Dépression et antidépresseurs

Question 1

Quelle est la cause de réponse thérapeutique sous-optimale des antidépresseurs ?

Answer 1

Ils agissent tous de la même façon en ciblant la neurotransmission monoaminergique 5-HT et NE (pas de diversité mécanistique) alors que la dépression s’agit d’un syndrome clinique avec des étiologies variées et affecte la neurotransmission glutamatergique ainsi que la physiopathologie de la dépression peut également impliquer la glie.

Question 2

Quels sont les principiaux groupes d’antidépresseurs disponibles ?

Answer 2

Première génération
* Inhibiteurs de moanomine oxydase A : inhibition de l’enzyme de dégradation des monoamines
* Tricycliques : inhibiteurs de recapture de NE (NE&raquo_space; 5-HT) et inhibiteurs de la recaptude de NE et 5-HT
Deuxième génération
* Inhibiteurs sélectifs de la recapture de 5-HT (ISRS)
* Inhibiteurs sélectifs de la recapture de NE (ISRN)
* Inhibiteurs de recapture de 5-HT et NE (moins sélectifs que 1ère génération)
Atypiques
* Bloqueurs 5-HT2R
* Bloqueurs alpha2-ADR
* Hétérocycliques

Question 3

Est-ce que les antidépresseurs de 2e génération sont plus efficaces que les antidépresseurs de 1e génération ?

Answer 3

Non, ils ont la même efficacité que les antidépresseurs de première génération, mais ils causent moins d’effets secondaires.

Question 4

Où se trouvent les corps cellulaires des neurones 5-HT et NE, et où se distribuent leurs projections ? Comment sont-ils marqués ?

Answer 4

NEURONES NORADRENERGIQUES
* Originie : Locus coerulus dans la protubérance du tronc cérébrale
* **Projections **: Structures limbiques contrôlant les émotions, incluant : CTXPF, CTX cingulaire, amygdale, noyau accumbens, hippocampus, hypothalamus, NTS
* Marquage via tyrosine-hydroxylase

NEURONES SÉROTONINERGIQUES
* Origine : Noyau de raphé du mésencéphale du tronc cérébral
* Projections : Structures limbiques contrôlant les émotions, incluant : CTXPF, CTX cingulaire, amygdale, noyau accumbens, hippocampus, hypothalamus, NTS
* Marquage via tryptophane-hydroxylase

Question 5

Quelle est l’organisation fonctionnelle des systèmes monoaminergiques ?

Answer 5

Une fois que le neurotransmetteur a agit sur son récepteurs postsynaptiques : transporteurs (stock NE/5-HT dans des vésicules pour qu’ils ne soient pas dégradés par MAO) + auto-récepteurs : récepteur localisé et reconnait neurotransmetteur libéré par neurone sur lequel il se retrouve => diminution de la fréquence de décharge du neurone ou diminution de la libération de neurotransmettehrs)

Question 6

Existe-t-il des interactions entre les sytèmes NE et 5-HT ?

Answer 6

Oui : NE a un récepteur adrénergique alpha 1 (couplé protéine Gs - stimulant) sur le soma du neurone sérotoninergique et un récepteur adrénergique alpha 2 (couplé protéine Gi - inhibant) sur la terminaison du neurone sérotoninergique.

Question 7

Qu’est-ce qu’une monoamine oxidase A (MAOA) ?

Answer 7

Enzyme exprimé sur la membrane mitochondriale externe dans les somas et terminaisons des neurones NE et 5-HT. Les MAOA dégradent les molécules 5-HT et NE qui ne sont pas protégés par le stockage vésiculaire.

Question 8

Quel est l’effet des inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAOA) ?

Answer 8

Inhibition des MAOA permet plus de stockage vésiculaire et de libération synaptique de NE et de 5-HT. Diminution des métabolites inactifs immédiate mais effet thérapeutique 2-4 semaines plus tard. Nécessaire, mais pas suffisant pour la production de l’effet des ADs.

Question 9

Quels sont les indications des IMAO ?

