COURS 6 ET 7: L'HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE ET NON MENDÉLIENNE Flashcards

Question

Expliquez le mocaïcisme germinal pour le syndrome de Marfan

Answer 1

Syndrome de Marfan chez un premier enfant avec mutation FBN1 identifée Absence de la mutation FBN1 chez les 2 parents Récurrence chez un autre enfant du Syndrome de Marfan avec la même mutation FBN1 trouvée chez le 1er enfant Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants)

Answer 2

-au niveau des cellules du corps -peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur -va dépendre du moment d'apparition de l'anomalie initiale (tôt dans l'embryogenèse, en postanal) -peut inclure la présence d'un mosaïcisme germinal

Answer 3

-au niveau des cellules de reproduction seulement -individu phénotypiquement sain -modification du risque de récurrence pour parents d'un enfant avec mutation de novo.. jamais zéro.. -peut être élevé pour certaines conditions = 15% DMD -impossible à vérifier chez le parent

Answer 4

Évalué à 15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi; évalué à 1%

Answer 5

une condition récessive

Answer 6

La mutation s'exprime chez tous les garçons qui la portent Les femmes hétérozygotes ne manifestent habituellement pas les signes typiques -peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare) En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition Généralement, condition apparente SEULEMENT chez les garçons Toutes les filles d'un homme atteint seront automatiquement porteuses (100%) Aucune transmission d'homme à homme

Answer 7

Proportion importante de nouvelles mutations (de novo) Exemple : Dystrophie muscuaire de Duchenne -faiblesse musculaire progressive -diminution de l'espérance de vie -femmes porteuses peuvent être légèrement symptomatiques -rare que les hommes atteints se reproduisent Garçons atteints deviennent progressivement plus faibles et en meurent vers l'âge de 20 ans

Answer 8

Pour une maladie liée au chromosome X, génétiquement létale chez le garçon (avant l'âge de la reproduction) -lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population (stable ie sans disparition de la maladie) -la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation (non héritée) est de 1/3 Les mâles atteints ne transmettent pas leur chromosome X dans une condition létale DONC 1/3 disparaissent par génération lorsqu'un mâle est atteint Pour maintenir une prévalence inchangée de la maladie -il faut que 1/3 des chromosomes X mutés proviennent d'une mutation de novo -donc, 2/3 des chromosomes X mutés sont transmis

Answer 9

Exprimée chez les femmes hétérozygotes et les hommes hémizygotes Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X) Létalité chez l'homme souvent présente (peut être prénatale) Homme atteint : transmision à -100% filles -0% garçons Femme atteinte -transmission à 50% filles et 50% garçons

Answer 10

Syndrome de Rett Gène MECP2 Xq28 : liaison avec ADN méthylé et recrutement des histones déacétylases à ces régions d'ADN méthylé --> régulation épigénétique de la transcription des gènes de la région Régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie progressive, mouvements des mains stéréotypés, convulsions, ataxie Filles presque exclusivement Létal chez la majorité des garçons

Answer 11

Hérédité "cytoplasmique" (pas nucléaire) Transmission maternelle (cytoplasme est transmis par l'oocyte) Transmission à tous les enfants Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale Variabilité de l'atteinte selon le nbr de mitochondries ayant la mutation Processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi régulé qu'avec les chromosomes nucléaires -résultat = 2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mitochondries "atteintes" très différente

Answer 12

Dans une cellule, les mitochondries contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion de l'ADNmt est normale Dans le cas d'une mère avec hétéroplasmie pour une mutation dans l'ADN mitochondrial : transmission à tous ses enfants mais le pourcentage de cet ADN muté transmis variera d'un enfant à l'autre Importance pour l'expression du phénotype

Answer 13

ADNmt à 100% du même type (muté ou normal)

Answer 14

Qté de mitochondrie avec la mutation influence l'expression du phénotype Les différents tissus auront des pourcentages de mitochondries avec mutations différents Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu'un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles suite à l'ADN muté et excède un certain seuil Souvent : accumulation de mutation avec le temps

