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NSC2001 > Cours 6 : récepteurs métabotropes et protéines G > Flashcards

Cours 6 : récepteurs métabotropes et protéines G Flashcards

1
Q

Quelle est la différence entre un récepteurs métabotropique, un récepteur à 7 passages transmembranaires ou un récepteur couplé aux protéines G?

A

Aucune lol,
c’est juste des nomenclatures différentes.
Métabotropique est une nomenclature ancienne, on utilise plutôt récepteur CPG aujourd’hui.

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Q

Quelles sont les différences entre les récepteurs ionotropiques vs métabotropiques?

A

ionotropiques : action rapide, de l’ordre des ms.
récepteur = effecteur. (donc activation et signalisation en même temps)

alors que métabotropique, réponse plus lentes (secondes à minutes)/
Le récepteur et l’effecteur ne sont pas la même protéine, il y a donc une transduction de l’information.

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3
Q

Vrai ou faux :

Les récepteurs métabotropiques sont localisés principalement sur la membrane postsynaptique

A

Faux, c’est vrai pour les récepteurs ionotropiques mais les récepteurs CPG sont largement distribués dans la cellule.

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4
Q

Donnez des exemples de l’importante des récepteurs CPG

A
  • la plus grande famille de protéine membranaire dans le génome humain
  • 800 gènes environs
  • représente le double de tous les canaux confondus
  • cible d’environ 30% des drogues thérapeutiques.
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5
Q

Comment est la structure de base des RCPG?

A

Toujours relativement la même = 7 domaines transmembranaires.

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6
Q

Quels sont les rôles des domaines qui ne sont pas transmembranaires des RCPGs?

A

Les boucles extracellulaire et la partie N-terminale servent à la liaison du ligand.

Les boucles intra et la queue C-terminale servent à la transduction du signal

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7
Q

Quelles sont les trois étapes de la signalisation des RCPGs?

A
  • Occupation
  • Activation
  • Réponse
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8
Q

Qu’est-ce qui caractérise le lieu d’occupation d’un RCPGs?

A

la classe de son ligand.

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9
Q

Quelles sont les différentes classes de ligand des RCPGs?

A
  • Classe A (rho/ reconnaissance petites molécules)
  • Classe B (reconnaissance des protéines)
  • Classe C ( Glutamate)
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10
Q

Quels sont les ligands de classe A et où sont-ils logés?

A
  • Monoamine ( Dopamine, Noradrénaline…)
  • ACh
  • Adénosine
  • Opiacés

Ils sont logés à l’intérieur des domaines transmembranaires

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11
Q

Quelle est la particularité des récepteurs de classe B?

A

Leur queue N-terminale possède plusieurs pont disulfures et leur organisation permet de reconnaitre les protéines.

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12
Q

Par quoi sont activés les récepteurs de classe B?

A

par des hormones peptidiques (glucagon, VIP, calcitonine, PTH, PACAP)

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13
Q

Comment se fait la liaison des ligands aux récepteurs de classe B?

A

Comme les peptides sont plus grands, la liaison implique surtout les domaines extracellulaires, les domaines transmembranaires ne sont utilisés que de manière secondaire.

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14
Q

Comment est le site de liaison des récepteurs de classe C?

A

Le domaine N-terminal est très grand et en forme de Venus fly-trap qui permet au glutamate de lier (site orthostérique)
La liaison est entièrement extracellulaire.

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15
Q

Quels sont les changements qui permettent l’activation des RCPGs?

A

Changement de conformation des domaines transmembranaires (TM) 3, 5 et 6

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16
Q

Où se lie la protéine G?

A

dans l’espace entre la boucle 2 et 3

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17
Q

Que se passe-t-il une fois que le ligand est placé au niveau du récepteur?

A

liaison du ligand - changement de conformation - la protéine G échange le GDP pour du GTP donc les s-u beta et gamma se dissocient et vont agir sur l’effecteur.

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18
Q

De quoi est composée la s-u alpha de la protéine G?

A

D’une partie hélicoïdale et une partie GTPasique

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19
Q

Quelle partie de la protéine G est liée au récepteur?

A

La queue N-terminale de la s-u alpha.

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20
Q

Que se passe-t-il une fois que le ligand quitte le récepteur?

A

Il reprend sa conformation initiale ce qui fait que G-alpha hydrolyse le GTP en GDP, les sous-unités Galpha et Gbeta-gamma se réunissent
= le récepteur reprend son état inactif.