Answer 9

Dépression majeure résistance aux autres ADs, dépression atypique (hyperphagie et hypersomnie) et boulimie, anorexie nerveuse

Question 10

Quels sont les effets secondaires limitants pour l’utilisation des IMAO ?

Answer 10

• Insomnie
• Prise de poids
• Inhibition du cytochrome P450 : Interactions avec d’autres drogues
• Inhibition du MAOA du foie et de l’intestin : cheese effect (via aliments riches en tyramine) => crise hypertensive, céphalées, nausées, vomissements, risque ACV

Question 11

Expliquer l’effet hypertensif des aliments riches en tyramine chez les patients traités avec des iMAO.

Answer 11

• Tyramine des aliments normalement dégradée par MAOA du foie et de l’intestin : peu entre dans la circulation sanguine
• Inhibition par iMAOA : augmentation de tyramine dans la circulation
• Tyramine captée par terminaisons NE => entre dans les vésicules présynaptiques et causent la libération de NE
• Augmentation de NE dans la fente synaptique => contrôle fonction cardiaque et vasoconstriction

Question 12

Pourquoi les ADs tricycliques ne sont plus les drogues d’élections pour traiter la dépression (remplacés par ISRS) ? Expliquer.

Answer 12

En raison de leurs effets indésirables (off-target effects)
Effets anticholinergiques
Bouche sèche, constipation, rétention urinaire, vision trouble & confusion
Effets antiadrénergiques
Hypotension orthostatique
Effets antihistaminiques
Sédation

Effet quinidine-semblable / anesthésique locale
Inhibition des canaux sodiques
* À des doses thérapeutiques : arythmies
* En surdose : coeur ne va plus se contracter (arrêt cardiaque, dépression cardiaque), dépression respiratoire, délire et convulsions

Question 13

Pourquoi les ADs tricycliques ne sont plus les drogues d’élections pour traiter la dépression (remplacés par ISRS) ? Expliquer.

Answer 13

En raison de leurs effets indésirables (off-target effects)
Effets anticholinergiques
Bouche sèche, constipation, rétention urinaire, vision trouble & confusion
Effets antiadrénergiques
Hypotension orthostatique
Effets antihistaminiques
Sédation

Effet quinidine-semblable / anesthésique locale
Inhibition des canaux sodiques
* À des doses thérapeutiques : arythmies
* En surdose : coeur ne va plus se contracter (arrêt cardiaque, dépression cardiaque), dépression respiratoire, délire et convulsions

Question 14

Quels sont les effets secondaires des ISRS ? Quel est leur impact global ?

Answer 14

Gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhée
Neuropsychiatriques : céphalée, étourdissement, acathésie (tendance à bouger les membres), tremblements, insomnie, manie
Dysfonction sexuelle : anorgasmie

Effets secondaires beaucoup plus sécuritaires que les autres types d’ADs, mais effets secondaires assez fréquents et indésirables pouvant réduire la compliance des patients à suivre leur traitement.

En combinaison avec d’autres types d’ADs : syndrome sérotoninergique (rigidité musculaire, myoclonies, agitation, confusion, hyperthermie, hyperréflexie, manifestations dysautonomiques, convulsions et coma

Syndrôme de manque

Question 15

Vrai ou Faux ?

Les ADs ont un effet directement ?

Answer 15

Faux. Latence thérapeutique de 2-4 semaines

Question 16

Quels sont les deux hypothèses expliquant la latence thérapeutique des ADs ?

Answer 16

Hypothèse monoaminergique (base neurochimique) : déficit de 5-HT/NE dans les structures limbiques qui reçoivent les afférences de ces neurones. Latence thérapeutique est le temps que ça prend pour rétablir l’équilibre neurochimique.

Hypothèse organique/structurelle : dans la dépression, il y a des changements cellulaires et moléculaires qui aboutissent dans l’atrophie cellulaire des structures du circuit limbique. Latence thérapeutique est le temps que ça prend pour rétablir le trophisme des neurones du circuit limbique.

Question 17

Quel est le mécanisme d’action des ISRS dans l’hypothèse monoaminergique ?

