COURS 6 ET 7: L'HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE ET NON MENDÉLIENNE

Question 1

Définir mutation génique

Answer 1

changement dans la séquence de nucléotides

Question 2

Définir mutation chromosomique

Answer 2

changement dans l’arrangement de l’ADN

Question 3

Définir homozygote

Answer 3

2 mêmes allèles (identiques) d’un gène à un certain locus d’une paire homologue

Question 4

Définir hétérozygote

Answer 4

2 allèles différents à un certain locus d’une paire homologue (ex : allèle normal et allèle mutant)

Question 5

Définir hétérozygote composé

Answer 5

Deux allèles mutants différents à un locus donné

Question 6

Définir halotype

Answer 6

Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble d’un même parent (concept provenant d’une exception de la 2ième loi de Mendel)

Question 7

Définir co-dominance

Answer 7

Expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes (d’un même locus)

Question 8

Décrire les caractéristiques d’une transmission autosomique récessive (diapositive soleil)

Answer 8

Le phénotype ne se manifeste que chez les personnes homozygotes pour l’allèle muté (aa)

Une personne porteuse avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal, cette personne est porteuse

Les parents d’un enfant atteint (aa) sont automatiquement porteurs car l’enfant a reçu un allèle muté de chacun d’eux (parents porteurs = obligatoirement Aa)

Il n’y a pas de transmission d’une génération à l’autre
-les atteints sont généralement dans la même fratrie

Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale

Question 9

Certaines populations ont un taux de porteurs plus élevé que la moyenne, lesquelles?

Answer 9

-SLSJ où l’effet fondateur explique une concentration plus élevée de porteurs pour des maladies autosomiques récessives rares (FKP, acidose lactique, Andermann, ARSACS, Tyrosinémie)

-Anémie falciforme population d’origine Africaine

Question 10

Définir la consanguinité

Answer 10

Ancêtres communs dont les liens consanguins augmentent le risque de maladie autosomiques récessives (3% de plus que la population générale pour les cousins germains)

Plus de risque que les 2 conjoints partagent les mêmes mutations sur des gènes autosomiques récessifs

Question 11

Définir isolats génétiques

Answer 11

Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différentes de celle de la population générale (plus élevée ou plus faible)

Généralement, non consanguins

Unions entre individus non-apparentés à l’intérieur de l’isolat

Augmente la probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives

Question 12

Décrire la fibrose kystique du pancréas

Answer 12

MALADIE AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE

Gène CFTR : code pour canal régulé par le chlore situé sur la membrane apicale des cellules épithéliales des tissus atteints

Mutations : transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales

Test diagnostique : test à la sueur –> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale

Question 13

Décrire le phénotype et le génotype de la FKP

Answer 13

PHÉNOTYPE
Atteinte pulmonaire : sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire

Atteinte pancréas exocrine : absorption des aliments compromise

Infertilité : diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents

Iléus méconial chez 10-20% des nouveaux nés avec FK

GÉNOTYPE
Environ 2000 mutations différentes décrites causant FKP
La plus fréquente deltaF508 (environ 70% dans population caucasienne)
Taux porteur élevé dans la population caucasienne : 1/25

Question 14

Décrire les caractéristiques d’une transmission autosomique dominante (diapositive soleil)

Answer 14

Transmission verticale
-un individu atteint a un parent atteint
-des individus atteints dans chaque génération

Transmission homme à homme possible

Les hommes et les femmes sont atteints également

Question 15

Décrire l’achondroplasie

Answer 15

La plus commune des chondrodysplasies (ou “nanismes”)

Transmission autosomique dominante

2 parents atteints ont 25% risque de transmettre forme homozygote : sévère létale

Question 16

Définir la pénétrance

Answer 16

Fréquence avec laquelle un gène donné produit ses effets sur le phénotype; on explique les variations de la pénétrance par l’action d’autres gènes qui doivent la modifier

Habituellement dans une condition autosomique dominante, où certains individus devraient avoir hérités de la condition mais ne manifestent pas de signes et symptômes

Phénotype présent : pénétrance complète
Génotype présent, mais phénotype absent : pénétrance incomplète ou réduite

Question 17

Donnez un exemple de transmission autosomique dominante à pénétrance incomplète en fonction de l’âge et un pas en fonction de l’âge

Answer 17

Pénétrance incomplète selon l’âge
-polykystose rénale autosomique dominante (pénétrance pour les kystes rénaux 20% à 10 ans vs 100% à 30 ans)

Pénétrance incomplète indépendante de l’âge
Ectrodactylie

Question 18

Décrire la notion d’expressivité

Answer 18

Variation dans l’intensité de l’expression d’un gène (fait référence au degré de l’atteinte)

Combien? Comment?