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21
Q

Par quelle technique a-t-on pu déterminer la vitesse d’activation de la protéine G?

A

Par la technique de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer)

On lie la luciférase à la sous-unité Galpha et la GFP à la s-u Gbeta-gamma.
Lorsque les deux sont proches, la luciférase transmet de l’énergie à la GFP, on observe donc une fluorescence.
Lorsque les s-u G beta-gamma partent (protéine G activée) le ratio Bret diminue car la GFP est trop loin pour recevoir l’énergie de la luciférase.

On a déterminé que cette activation prend 300ms ce qui est bcp plus long que d’autres récepteurs ( et on ajoute à ça des étapes de signalisation supplémentaires).

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22
Q

Qu’est-ce que le ratio BRET?

A

Ratio Fluorescence de la GFP / Luminescence de la Luciférase.

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23
Q

Par quoi est faite la réponse cellulaire après activation des RCPGs?

A

Par des effecteurs qui répondent à la s-u Galpha

ou au dimère Gbeta-gamma.

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24
Q

Citez des exemple de s-u G alpha et leur rôle/Effecteur.

A

G alpha s - stimule l’adenylate cyclase

G alpha i/o/z - inhibe l’adénylate cyclase

G alpha q/11 - stimule la phospholipase Cbeta

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25
Q

Quelles peuvent être les cibles du dimère G-beta-gamma?

A 
- Effecteurs enzymatiques
. Adénylate cyclase
. Phospholipase Cbeta
. Phospholipase A 
- tous activés)
  • Canaux
    . canaux Kir (activés)
    . canaux Cav (inhibés)
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26
Q

Quel est le rôle des canaux Kir?

A

Ce sont des canaux potassiques, ils permettent de réguler le potentiel de membrane.

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27
Q

Quel est le rôle des canaux Cav?

A

Ils régulent le taux de Calcium intracellulaire (donc la relâche de nt)

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28
Q

Que modulent les effecteurs enzymatiques après activation/inhibition par les protéines G?

A

Ils modulent les 2nd messagers.

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29
Q

Quel est le rôle de l’adénylate cyclase?

A

Activation de l’AMPc

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30
Q

Comment la signalisation de l’AMPc est elle arrêtée?

A

Par les phosphodiestérases qui la dégradent.

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31
Q

Quel est le rôle de l’AMPc?

A

active la PKA

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32
Q

Quels sont les effecteurs de la PKA?

A
  • RCPGs ( désensibilise)
  • Canaux Na+ (active)
  • Canaux Ca2+ ( active)
  • GluR1-Ser845 (facilite la LTP)
  • CREB (augmente la transcription)
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33
Q

Que sont les protéines AKAPs et quel est leur rôle?

A

AKAP = A kinase anchoring proteins.
Elles rassemblent les différentes composantes de la cascade de l’AMPc. ce qui aide à la signalisation.
AKAP79(humain)/AKAP150(rat) permettent à la PKA de réguler la phosphorylation des canaux.

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34
Q

Que se passe-t-il en cas d’absence d’AKAP?

A

il n’y a pas de LTP.
Car les récepteurs AMPA ne sont plus phosphorylés et ne peuvent donc plus s’insérer à la membrane.

Dans l’hippocampe une suppression d’AKAP79 ou AKAP150 entraîne des défauts de mémoire.

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35
Q

Par quoi sont activés les phospholipases C beta1?

A

Par les sous-unité G alpha q/11

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36
Q

Donnez la cascade de signalisation de la PLCbeta1

A
  • activation par G alpha q/11
  • reconnaisance de PIP à la membrane
  • transformation de PIP2 en DAG et IP3
  • IP3 libère le CA2+ des réticulums endoplasmiques.
  • PKC est activé par DAG et Calcium intracellulaire
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37
Q

Que requière la protéine kinase C pour que son activité soit optimale?

A

Besoin de phospholipides donc PKC est sous sa forme active une fois à la membrane.

38
Q

Où et comment se trouve la PKC quand inactive?

A

Dans le cytosol et auto-inhibée (elle est repliée sur elle même et une de ses composante vient se lier au site d’activation.

39
Q

Quelle est la particularités des isoformes atypiques et “novel” des PKC?

A

Ils ne requièrent pas de Calcium pour s’activer.

De plus la forme atypique n’a pas pas du DAG, seulement des phospholipides membranaires.

40
Q

Comment les RCPGs sont désensibilisés?