Answer 17

**Prise aigue des ISRS: **
1. Inhibition du transporteur 5-HTT
2. Augmentation de neurotransmetteur (5-HT) à la synapse et au niveau somato-dendritique
3. Augmentation somato-dendritique => diminution de la fréquence de décharge + augmentation synaptique => diminution de la libération de neurotransmetteur via auto-récepteurs !

=> Réduction nette de la libération du 5-HT

Prise chronique :
- Désensibilisation des auto-récepteurs somatodendritiques et terminaux (protéines G) donc arrêtent de fonctionner (bloquer) => récupération de l’activité de décharge neuronale et augmentation de 5-HT libéré à chaque potentiel d’action (perte du rétro-contrôle négatif)

=> Augmentation de la libération de 5-HT

Question 18

Quels sont les changements au niveau de la synapse qu’on voit lors du traitement prolongé des IMAO survenant lors de la latence thérapeutique ?

Answer 18

• Augmentation de 5-HT synaptique
• Diminution de récepteurs 5-HT2R sur le neurone post-synaptique (régulation négative)

Question 19

L’effet thérapeutique survient quand pendant le traitement de IMAOA selon l’hypothèse monoaminergique ?

Answer 19

Lorsque les autorécepteurs somatodendritiques et terminaux sont désensibilisés.

Question 20

Quelle est la prémisse principale de l’hypothèse monoaminergique ?

Answer 20

Les symptômes de dépression sont secondaires à un manque de 5-HT et/ou de NE à la synapse, et la réponse thérapeutique aux antidépresseurs est le résultat d’une augmentation de cette disponibilité.

Question 21

Quelles sont les évidences par association de l’hypothèse monoaminergique ?

Answer 21

Pont pharmacologique
* Efficacité thérapeutique de molécules (iproniazide, imipramine) agissant sur les enzymes de métabolisation de 5-HT et NE
* Grande majorité des ADs utilisés agissent sur les neurones 5-HT et NE.

Observations indirectes obtenues chez les patients déprimés
* Réduction des taux de métabolites de NE/5-HT dans le LCR
* Réduction des taux plasmatiques et urinaires des métabolites de NE/5-HT
* Réduciton des transporteurs 5-HT/NE dans les plaquettes et leucocytes

Imagerie cérébrale et études postmortem
Chez les patients déprimés :
* Régulation positive des autorécepteurs 5-HT1A (Suicide) => explique manque de 5-HT à la synapse
* Régulation négative du transporteurs 5-HTT (in vivo) => diminution car moins de 5-HT synaptique
* Régulation positive des récepteurs 5-HT2A postsynaptiques (in vivo) => pour compenser le manque de 5-HT

Question 22

Est-ce que la réduction de la disponibilité de NE/5-HT donc la déplétion de ces neurotransmetteurs (hypothèse monoaminergique) explique l’induction de la dépression ? Justifier avec des résultats.

Answer 22

Non, la déplétion de NE n’est pas suffisante pour produire des symptômes dépressifs a moins qu’il y ait une susceptibilité de base.

Déplétion de NE via alpha-methyl-paratyrosine :
* Pas d’effet chez les sujets sans diagnostique de dépression
* Rechute chez les patients en rémission qui ont arrêté leur médication
* Rechute chez les patients en rémission qui prennent ADs

Conclusion : le dysfonction des systèmes 5-HT/NE ne constitue pas la base étiologique de la dépression, mais sa modulation par les ADs contribue a soulager les symptomes.

Question 23

Quelles sont les évidences d’atrophie anatomique chez les patients atteints de dépression majeure ?

Answer 23

(Par IRM)
* Agrandissement du troisième ventricule
* Dans le cortex PF : réduction du volume total, réduction de la matière grise du CTXDM, réduction du volume du CTX cingulaire, réduction du CTX orbito-frontal
* Hippocampe : 8-19% de réduction du volume

Question 24

Expliquer le lien entre l’atrophie de l’hippocampe chez les patients atteints de dépression majeure et la durée des symptômes.

Answer 24

Plus le pateint reste longtemps sans traitement, plus le volume de l’hippocampe est diminué.