Answer 15

Touchent la production d'énergie des cellules Affectent tous les tissus Atteintes touchent plus souvent -tissu nerveux, musculaire, hépatique -surdité -diabète Variabilité dans les niveaux d'atteinte, l'âge à la présentation, types de symptômes

Answer 16

Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers MERRF Épilepsie myoclonique Myopathie (parfois cardiomyopathie) Ataxie Démence Surdité Atteinte rénale et diabète possible Fibres rouges déchiquetés : à la biopsie musculaire Début des symptômes enfance à l'âge adulte

Answer 17

Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méïose Gène normal : segment d'ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois (Ex : triplet CGG) Le nombre de ces séquences répétées peut varier après la mitose À partir d'un certain seuil, le risque d'une expansion du nbr de triplets augmente -nbr de répétitions peut s'allonger de génération en génération

Answer 18

Nombre de répétitions normal Nombre de répétitions entraînant une prémutation (sans symptômes mais à risque de transmettre un allèle muté) Nombre de répétitions entraînant une mutation (entraîne un phénotype) À partir de la prémutation, le nombre de répétition augmente d'une génération à l'autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d'apparition plus précoce proportionnel à la taille de l'expansion (nbr de répétitions) = l'anticipation

Answer 19

Starting (template) DNA strand Replicating strand detaches inappropriately from template during replication Replicating strand slips from its proper alignment with the template strand, by one repeat (R) length. Mismatched R2 repeat loops out Newly synthesized strand contains an extra repeat Plus c'est grand, plus l'augmentation peut être grande Principe non mendélien, mais ce qui est arrivé à mon allèle peut être transmis et ça c'est mendélien

Answer 20

Prévalence 189/100 000 au SLSJ Mutation dans le gène DMPK codant pour la myotonine: -expansion de trinucléotides CTG dans la région 3'UTR (normal = 5-27, atteint > 50) OU Expansion trinucléotide CUG au niveau de l'ARNm de DMPK Liaison des protéines se liant aux ARNm: séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l'épissage, désordre de l'épissage de diverses protéines chez les sujets avec dystrophie myotonique = pathologie de l'épissage Transmission autosomique dominante Manifestations musculaires (myotonie, dystrophie), neurologiques (lenteur, retard), ophtalmologies (cataracte), cardiaques (bloc de conduction) Grand variabilité d'expression, de presqu'asymptomatique à prénatal La forme néonatale survient surtout chez l'enfant d'une femme atteinte de façon modérée et non chez les enfants d'un homme atteint (instabilité ++ méiose féminine) L'EXPANSION AUGMENTE ENVIRON EXCLUSIVEMENT LORS DE LA MÉIOSE FÉMININE (notion d'anticipation : sévérité de l'atteinte augmente d'une génération à l'autre) Maladie autosomique dominante fréquente au SLSJ

Answer 21

Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (lié X dominant avec anticipation) Prévalence 1/3500 garçons; 1/4000-6000 filles Phénotype -garçons : déficience intellectuelle, traits autitstiques (20% des cas), déficit d'attention et hyperactivité (80%); hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles -filles : sx plus léger Porteurs : -défaillance ovarienne précoce (risque de 20%) -syndrome d'ataxie/tremblement (FXTAS) 20% femmes vs 45% hommes à >50 ans Risque de transmission mutation complète à la progéniture pour une femme porteuse est proportionnel au nbr de triplets qu'elle porte

Answer 22

Expansion des répétitions CGG en 5' UTR du gène FMR1 Normal : 5-44 répétitions Prémutation (porteur) : 55-200 répétitions Mutation complète (atteint) : > 200 répétitions Mutation complète amène la méthylation des ilôts CpG du promoteur et l'inhibition de l'expression de FMR1 Tous les garçons avec mutation complète auront des symptômes 50% des filles avec mutation complète auront des symptômes; généralement plus léger

Answer 23

FMRP protéine de liaison à l'ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN Mutation complète entraîne méthylation excessive de la région Absence d'expression du gène FMRP Prémutation : augmente la production d'ARNm de FMR1 -accumulation de cet ARNm anormal > inclusions neuronales responsable du syndrome d'ataxie tremblement chez les porteurs masculins > féminins

