque polygénique et la régression du score de déséquilibre de liaison visent à détecter un chevauchement de multiples variants communs associés à différents phénotypes, même si les variants ne sont pas individuellement statistiquement significatifs.
Une revue récente utilisant le score de risque polygénique à la schizophrénie a identifié 31 articles examinant l’association avec un autre phénotype
Il semble y avoir un certain chevauchement des facteurs de risque génétiques communs pour la schizophrénie avec : la dépression, le trouble bipolaire et le trouble de la personnalité limite
Certains résultats suggèrent également que la contribution polygénique au risque de schizophrénie est associée à un fonctionnement cognitif moins bon et à un certain nombre d’affections non psychiatriques, notamment le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la sclérose latérale amyotrophique

Question 21

glutamate

Answer 21

Les 4 gènes semblent influencer les neurotransmetteurs de glutamate via les récepteurs NMDA
Niveau anormal de glutamate dans le liquide rachidien dans la Sx
Les autopsies révèlent une anormalité au niveau des récepteurs glutaminergiques (binding)
PCP et la kétamine agissent sur les récepteurs NMDA.
Les études animales impliquent aussi des récepteurs NMDA

Question 22

le 22q11 ‘deletion syndrome’ (ou le SyndromeVélo-Cardio-Facial)

Answer 22

1) Prononciation nasale/ palais anormal
2) Traits du visage typiques
3) Difficultés d’apprentissage / retard mental
4) Problèmes cardiaques
5) Hypocalcémie (débalancement des électrolytes du sang – Ca trop bas)
6) D’autres désordres congénitaux
7) 30X plus de schizophrénie

Question 23

quand doit on considerer un syndrome génétique

Answer 23

Lorsque la personne présente plusieurs anomalies touchant à plusieurs systèmes
ex: anomalies du palais et problème de santé mentale dans le 22q11 DS.

La personne présente une combinaison bizarre de problèmes
ex: diabète, perte ouïe, non-réactivité de la pupille à la lumière et problème de santé mentale dans le Syndrome Wolfram.

Question 24

ce que l’on sait

Answer 24

La composante familiale dans les troubles mentaux graves est indéniable.
On parle d’étiologie polygénique multifactorielle
On retrouve plusieurs ‘régions-cibles’ selon les études et les méthodologies utilisées, avec peu de recoupements. Selon une méta-analyse sur les études de linkage, les régions sur les chromosomes 8p, 13q et 22q sembleraient les plus prometteuses.
Les gènes candidats semblent avoir peu d’influence sur les symptômes de la Sz (à ce jour…) – à part C4
3 immenses études, utilisant le génôme complet, ont seulement trouvé un seul lien (une seule étude) – SNP (single nucleotide polymorphism – polymorphisme nucléotidique) sur 6p … assez décourageant 
Les VNC (variations du nombre de copies, p.ex., délétion 22q11) produisent un risque substantiel d’un certain type d’anomalies du développement - la schizophrénie ne représente qu’un résultat possible, une cause rare de schizophrénie et ne se retrouvent ensemble que dans 2 à 3 % des cas.

Question 25

aujourd’hui

Answer 25

Études liées aux endophénotypes et non aux diagnostics
Plus simple de trouver un gène lié aux hallucinations qu’à la Sz par exemple, vu le caractère hétérogène du diagnostic
Pharmacogénomiques
Offrir les traitements les plus probables d’être efficaces selon le design génétique
Ex: clozapine est déconseillée chez les gens pouvant développer une agranulocytose (débalancement des globules blancs) – pourrait être déterminé génétiquement.

Question 26

pharmacogénomique

Answer 26

Des liens trouvés:
DRD3, CYP1A2, CYP2D6 et dyskénisie tardive
Leptin, 5HT2c et prise de poids due aux antipsychotiques
Réponse à la clozapine et 5HT2a
Aussi des distinctions par sexe (femme ont plus d’effets secondaires avec certaines molécules que les hommes)

The difference in drug response between individuals is thought to have a genetic basis, and this is what the field of pharmacogenomics is hoping to exploit. The aim is to be able to select the drugs with the greatest likelihood of benefit and the least likelihood of harm in individual patients.

Question 27

lectures

Answer 27

• This article tries to develop an understanding of the evolutionary persistence of susceptibility alleles underlying common, heritable, harmful mental disorders. We compare and contrast the three broadest classes of evolutionary genetic models that explain persistent genetic variation: ancestral neutrality, balancing selection, and polygenic mutation-selection balance.
• a better understanding of normal psychological adaptations should help delineate harmful dysfunctions in those adaptations
• many mental disorders are probably extreme points along a continuum of symptom severity that ranges from patently unaffected to extreme forms of the disorder. This makes distinctions between “normal” and “abnormal” somewhat arbitrary  schizophrenia is an extreme form of schizotypal and schizoaffective personality disorders, mental retardation is an extreme form of low intelligence, chronic depression is an extreme form of normal depressive reactions, and so forth.
• some apparently pathological behaviors may not really be disorders at all from an evolutionary perspective because they do not reflect genuine maladaptive dysfunctions. In particular, some clinically defined mental disorders such as certain phobias or depressions may be reactive defenses analogous to fever, nausea, and bodily pain, which protect against infections, toxins, and tissue damage, respectively
• heritability describes how much genetic or environmental factors play a role in causing differences in a trait; it tells us nothing about the causes of similarities in a trait.
• One might argue that the cumulative frequency of severe mental disorders, around 4%, is not high enough to imperil the survival of the human species.
• The theoretical and empirical evidence reviewed in this article is most consistent with a polygenic mutationselection balance model for explaining common, harmful, heritable mental disorders. Ancestral neutrality and balancing selection almost certainly play roles in maintaining some susceptibility alleles, but, as general explanations, they are difficult to reconcile with empirical evidence that mental disorders are associated with (1) reduced fitness, (2) brain trauma, (3) higher paternal age, (4) inbreeding, (5) genetic comorbidity, and (6) many susceptibility alleles that explain little population risk. So far, the evidence suggests that mutation-selection plays an important role in maintaining susceptibility alleles of mental disorders, whereas the other forces play less certain roles.