A
  • liaison du récepteur avec agoniste
  • agoniste reconnu par les GRKs (kinases cytosoliques
  • phopshorylation des résidus Ser/Thr du C-term et 3eme boucle intraC
  • récepteurs phosphorylés ont + d’affinité avec la B arrestine
  • B-arr se met entre les boucle 2 et 3 = la protéine G alpha ne peut plus s’y lier = récepteur plus fonctionnel
41
Q

Que permet de faire la Beta-Arrestine?

A

Lorsqu’elle est dans sa conformation tail elle peut interagir avec des protéines endocytiques pour séquestrer les récepteurs :

  • clathrine
  • AP2
  • Dynamine
42
Q

Quelle est la fonction de AP2?

A

C’est un complexe protéique qui stimule le recrutement et l’organisation de la clathrine

43
Q

Que se passe-t-il une fois que la cage de clathrine est terminée?

A

La dynamine détache la vésicule entourée de clathrine de la membrane grâce à son action GTPase.

44
Q

Quelles sont les deux voies possible après l’internalisation des récepteurs?

A

Ils peuvent être déphosphorylé/recyclés et ramenés à la membrane lors d’une resensibilisation ou pour une dépression à long terme ils sont dégradés.

45
Q

Qu’est-ce qui provoque la dégradation des récepteurs internalisés?

A

l’ubiquitination favorisée par la B-arr ce qui induit la dégradation lysosomale.
Cela arrive lorsque les récepteurs forment un complexe stable avec la B-arr.
S’ils n’ont pas beaucoup d’affinités ils peuvent s’en détachés et être recyclés.

46
Q

Comment est la signalisation endosomale par Galpha et pourquoi?

A

Elle est soutenue dans le cas où B-arr est dans sa conformation tail et se lie avec G-beta-gamma.
Cela empêche G-beta-gamma de revenir se lier avec Galpha et ainsi d’interrompre la signalisation.

47
Q

Quelle voie de signalisation la B-arr peut-elle activer?

A

La voie ERK

48
Q

Quelle est la différence entre les deux conformation de la b-arrestine?

A

en formation core, la signalisation et transitoire et reste à la membrane.

en conformation tail la signalisation est endosomale.

49
Q

Comment est la désensibilisation selon la conformation de la B-arr?

A

en conformation tail la B-arr recrute des protéines d’internalisation (il y aura donc recyclage ou dégradation selon l’affinité)

en conformation core le récepteur est seulement désensibilisé.

50
Q

Quelles sont les différentes modulations possible au niveau synaptique?

A
  • modulation présynaptique
  • modulation post-synaptique
  • modulation de l’excitabilité du soma
51
Q

Comment fonctionne l’augmentation de l’excitabilité du neurone sensoriel? (exemple de l’aplysie)

A

Phosphorylation des canaux potassiques et internalisation.
ça fait que la membrane à un potentiel moins hyperpolarisé ce qui facilite les prochains PA = excitabilité augmentée.

Cela se fait dans les interneurone 5HT

52
Q

Lorsqu’il y a une modulation quelle est la composante qui est toujours activée?

A

Peu importe la modalité de la régulation, il y a toujours une kinase qui phosphoryle un canal
PKA ou PKC

53
Q

Comment l’effet des kinases peut il être aboli?

A

par les phosphatases

54
Q

Quelles sont les mutations entrainant un gain de fonction dans les maladies neuromusculaires causées par des canalopathies?

A

Myotonie : diminution de l’inactivation des canaux Na+ dans les cellules musculaire = décharges répétées possibles. Entraîne une hypertrophie musculaire.

Myasthénie : inactivation des récepteurs nicotiniques ralentie = contraction musculaire prolongée qui à terme provoque une dégénérescence.

55
Q

Quelles sont les mutations entrainant une perte de fonction dans les canalopathies neuromusculaires?

A

myotonie :
- perte de fonction des canaux Cl- dans les cellules musculaires.

  • canal Na+ s’ouvre aussi rapidement que d’habitude mais prend beaucoup de temps à se refermer.

myasthénie : accélération de l’inactivation des récepteurs nicotiniques = diminution de la force de contraction.

56
Q

Quelle est l’action finale de la PKA?

A

Elle active ce qui est Calcium et Sodium et inhibe le potassium.
= Effet excitateur.

57
Q

Comment peut-on mimer expérimentalement la régulation des canaux dans la modulation pré-synaptique?

A
  • administration de 5HT dans le bain
  • injection d’AMPc intraC
  • injection de PKA active du côté intracellulaire.