Answer 24

Expansion de triplets CAG (glutamine) dans l'exon 1 du gène HTT codant pour la huntingtin -expansion toxique de polyglutamine au niveau de la protéine Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle -présentation juvénile >60 répétitions Maladie neurologie à début adulte en moyenne autour de 40 taine (pénétrance à 100%) Changements cognitifs et psychiatriques Troubles du mouvement : chorée, dystonie Dégénératif. Décès environ 15-18 ans après le diagnostic Nbr de répétition normales 10-35 >40 mutation 36-39 phénotype atténué pénétrance réduite, risque d'expansion à la génération suivante Mutation complète : dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales

Answer 25

Concept : génome hérité de la mère n'est pas "égal" au génome hérité du père -certaines régions du génome diploïde NE sont exprimées qu'à partir de l'allèle paternel ou maternel L'allèle non exprimé a une empreinte qui l'empêche d'être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)

Answer 26

Notion liée aux gènes soumis à l'empreinte parentale Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes provenant du même parent -origine : sauvetage de trisomie ou monosomie Si cette région contient des gènes soumis à l'empreinte parentale, l'enfant peut se retrouver avec du matériel manquant.. comparable à une délétion

Answer 27

Provient du sauvetage d'une conception initialement trisomique ou monosomique

Answer 28

Si une méiose maternelle garde les 2 copies du chromosome 15 de l'homologue (24 chromosomes). Le spermatozoïde n'est pas conscient de ce qui s'est passé, donc il arrive avec son 23 chromosomes. DONC on aura 3 chromosomes 15. Qu'est-ce qui arrive si lors de mitose il y a une perte d'un des chromosomes 15? Sauvetage de cette trisomie puisqu'on retrouve 46 avec 2x15. Le fuseau mutatique a donc sauvé, mais il n'y pas capable de déterminer s'il a bien gardé un paternel et un maternel DONC pourrait donner biparental (2 chances) ou uniparental (donc 2 x15 maternel) = unidisomie parentale maternelle = hétérodisomie pcq 2 copies maternelles qui sont différentes l'une de l'autre

Answer 29

Nullisomie 15 de l'ovocyte avec un spermatozoïde haploïde ce qui donne une monosomie du 15 Par contre, on a une duplication de celui qu'on a

Answer 30

Région soumis à l'empreinte parentale : 15q11-13 Gène SNRPN exprimé sur la copie paternelle -70% : délétion allèle paternel -25% disomie maternelle 2% : empreinte anormale Retard mental, hypotonie, obésité par polyphagie

Answer 31

Région 15q11-13 Gène UBE3A exprimé à partir de l'allèle maternel -70% : délétion allèle maternel -2-5% : disomie paternelle -5% : aN empreinte -20% : mutation intragénique Retard mental important, ataxie, rires inapropriés

Answer 32

Expression copie paternelle PWS : délétion (70%), s'il manque du papa (25%), mutation dans le gène SNRPN (0%), imprinting mutation < ou égal à 5% Expression copie maternelle AS : délétion (70%), 2 versions papa (2%), mutation ubg2a (20%), imprinting mutation < ou égal à 5%

Answer 33

1. Composante génétique, habituellement polygénique 2. Composante environnementale Exemples: -anomalies du tube neural -fentes labio-palatines (latérales +++, = pas médiane) -pieds de bots -sténose du pylore Risque de récurrence (grossesse/enfant ultérieur du mpeme couple) environ 3-4%

Answer 34

La prévalence de 1.4/1000 nouveaux-nés Le risque de survenue de cette malformation est influencé par des facteurs génétiques (présence dans la famille) Probablement plusieurs facteurs, incluant environnementaux

Answer 35

Incidence de 1-2/1000 grossesses Risque de récidive : 3-4% grossesses futures (composante génétique qui explique un risque plus élevé) Prise d'acide folique en préconception diminue les risques de 75%

Answer 36

La différence de concordance entre les jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (fraternels) démontre la contribution génétique des conditions multifactorielles La concordance <100% chez les jumeaux monozygotes reflète la contribution d'autres facteurs, environnementaux, épigénétique, somatique, etc

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