Peut coexister avec la pénétrance

Question 19

Nommez un syndrome dont l’expressivité est variable

Answer 19

Le syndrome de Marfan (pénétrance complète, expressivité variable)

Question 20

Décrire le syndrome de Marfan (+ le gène)

Answer 20

-grande taille non proportionnée au profit de membres longs
-arachnodactylie (doigts longs)
-anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit)
-ectopie du cristallin
-dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
-pneumothorax spontanés

Gène FBN/ : fibrillin 1 : glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans le tissu élastique et non élastique (adventice de l’aorte, peau)

Expressivité variable intra-familiale et inter-familiale

Question 21

Quelles sont les causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable

Answer 21

Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l’effet de la mutation

-protecteurs (pénétrance réduite ou expressivité moindre)
-surajoutés (expressivité avec signes et symptômes importants)

Ces facteurs ne sont en général pas connus

Question 22

Décrire la neurofibromatose de type 1

Answer 22

Diagnostic clinique lorsque remplit 2 critères ou plus
Transmission autosomique dominante
Expressivité variable

Incidence 1/3500, condition génétique autosomique dominante parmi les plus fréquentes

50% mutations de novo; parmi les gènes avec un taux de mutation le plus élevé (80% des mutations de novo proviennent de l’allèle paternel)

Gène NF1 code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central

Régulation du processus intracellulaire dont le contrôle de la prolifération cellulaire

Question 23

Décrire la notion de mutation de novo

Answer 23

Mutation survenue dans le gamète d’un des parents
-la mutation retrouvée chez l’enfant n’est pas dans le sang des parents

Risque de transmission; 50% pour l’individu atteint

Risque de récidive faible pour les parents
-1% ou moins re : mosaïcisme germinal non exclu

90% des cas d’achondroplasie surviennent par mutation de novo dans le gène FGFR3
-risque augmenté avec l’âge paternel avancé

**Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé puisque les individus atteints ne se reproduisent pas

Question 24

Décrire la notion de mosaïcisme (incluant le mosaïcisme germinal)

Answer 24

La mutation est survenue dans une cellule germinale du parent qui a donné naissance à plusieurs gamètes avec la mutation

Présence dans les gamètes d’un parent de 2 populations de cellules : l’une normale et l’autre avec la mutation

Risque de récidive par mosaïcisme germinal évalué à 1% globalement
-15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi

Sur le pedigree, pourrait suggérer une condition autosomique récessive

Question 25

Expliquez le mocaïcisme germinal pour le syndrome de Marfan

Answer 25

Syndrome de Marfan chez un premier enfant avec mutation FBN1 identifée

Absence de la mutation FBN1 chez les 2 parents

Récurrence chez un autre enfant du Syndrome de Marfan avec la même mutation FBN1 trouvée chez le 1er enfant

Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants)

Question 26

Décrire le mosaïcisme pour les cellules somatiques

Answer 26

-au niveau des cellules du corps
-peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur
-va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postanal)
-peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal

Question 27

Décrire le mosaïcisme pour les cellules germinales

Answer 27

-au niveau des cellules de reproduction seulement
-individu phénotypiquement sain
-modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo.. jamais zéro..
-peut être élevé pour certaines conditions = 15% DMD
-impossible à vérifier chez le parent

Question 28

Quel est le risque de récidive par mosaïcisme germinal?

Answer 28

Évalué à 15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi; évalué à 1%

Question 29

Le mosaïcisme germinal pourrait être confondu par quoi sur le pedigree?