Question 25

Existe-t-il d’autres évidences d’atrophies (autres que celles anatomiques) chez les patients dépressifs ? Expliquer.

Answer 25

Oui : atorphie cellulaire dans les zones limbiques
Neurones
* Réduction de la taille, le nombre d’épines, l’arbre dendritique des neurones excitateurs pyramidaux dans le CTXPF + CA3 de l’hippocampe
* Réduction modeste du nombre des interneurones inhibiteurs dans le cortex orbitofrontal + CCA
* Effet net => altération des niveaux de GABA et glutamate, affecte la balance de l’excitation/inhibition

Glie
* Réduction de 20-40% du nombre de cellules gliales dans CTXPF

Question 26

Quelle est la cause de l’atrophie cellulaire dans les zones limbiques chez les patients déprimés ?

Answer 26

Conséquence d’un déséquilibre entre les mécanismes de neuroplasticité et résistance supportant le trophisme neuronal par rapport à la présence de stimuli qui sont ou peuvent devenir nocifs (baisse de la résilience et augementation de stimuli nocifs menant à l’atrophie).

Question 27

Quelles sont les conséquence d’une augmentation de stimuli nocifs chez les patients déprimés ?

Answer 27

1. Maladie reliée au stress : chez 50% des patients, niveaux élevés de cortisol plasmatique tout au long du cycle cicardien (tout au long de la journée) => dysfonction de l’axe HPA
2. Stress chronique augmentent corticoïdes circulant de façon prolongée : stress éthologique dans l’hippocampe => diminution de la longueur des dendrites, du nombre de dendrites apicales et de la densité d’épines (arbre dendritique simplifié) [modèle animal]
3. Détérioration des comportements contrôlés par l’hippocampe : mémoire contextuelle (Morris water maze => augmentation de la latence à la plateforme)
4. Stress d’immobilisation prolongé => atrophie d’épines et de l’arbre dendritique des neurones pyramidaux de la couche V du CTXPF.

Question 28

Vrai ou Faux ?

Les comportements dépressifs induits par le stress répété sont irréversibles.

Answer 28

Faux. Ils sont réversibles par stimulation du CTXPFm.
Expérience
* Modèle : Stress chronique social => met ensemble une souris soumise et souris agressive pendant 5 minutes dans une cage pour 10 jours => souris soumise susceptible : diminution de l’interaction sociale (Retrait social) + anhédonie (diminution de la consommation de sucrose/ perte de la préférence au sucrose après 10 jours)
* Stimulation directe des neurones pyramidaux et gabaergiques CTXPF atrophiée après la défaite sociale normalise l’interaction social et renverse l’anhédonie.

Question 29

Vrai ou Faux ?

L’atrophie du système limbique causée par le stress chronique donc l’hypothèse structurelle soutient les symptômes/comportements dépressifs.

Answer 29

Vrai

Question 30

L’atrophie dendritique des neurones de l’hippocampe induite par le stress chronique est accompagné de quel autre changement ?

Answer 30

Diminution de l’expression de BDNF dans les neurones.

Question 31

Quelle est la fonction du BDNF ?

Answer 31

Principale neurotrophine du cerveau adulte et néceessaire pour maintenir le trophisme, la résilience et la survie neuronale.

Question 32

Quel est le polymorphisme qui interfère avec la libération de BDNF ? Que cause-t-il ?

Answer 32

Changement de Val/Val pour Met/Met causant l’atrophie des dendrites apicales du CA3 de l’hippocampe semblable au stress chronique.

Question 33

Qu’est-ce qui cause la baisse de BDNF neuronal dans la dépression ? Expliquer le mécanisme.

Answer 33

La perte d’astrocytes réduit la synthèse de BDNF neuronal et contribue à l’atrophie.