Tout cela aura pour effet de diminuer le nombre de canaux potassiques ouverts
= augmentation de l’excitabilité = potentialisation

58
Q

Donnez un exemple de modulation post-synaptique

A

Sensibilisation à la douleur (notamment dans les douleurs chroniques.)

59
Q

Que se passe-t-il dans la moelle épinière lors d’un stimulus nociceptif?

A

Neurone vient faire synapse sur neurone de la partie dorsale de la moelle (synapse glutamatergique) et sur un interneurone.
Cet interneurone relâche du GABA qui va atténuer ce signal

60
Q

Par quel récepteur du glutamate passe généralement la transmission du stimulus douloureux?

A

Les récepteurs AMPA,
dans la douleur normale.
Car il n’y a pas assez de dépolarisation pour enlever le magnésium des NMDA

61
Q

Que font les cellules de soutien dans les douleurs chroniques?

A

Astrocytes et microglies relâchent des substances inflammatoires (interleukines, chimiokines)
dans la moelle épinière

62
Q

Quelle est la conséquence de la relâche des substances inflammatoires?

A

Elles vont se lier à des récepteurs du neurone nociceptif post-synaptique.
Cela va induire l’activation des PKA et PKC qui phosphorylent les NMDA.

Les NMDAr phosphorylés prennent moins de dépolarisation pour décharger, la transmission du message douloureux est alors augmenté.

63
Q

Donnez le mécanisme d’augmentation de l’excitabilité des neurones medium spiny du noyau acumbens par les drogues d’abus

A
  • DA venant de la VTA agit sur les RCPGs de type D1
  • activation des D1 stimule AMPc et PKA
  • PKA phosphoryle les canaux calciques voltage-dep Cav = augmentation de la perméabilité = plus de calcium = surexcitabilité
64
Q

Qu’est-ce que la modulation directe des canaux ?

A

Des canaux qui peuvent être modulés directement par leur protéine G sans passer par l’intermédiaire de 2nd messagers

Notamment pas les G-beta-gamma de Gi/o

65
Q

Quelle est l’action du dimère G-beta-gamma des protéines Galphai/o? (quels sont les deux types de canaux pouvant subir une action directe par Gby)

A
  • activation des canaux K+ de la famille Kir3 (ou GIRK)
    = sortie de K+/hyperpolarisation de la membrane

ou
- inhibiation des canaux Cav2 = moins de Ca2+ intracellulaire

Dans les deux cas cela réduit la transmission du message.

Se sont les effecteurs des récepteurs GABA-b, opioides, M2, 5HT1, CB1, D2…

66
Q

Que relâche l’interneurone contacté par le neurone sensoriel transmettant un stimulus nociceptif?

A

du Gaba et des opioïdes endogènes (ex met-enképhaline)

67
Q

à quoi se lie la met-enképhaline? quel effet cela va-t-il avoir?

A
  • liaison avec les recepteur mu-opioides (ou MOR) au niveau pré-synaptique.
    = G-beta-gamma se lie aux canaux Cav2 et empêche l’entrée de Ca2+ = inhibition de la neurotransmission
  • liaison au MOR au niveau post-synaptique = G-B-y se lie aux canaux Kir = ouverture = hyperpolarisation.

Dans les deux cas cela diminue la transmission du message douloureux.

68
Q

De quoi sont formés les canaux Kir?

A

4 s-u indépendantes qui sont identiques (homodimères) ou différentes.

Elles définissent un pore sélectif aux ions K+

69
Q

Quelles sont les s-u de Kir les plus abondantes dans le SNC?

A

Kir 3.1 et Kir3.2

Dans le cœur 3.1 et 3.4

70
Q

De quelle molécule a besoin Kir pour s’ouvrir?

A

Pip2

71
Q

Par quel moyen l’ouverture des canaux Kir est-elle inhibée?

A

par la protéine Galphaq qui stimule la PLC-beta et transforme PIP2 en IP3 et DAG. De fait il n’y a plus assez de PIP2 pour l’ouverture des Kir

72
Q

Quelle sous-unité forme le pore du canal Cav2?

A

s-u alpha 2

73
Q

Quelles sont les s-u régulatrice de Cav2 et leur rôle

A

Cav-Beta (intracellulaire)

  • adressage membranaire
  • régule la cinétique d’activation/inactivation

Cav-alpha2-delta (extracellulaire)
- adressage membranaire

74
Q

Quelle est la structure de la s-u Cav-alpha?

A

4x 6 passages transmembranaires homologues.

les domaines 5 et 6 déterminent le pore de sélectivité.

