Farmaca met inotrope en/of chronotrope werking (2) Flashcards
(23 cards)
Wat zijn digitalis glycosiden (hartglycosiden)?
Komen voor in de bladeren van enkele vingershoedskruid en verwante planten
Waarop berust de werking van hartglycosiden?
- blokkeert Na/K ATPase in celmembraan van de hartspier
- natriumconcentratie intracellulair stijgt
- uitwisseling van intracellulair calcium voor extracellulair natrium (Na/Ca exchanger) wordt afgeremd
- calcium beschikbaarheid in de hartspiercel neemt toe => positief inotroop effect
- daarnaast: hartglycosiden verhogen ook vagotonus, waardoor de HF afneemt en de prikkelgeleiding over het hart wordt vertraagd (verlenging refractaire periode in sinusknoop, AV-knoop en atria).
- tweeledige werking leidt tot economisering van hartfunctie en toename HMV
Effect hartglycosiden
- positief inotroop effect
- negatief chronotroop effect
- fijn bij congestief hartfalen patiënten! (toename contractiekracht met verlaging van HF)
Farmacodynamiek hartglycosiden
- orale biologische beschikbaarheid: goed
- eliminatie halfwaardetijd per diersoort sterk verschillend
! - nauwe therapeutische breedte - therapeutic drug monitoring noodzakelijk!
- eliminatie: via de nieren; let op bij patienten met nierfunctiestoornissen; evt. digitoxine gebruiken
- hypokaliëmie, hypercalciëmie en hypernatriëmie leiden tot een versterkte werking van digitalis glycosiden en mogelijk toxiciteit
- gelijktijdige toepassing van digoxine met diureticum risico op toxiciteit doordat er minder competitie is tussen kaliumionen en hartglycosiden voor bindingsplaats op de Na/K ATPase (furosemide, chloorthiazide)
- excretie via nieren met behulp van actief transport (waar P-glycoproteines en Organic Anion transporters betrokken zijn)
- digoxine beïnvloedt door co-medicatie: medicatie welke substraat zijn voor P-glycoproteines en/of Organic Anion transporters kan uitscheiding van digoxine vertragen en risico op toxiciteit vergroten;
bijv. Quinidine - afwijkende schildklierhormoonconcentraties kunnen leiden tot overdosering van digitalis glycosiden; hyperthyreoïdie verhoogt de effecten van digoxine op het myocard en hypothyreoïdie verlaagt de renale uitscheiding van digoxine
Wat is digitoxine?
alternatief voor digoxine; wordt door de lever gemetaboliseerd en wordt onafhankelijk van de nieren uitgescheiden; heeft een langere eliminatiehalfwaardetijd (oa door heropname van de stof uit de darm); kat: halfwaardetijd van meer dan 100 uur door onvoldoende capaciteit om te glucuronideren dus ongeschikt voor de kat
Waarom moet je bij digoxine de dosering berekenen op basis van het streefgewicht?
- digoxine bindt aan eiwitten in skeletspieren (= niet-actieve fractie)
- digoxine verdeelt zich, als niet-lipofiele stof, nauwelijks over vetweefsel
Bijwerkingen digoxine
Hond: - braken - anorexie - diarree Paard: - ileus tgv maagoverlading vanwege onvermogen van paard om te braken (bij twijfel sonderen!)
- cardiale bijwerkingen (ventriculaire en supraventriculaire ritmestoornissen)
- afwijkingen digestietractus en nieren
Indicatie hartglycosiden
- congestief hartfalen paard
- bij GD genoeg bewijs voor veiligere alternatieven
- anti-aritmicum, m.n. bij supraventriculaire aritmieën bij paard en hond
Contra-indicaties digoxine
- sino-atriale blok
- atrio-ventriculaire blok
- hypertrofische cardiomyopathie
- ventriculaire tachycardie
Herbivoren en digitalis glycosiden
relevant in het kader van intoxicaties door het eten van planten die aanzienlijke concentraties digitalis glycosiden bevatten
Wat zijn PDE III remmers?