Answer 29

une condition récessive

Question 30

Décrire les caractéristiques d’une héridité liée à l’X récessif (diapositive soleil)

Answer 30

La mutation s’exprime chez tous les garçons qui la portent

Les femmes hétérozygotes ne manifestent habituellement pas les signes typiques
-peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare)

En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition

Généralement, condition apparente SEULEMENT chez les garçons

Toutes les filles d’un homme atteint seront automatiquement porteuses (100%)

Aucune transmission d’homme à homme

Question 31

Décrire une maladie liée à l’X récessif

Answer 31

Proportion importante de nouvelles mutations (de novo)

Exemple :
Dystrophie muscuaire de Duchenne
-faiblesse musculaire progressive
-diminution de l’espérance de vie
-femmes porteuses peuvent être légèrement symptomatiques
-rare que les hommes atteints se reproduisent

Garçons atteints deviennent progressivement plus faibles et en meurent vers l’âge de 20 ans

Question 32

Décrire la règle de Haldane

Answer 32

Pour une maladie liée au chromosome X, génétiquement létale chez le garçon (avant l’âge de la reproduction)

-lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population (stable ie sans disparition de la maladie)
-la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation (non héritée) est de 1/3

Les mâles atteints ne transmettent pas leur chromosome X dans une condition létale

DONC 1/3 disparaissent par génération lorsqu’un mâle est atteint

Pour maintenir une prévalence inchangée de la maladie
-il faut que 1/3 des chromosomes X mutés proviennent d’une mutation de novo
-donc, 2/3 des chromosomes X mutés sont transmis

Question 33

Décrire les caractéristiques d’une transmission liée au X dominante

Answer 33

Exprimée chez les femmes hétérozygotes et les hommes hémizygotes

Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X)

Létalité chez l’homme souvent présente (peut être prénatale)

Homme atteint :
transmision à
-100% filles
-0% garçons

Femme atteinte
-transmission à 50% filles et 50% garçons

Question 34

Décrire une condition dominante liée au chromosome X

Answer 34

Syndrome de Rett

Gène MECP2 Xq28 : liaison avec ADN méthylé et recrutement des histones déacétylases à ces régions d’ADN méthylé –> régulation épigénétique de la transcription des gènes de la région

Régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie progressive, mouvements des mains stéréotypés, convulsions, ataxie

Filles presque exclusivement
Létal chez la majorité des garçons

Question 35

Décrire l’hérédité mitochondriale

Answer 35

Hérédité “cytoplasmique” (pas nucléaire)

Transmission maternelle (cytoplasme est transmis par l’oocyte)

Transmission à tous les enfants

Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale

Variabilité de l’atteinte selon le nbr de mitochondries ayant la mutation

Processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi régulé qu’avec les chromosomes nucléaires
-résultat = 2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mitochondries “atteintes” très différente

Question 36

Définir hétéroplasmie

Answer 36

Dans une cellule, les mitochondries contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion de l’ADNmt est normale

Dans le cas d’une mère avec hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADN mitochondrial : transmission à tous ses enfants mais le pourcentage de cet ADN muté transmis variera d’un enfant à l’autre

Importance pour l’expression du phénotype

Question 37

Définir homoplasmie

Answer 37

ADNmt à 100% du même type (muté ou normal)

Question 38

Décrire ce qui influence l’expression du phénotype d’hérédité mitochondriale

Answer 38

Qté de mitochondrie avec la mutation influence l’expression du phénotype

Les différents tissus auront des pourcentages de mitochondries avec mutations différents

Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles suite à l’ADN muté et excède un certain seuil

Souvent : accumulation de mutation avec le temps

Question 39

Conditions avec hérédité mitochondriale - caractéristiques communes

Answer 39

Touchent la production d’énergie des cellules

Affectent tous les tissus

Atteintes touchent plus souvent
-tissu nerveux, musculaire, hépatique
-surdité
-diabète

Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation, types de symptômes

Question 40

Décrire un exemple d’hérédité mitochondriale

Answer 40

Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers MERRF

Épilepsie myoclonique
Myopathie (parfois cardiomyopathie)
Ataxie
Démence
Surdité
Atteinte rénale et diabète possible
Fibres rouges déchiquetés : à la biopsie musculaire

Début des symptômes enfance à l’âge adulte

Question 41

Décrire le concept de mutations dynamiques

Answer 41

Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méïose

Gène normal : segment d’ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois (Ex : triplet CGG)

Le nombre de ces séquences répétées peut varier après la mitose

À partir d’un certain seuil, le risque d’une expansion du nbr de triplets augmente
-nbr de répétitions peut s’allonger de génération en génération

Question 42

Quelles sont les anticipations reliées aux mutations dynamiques?