Mécanisme
1. La perte d’astrocytes (et des (EAAT1/2) en dépression comporte une augmentation de Glu extracellulaire
2. Le Glu non-capté par la glie active des mGluRs presynaptiques et inhibe la libération normale de Glu par les terminaisons
3. Moins de libération synaptique de Glu implique moins d’ activation des AMPARs a la synapse, causant une baisse de production de BDNF
4. Le Glu non-capté par la glie active des récepteurs NMDA extrasynaptiques dans la postsynapse qui inhibent la synthèse de BDNF

En contrôlant les niveaux de Glu extracellulaire, les astrocytes assurent la synthèse de BDNF et le trophisme des synapses actives

Question 34

Vrai ou Faux ?

L’administration aigue des ADs augmente l’expression de BDNF dans l’hippocampe chez le rat.

Answer 34

Faux, uniquement l’administration prolongé de ADs cause cette augmentation de la production de BDNF.

Question 35

Quel est le mécanisme moléculaire des ADs menant à la production de BDNF ?

Answer 35

1. Antidépresseurs augmentent la quantité de 5-HT et NE à la synapse
2. Activation des récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques ou NE couplés à une protéine G stimulante (activation de PKA) ou couplés à une protéine Gq (via PLCbeta => augmentation de calcium => activation CAMK)

Augmentation de l’activation du facteur de transcription CREB menant à la transcription du mRNA BDNF => augmentation de la production de BDNF => BDNF libéré dans la synapse => agit sur TrkB => augmente la transcription du mRNA BDNF / production de BDNF

Question 36

Qu’est-ce qui explique l’effet antidépresseur presque immédiat chez les patients qui ont une administration de ketamine ? Expliquer le mécanisme.

Answer 36

Restauration des épines dendritiques des neurones pyramidaux du CPFm via BNDF (restitution rapide).
Mécanisme
* La ketamine bloque les récepteurs NMDA sur les terminaisons GABAérgiques qui inhibent la relâche de glutamate par la presynapse
* L’oblitération de l’inhibition GABA crée un ‘pique’ de libération de Glu (Glutamate burst)
* Le pique de Glu induit l’insertion des nouveaux récepteurs AMPA à la synapse, la récupération de LTP et la réversion de l’atrophie: ce processus requiert le BDNF

Question 37

Expliquer le rôle de BDNF dans la restitution rapide des épines dendritiques après l’administration de ketamine chez les patients déprimés.

Answer 37

1. Le Glu libéré par kétamine induit la dépolarisation rapide et la libération de BDNF.
2. BDNF libéré agit sur ses récepteurs membranaires (TrkB) pour activer la voie mTORC1 via Akt et ERK.
3. mTORC1 induit la translation des nouvelles protéines synaptiques qui sont incorporées a la synapse (permet l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA), restaure la synaptogenèse et réduit l’atrophie cellulaire

Ces changements contribuent a restaurer la plasticité structurelle et fonctionnelle.

Question 38

Quel est l’effet des glucocorticoïdes sur la résilience et la survie cellulaire ?

Answer 38

Les GCs réduisent la résilience cellulaire au stimuli nocifs et prédisposent les neurones a l’apoptose.

GCs potentialisent l’entrée de calcium et augmentent la vulnérabilité à l’excitotoxicité + GCs réduisent l’efficience de la chaine respiratoire et augmentent la vulnérabilité cellulaire

=> **Augmentation des radicaux libres (ROS) **et activation de la machinerie apoptotique de la cellule

Question 39

Comment le BDNF augmente-t-il la résilience aux stimuli nocifs ?

Answer 39

En activant la cascade Akt/MAPKs et en penchant l’équilibre de la cellule vers la plasticité et la survie.

1. En stimulant la voie Akt le BDNF inactive GSK3 et BAD, deux facteurs proapoptotiques/anti-résilience (inhibition des facteurs pro-apoptotiques)
2. En stimulant la voie MAPK, BDNF induit la l’activation d’ERK et la synthèse du facteur antiapoptotique Bcl-2 (activation des facteurs anti-apoptotiques)

Question 40

Vrai ou Faux ? Justifiez.

L’hypothèse monoaminergique et structurale s’excluent.

Answer 40

Faux, elles sont complémentaires. L’augmentation de libération des monoamines dans le présynapse induirait la synthèse de BDNF pour restaurer le trophisme et la résilience des structures postsynaptiques.