- positief inotrope werking
- remmen PDE III, waardoor minder cAMP geïnactiveerd wordt, dus hogere concentratie cAMP, deze zorgt voor een toename van de vrije intracellulaire Ca2+ concentratie in het myocard, zodat de contractiekracht toeneemt
Op welke twee manieren komt het positief inotrope effect op het myocard tot stand?
- remming PDE III –> stijging intracellulair Ca2+ concentratie
- myocardcellen worden gevoeliger gemaakt voor calcium (calcium sensitizing effect)
Wat is pimobendan?
= PDE III remmer
- vasodilaterend effect tgv remming van PDE III en IV in de bloevaten, hierdoor neemt de perifere weerstand af, wat vaak wenselij is bij congestief hartfalen
- grotere therapeutische breedte dan digitalisglycosiden
- prodrug (wordt in de lever gemetaboliseerd tot actieve metabolliet)
- hoge mate van eiwitbinding voor zowel pimobendan als actieve metabolliet
- goede weefseldistributie
- korte eliminatiehalfwaardertijd
- excretie via de feces
Indicaties pimobendan
- congestief hartfalen door dilatieve cardiomyopathie of myxomateuze mitralis klepdegeneratie
- m.n. in honden veel toegepast
Wanneer worden sympaticolytica toegepast?
Om de hartfunctie af remmen.
- antagonisten voor B1 adrenoceptoren zullen chronotropie, inotropie en prikkelgeleiding over het hart afremmen; ze blokkeren de receptoren en remmen zo de endogene activiteit van noradrenaline op het hart;
Wat is propanolol?
= aselectieve beta-adrenoceptor antagonist; met vergelijkbare binding aan B1 en B2 adrenoceptoren;
via B1 blokkade verlaging van HF, vertraging van atrio-ventriculaire geleiding en vermindert de CO en zuurstofbehoefte van het myocard;
- via B2 blokkade wordt weerstand in de luchtwegen vergroot, doordat initiëren van gladde spiercel relaxatie (bronchodilatatie) door noradrenaline wordt afgeremd;
PK propanolol
- beperkte obb door hoge mate van first pass; wordt meteen door de lever voor een deel gemetaboliseerd
- hoog verdelingsvolume, passeert HBH
- korte eliminatie halfwaardertijd
- 99% uitgescheiden als metabolliet, na optreden van zowel fase I als fase II reacties in de lever
Wat gebeurt er bij langdurige toepassing van propanolol?
- up-regulatie van de beta-adrenoceptoren;
- hierdoor wordt het farmacon minder effectief
- abrupt stoppen met de therapie kan leiden tot overmatige stimulatie van beta-adrenoceptoren, waardoor verergering van de verschijnselen kan optreden
Contra-indicaties toepassen propanolol
- (allergische) aandoeningen aan de diepere luchtwegen (bronchoconstrictie)
- hartfalen
- sinus bradycardie
- leverlijden
Wat is atenolol?
= selectieve B1 adrenoceptor antagonist
- verlaagt de HF, CO en systolische en diastolische drukken
PK atenolol
- lager verdelingsvolume dan propanolol (lagere lipofiliteit, minder passage naar CZS)
- nauwelijks biotransformatie in de lever
- uitscheiding via faeces en nieren
- eliminatiehalfwaardetijd van 3-4 uur (hond, kat)
- in hoge doseringen tevens blokkade van beta2 adrenoceptoren
- CO kan ook te veel dalen door excessieve B1 blokkade
- reducerende effect van atenolol op contractiekracht is ongewenst bij congestief hartfalen
- tevens voorzichtig zijn bij nierfalen, slecht functioneren sinus knoop, bradycardie en hypotensie
Indicaties gebruik van B-adrenoceptor antagonisten
- supraventriculaire tachycardie
- vormen van hypertensie
- ## verschillende hartritmestoornissen (klasse II anti-aritmica)
Wat doen parasympaticomimetica?
- direct = muscarine-receptor agonisten
- indirect = AChE remmer
- remmen prikkelgeleiding over het hart waardoor zowel HF als prikkelgeleiding over het hart verlaagd worden
- door uitgebreide effecten op andere orgaansystemen weegt dit niet op tegen de nevenwerkingen
- afremmen van hartfunctie kan bereikt worden met sympaticolytica