Answer 42

Nombre de répétitions normal

Nombre de répétitions entraînant une prémutation (sans symptômes mais à risque de transmettre un allèle muté)

Nombre de répétitions entraînant une mutation (entraîne un phénotype)

À partir de la prémutation, le nombre de répétition augmente d’une génération à l’autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d’apparition plus précoce proportionnel à la taille de l’expansion (nbr de répétitions) = l’anticipation

Question 43

Décrire le mécanisme d’expansion des mutations dynamiques

Answer 43

Starting (template) DNA strand

Replicating strand detaches inappropriately from template during replication

Replicating strand slips from its proper alignment with the template strand, by one repeat (R) length. Mismatched R2 repeat loops out

Newly synthesized strand contains an extra repeat

Plus c’est grand, plus l’augmentation peut être grande
Principe non mendélien, mais ce qui est arrivé à mon allèle peut être transmis et ça c’est mendélien

Question 44

Décrire la dystrophie myotonique type 1 (Steinert)

Answer 44

Prévalence 189/100 000 au SLSJ

Mutation dans le gène DMPK codant pour la myotonine:
-expansion de trinucléotides CTG dans la région 3’UTR (normal = 5-27, atteint > 50)

OU
Expansion trinucléotide CUG au niveau de l’ARNm de DMPK
Liaison des protéines se liant aux ARNm: séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage, désordre de l’épissage de diverses protéines chez les sujets avec dystrophie myotonique = pathologie de l’épissage

Transmission autosomique dominante

Manifestations musculaires (myotonie, dystrophie), neurologiques (lenteur, retard), ophtalmologies (cataracte), cardiaques (bloc de conduction)

Grand variabilité d’expression, de presqu’asymptomatique à prénatal

La forme néonatale survient surtout chez l’enfant d’une femme atteinte de façon modérée et non chez les enfants d’un homme atteint (instabilité ++ méiose féminine)

L’EXPANSION AUGMENTE ENVIRON EXCLUSIVEMENT LORS DE LA MÉIOSE FÉMININE (notion d’anticipation : sévérité de l’atteinte augmente d’une génération à l’autre)

Maladie autosomique dominante fréquente au SLSJ

Question 45

Qu’est-ce que le syndrome du X fragile?

Answer 45

Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (lié X dominant avec anticipation)

Prévalence 1/3500 garçons; 1/4000-6000 filles

Phénotype
-garçons : déficience intellectuelle, traits autitstiques (20% des cas), déficit d’attention et hyperactivité (80%); hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles
-filles : sx plus léger

Porteurs :
-défaillance ovarienne précoce (risque de 20%)
-syndrome d’ataxie/tremblement (FXTAS) 20% femmes vs 45% hommes à >50 ans

Risque de transmission mutation complète à la progéniture pour une femme porteuse est proportionnel au nbr de triplets qu’elle porte

Question 46

Bases moléculaires du X fragile

Answer 46

Expansion des répétitions CGG en 5’ UTR du gène FMR1

Normal : 5-44 répétitions

Prémutation (porteur) : 55-200 répétitions

Mutation complète (atteint) : > 200 répétitions

Mutation complète amène la méthylation des ilôts CpG du promoteur et l’inhibition de l’expression de FMR1

Tous les garçons avec mutation complète auront des symptômes

50% des filles avec mutation complète auront des symptômes; généralement plus léger

Question 47

Syndrome du X fragile, décrire les mécanismes de pathogénécité

Answer 47

FMRP protéine de liaison à l’ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN

Mutation complète entraîne méthylation excessive de la région

Absence d’expression du gène FMRP

Prémutation : augmente la production d’ARNm de FMR1
-accumulation de cet ARNm anormal > inclusions neuronales responsable du syndrome d’ataxie tremblement chez les porteurs masculins > féminins

Question 48

Décrire le syndrome de Huntington

Answer 48

Expansion de triplets CAG (glutamine) dans l’exon 1 du gène HTT codant pour la huntingtin
-expansion toxique de polyglutamine au niveau de la protéine

Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle
-présentation juvénile >60 répétitions

Maladie neurologie à début adulte en moyenne autour de 40 taine (pénétrance à 100%)

Changements cognitifs et psychiatriques

Troubles du mouvement : chorée, dystonie

Dégénératif. Décès environ 15-18 ans après le diagnostic

Nbr de répétition normales 10-35
>40 mutation
36-39 phénotype atténué pénétrance réduite, risque d’expansion à la génération suivante
Mutation complète : dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales

Question 49

Décrire le concept de l’empreinte parentale

Answer 49

Concept : génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père
-certaines régions du génome diploïde NE sont exprimées qu’à partir de l’allèle paternel ou maternel

L’allèle non exprimé a une empreinte qui l’empêche d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)

Question 50

Décrire la disomie uniparentale

Answer 50

Notion liée aux gènes soumis à l’empreinte parentale

Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes provenant du même parent
-origine : sauvetage de trisomie ou monosomie

Si cette région contient des gènes soumis à l’empreinte parentale, l’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant.. comparable à une délétion

Question 51

Décrire unidisomie parentale

Answer 51

Provient du sauvetage d’une conception initialement trisomique ou monosomique

Question 52

Décrire le sauvetage trisomique

Answer 52

Si une méiose maternelle garde les 2 copies du chromosome 15 de l’homologue (24 chromosomes). Le spermatozoïde n’est pas conscient de ce qui s’est passé, donc il arrive avec son 23 chromosomes.

DONC on aura 3 chromosomes 15.

Qu’est-ce qui arrive si lors de mitose il y a une perte d’un des chromosomes 15? Sauvetage de cette trisomie puisqu’on retrouve 46 avec 2x15. Le fuseau mutatique a donc sauvé, mais il n’y pas capable de déterminer s’il a bien gardé un paternel et un maternel

DONC pourrait donner biparental (2 chances) ou uniparental (donc 2 x15 maternel) = unidisomie parentale maternelle = hétérodisomie pcq 2 copies maternelles qui sont différentes l’une de l’autre

Question 53

Décrire le sauvetage monosomy

Answer 53

Nullisomie 15 de l’ovocyte avec un spermatozoïde haploïde ce qui donne une monosomie du 15

Par contre, on a une duplication de celui qu’on a

Question 54

Décrire le syndrome de Prader-Willi

Answer 54

Région soumis à l’empreinte parentale : 15q11-13

Gène SNRPN exprimé sur la copie paternelle
-70% : délétion allèle paternel
-25% disomie maternelle
2% : empreinte anormale

Retard mental, hypotonie, obésité par polyphagie

Question 55

Décrire le syndrome d’Angelmann

Answer 55

Région 15q11-13

Gène UBE3A exprimé à partir de l’allèle maternel
-70% : délétion allèle maternel
-2-5% : disomie paternelle
-5% : aN empreinte
-20% : mutation intragénique

Retard mental important, ataxie, rires inapropriés

Question 56

Décrire les différentes possibilités d’obtenir le syndrome de Prader Willi et d’Angelmann

Answer 56

Expression copie paternelle PWS : délétion (70%), s’il manque du papa (25%), mutation dans le gène SNRPN (0%), imprinting mutation < ou égal à 5%

Expression copie maternelle AS : délétion (70%), 2 versions papa (2%), mutation ubg2a (20%), imprinting mutation < ou égal à 5%

Question 57

Décrire l’hérédité multifactorielle

Answer 57

1. Composante génétique, habituellement polygénique
2. Composante environnementale

Exemples:
-anomalies du tube neural
-fentes labio-palatines (latérales +++, = pas médiane)
-pieds de bots
-sténose du pylore

Risque de récurrence (grossesse/enfant ultérieur du mpeme couple) environ 3-4%

Question 58

Décrire l’exemple de fente labio-palatine

Answer 58

La prévalence de 1.4/1000 nouveaux-nés

Le risque de survenue de cette malformation est influencé par des facteurs génétiques (présence dans la famille)

Probablement plusieurs facteurs, incluant environnementaux

Question 59

Décrire l’exemple de l’anomalie du tube neural et acide folique

Answer 59

Incidence de 1-2/1000 grossesses

Risque de récidive : 3-4% grossesses futures (composante génétique qui explique un risque plus élevé)

Prise d’acide folique en préconception diminue les risques de 75%

Question 60

Décrire la concordance des jumeaux et l’hérédité multifactorielle

Answer 60

La différence de concordance entre les jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (fraternels) démontre la contribution génétique des conditions multifactorielles

La concordance <100% chez les jumeaux monozygotes reflète la contribution d’autres facteurs, environnementaux, épigénétique, somatique, etc