75
Q

Quel est le rôle du DTM 4?

A

Il sent les changement de potentiel membranaire.
Lorsqu’il y a dépolarisation= changement de conformation = tire du DTM5 = ouverture du pore pour faire rentrer le calcium

76
Q

Vrai ou faux :

Le domaine N terminal du Cav2 est extracellulaire et le C-terminal est intracellulaire

A

Faux,

les deux sont intracellulaires.

77
Q

Qu’est-ce que le linker 1?

A

une boucle intracellulaire qui fait :

  • site d’interaction entre s-u alpha et s-u cav-beta (= Alpha Interaction Domain)
  • site de phosphorylation pour régulation par la PKC
78
Q

Quel est le rôle du linker 2?

A

interaction avec des protéines synaptiques pour localiser le canal à la présynapse.

79
Q

à quel endroit de Cav-alpha la G-beta-gamma interagit? qu’est-ce que cela a pour effet?

A

Au niveau du N et C terminal et à la première boucle (linker 1) cela permet de moduler le canal

En s’insérant entre le N terminal et le linker 1 cela procure une rigidité ce qui fixe le canal et l’empêche de s’ouvrir. (uniquement si petite dépolarisation)

80
Q

Que se passe-t-il pour le canal Cav lors de grandes dépolarisations?

A

Il va y avoir des changements conformationnels qui vont déplacer G-beta-gamma et lever son inhibition = entrée de calcium

81
Q

Comment la libération de neurotransmetteur peut-elle être régulée par une protéine G et laquelle?

A
  • par G-alpha-s qui produit de L’AMPc et PKA.
    Cette dernière phosphoryle RAB3 ce qui stimule l’amorçage de la vésicule à la membrane.
  • par G-alpha-q qui produit PKC qui phosphoryle les canaux Cav2 au niveau du premier linker. le canal devient plus sensible au voltage il y a donc plus de Calcium qui rentre donc plus d’exocytose.
82
Q

Quelle est la particularité de la régulation de l’exocytose par G-alpha-s?

A

Comme elle agit via des molécules diffusibles (AMPc) la régulation peut se faire à distance.
Contrairement à la régulation par G-beta-gamma qui se fait de façon locale par interaction protéine-protéine

83
Q

Par quels moyens G-beta-gamma peut réguler l’exocytose?

A
  • G-beta-gamma se met devant les canaux Cav ce qui empêche le passage du Calcium (si dépolarisation faible)
  • inhibition du complexe SNARE par l’apposition directe à la syntaxine et SNAP25. = empêche l’interaction avec la synaptobrévine.
84
Q

Qu’est-ce qu’un auto-récepteur?

A

récepteurs reconnaissant les neurotransmetteurs libérés par leur propre neurone.
Ils permettent un rétrocontrôle (généralement négatif)
par régulation de la libération de nt ou décharge de la cellule

85
Q

Vrai ou faux:

lorsque les autorécepteurs sont situés au niveau terminal ils régulent la fréquence de décharge des cellules.

A

Faux,
au niveau terminal ils régulent l’exocytose (par les Cav par exemple)
c’est au niveau somatodendritique que les fréquence de décharge est régulée par l’activation des canaux Kir par les auto-récepteurs.

86
Q

Que sont les hétéro-récepteurs? donnez un exemple

A

récepteur reconnaissant des nt libérés par un autre neurone que celui sur lequel il est localisé.
Ex : alpha2 sur les neurones 5HT.

87
Q

Quelles sont les projections du système 5HT les plus importantes dans la dépression?

A

projection du raphé dorsal vers :

  • cortex préfrontal
  • hippocampe
  • amygdale
  • hypothalamus
  • n. accumbens

Ce sont dans ces structures qu’on veut augmenter la neurotransmission sérotoninergique.

88
Q

Que se passe-t-il lorsque la 5HT est libérée au niveau somatodendritique?

A

activation des autorécepteurs = activation d’une Galpha-i = action sur Kir3 = ouverture = hyperpolarisation = diminution de la fréquence de décharge.

89
Q

Où sont situés les autorécepteurs 5HT au niveau terminal?

A

localisé extrasynaptiques.
Ils ne sont donc activés que lorsque la sérotonine dépasse de la synapse.

quand activé = G-alpha-i activée = G-b-y libérée = inhibition de Cav = diminution de la neurotransmission.

90
Q

à partir de quand un traitement antidépresseur est efficace?

A

au bout de 2-3 semaines lorsque les auto-récepteurs sont désensibilisés.

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