Hematopoetski i limfni sistem

Question 1

Eritropoetin

Answer 1

Molekul koji sintetišu periferne ćelije (uključujući i specijalizovane eritropoetinske bubrežne ćelije) i čija je sekrecija povećana tokom anemija, jer molekul deluje stimulatorno na kostnu srž i dovodi do hiperplazije prekursora eritrocita.

Question 2

Retikulocitoza

Answer 2

Pojava da u perifernoj krvi postoji velika koncentracija mladih, tek stvorenih eritrocita, tj. retikulocita. Dešava se u okviru kompenzatornog odgovora organizma tokom anemija. Suprotna pojava je retikulocitopenija.

Question 3

Haptoglobin

Answer 3

Cirkulišući protein plazme koji se, u fiziološki normalnim uslovima, vezuje za hemoglobin i uklanja ga.

Question 4

Ekstramedularna hematopoeza

Answer 4

Pojava pri kojoj se hematopoetsko, medularno tkivo formira na lokaciji izvan kostne srži, u okviru slezine, jetre ili limfnih čvorova. Nastaje usled intenzivnog dejstva eritropoetina u izraženim, dugotrajnim anemijama, uglavnom hemolitičkim.

Question 5

Hereditarna sferocitoza

Answer 5

Autozomno-dominantna (retko autozomno-recesivna) hemolitička anemija koja pogađa proteine poput ankirina, spektrina i unutrašnjeg membranskog proteina, koji formiraju citoskelet eritrocita i normalno mu daju mu fiziološki, bikonkavan oblik. Eritrociti koji nemaju oformljenu ovakvu membransku potporu zbog mutacije, bivaju poslati iz kostne srži u perifernu cirkulaciju nakon čega usled strujanja gube deo po deo svoje fragilne membrane, zbog čega dobijaju sferoidan oblik. Ovakve ćelije gube plasticitet, fleksibilnost i elastičnost, te kada dođu do slezine bivaju ‘‘zaustavljeni’’ u Bilrotovim putanjama, pa ih makrofagi slezine fagocituju i sekvestriraju, što dovodi do anemije, retikulocitoze, splenomegalije (zbog intenzivnog rada slezinskih makrofaga) i eventualne žutice ili kalkuloze bilijarnog trakta. Na krvnom razmazu,eirotrociti gube svoju normalnu, centralnu bleđu i slabiju prebojenost, a u hipotoničnim rastvorima pokazuju izraženiju osmotsku fragilnost. Jedina teža komplikacija koja može da se desi je aplastična kriza, infekcija parvovirusom B19 koji direktno utiče na hematopoetske ćelije, što dovodi do prestanka eritropoeze na nekoliko dana, pa se takvo stanje uz povećanu hemolizu sferičnih eritrocita u slezini mora lečiti transfuzijama. Splenektomija je takođe terapijska opcija.

Question 6

Autosplenektomija

Answer 6

Pojava pri kojoj dolazi do tolike infiltracije slezine sopstvenim, neadekvatno sazrelim eritrocitima, tako da organ aktivira inflamaciju i sledstvenu fibrozu, čime se slezina pretvara u jedan nefunkcionalni, vezivni čvorić. Dešava se često u okviru srpaste anemije, i čini pacijenta podložnijim infekcijama.

Question 7

Anemija srpastih ćelija

Answer 7

Hemoglobinopatija, u kojoj dolazi do mutacije na 6. mestu aminokiselinske sekvence B lanca hemoglobina, pri čemu se stvara srpasti hemoglobin, odnosno HbS. Normalni eritrociti sadrže hemoglobin koji se sastoji od 96% HbA (2A2B lanci), 3% HbA2 (2A2D lanci) i 1% HbF (2A2G lanci). Kod homozigota, sav HbA je zamenjen s HbS, dok je kod heterzigota nešto manje od polovine HbA zamenjeno HbS, pa je klinička slika blaža. Srpasti hemoglobin, prilikom svake deoksigenizacije i reoksigenizacije, polimerzuje u procesu ‘‘kristalizacije’’ ili ‘‘gelacije’’, prilikom čega on utiče na membranu eritrocita preko koje se gubi voda i kalijum, a preuzima kalcijum, što dovodi do izmenjenih oblika koji podsećaju na srp. Intenzitet ovoga zavisi od udela HbS (heterozigot ili homozigot) prisustva fetalnog hemoglobina, prisustva HbC (drugog, ređeg mutanta srpaste anemije), potrebe organizma za hemoglobinom, itd. Ove promene membrane su u početku reverzibilne, ali kako se procesi predaje i preuzimanje kiseonika ponavljaju, promene se akumuliraju, pogotovo u kapilarima gde je tok krvi dug, usporen i pod niskim pritiskom, kao što je slučaj s slezinom, zglobovima ili kostnom srži, tako da se na ovim mestima najviše srpastih eritrocita i stvara. Ovo može da bude i intenzivirano infekcijom i zapaljenjem, jer je u ovim delovima krvna struja još usporenija. Na krvnom razmazu se primećuju izduženi, nepravilni eritrociti, primećuje se njihovo povećano razaranje/hemoliza u makrofagima slezine zbog neadekvatnog oblika, što dovodi do anemije, retikulocitoze, hiperbilirubinemije, kalkuloze žučnih puteva, eventualno splenomegalije i autosplenektomije kod dece, zbog čega su pacijenti podložniji infekcijama. Ovakvi sprasti eritrociti su takođe i dosta lepljiviji za endotel, pa mogu da dovedu do okluzivnih kriza i infarka slezine, jetre, kostne srži, kože ili mozga. Infarkt mozga, zajedno s akutnim torakalnim sindromom (infekcija pluća na koju se nadovezuje spor tok krvi što pospešuje dodatno stvaranje srpastih eritrocita, tehnički pozitivna povratna sprega) je najčešći uzrok smrti. Postoji takođe i rizik od aplastične krize i infekcije parvovirusom. Dijagnoza se postavlja tako što se elektrofrezom detekuje HbS, kao i amniocentezom kod fetusa. Uz adekvatnu terapiju, većina pacijenata doživi 5. ili 6. deceniju života. Oni mogu imati izražene zigomatične kosti ili kosti lobanje zbog stvaranja mlađeg koštanog tkiva radi dodatne eritropoeze. Kao lek se često koristi hidroksiurea, koja ‘‘tiho’’ inhibira novu sintezu DNK; povećava HbF i deluje kao antiinflamator.

Question 8

B-talasemija

Answer 8

Autozomno-dominantna mutacija, zbog koje dolazi do promene na nivou 16. hromozoma u nivou gena koji kodira B-lanac tetramernog hemoglobinskog molekula. U zavisnosti od toga koji tip mutacije se desio (do sada preko 100 definisanih), B-talasemija se može podeliti na talasemiju minor (postoji neka količina adekvatno sintetisanog B-lanca, ali je ona veoma mala) i talasemiju major (opšti izostanak molekula B-lanca). Ova mutacija se može desiti na nivou promotorskog regiona, kada uglavnom nastaje talasemija minor, na nivou dela gena koji kodira samu aminokiselinsku sekvencu, prilikom čega često nastaje stop kodon, zbog čega nastaje talasemija major, ili na nivou nekodirajućeg dela gena, što u zavisnosti od toga da li pogađa region splajsovanja (spajanje introna i egzona) ili ne, može izazvati i talasemiju major i talasemiju minor. U ovakvim eritrocitima, višak A-lanaca koji ne mogu da formiraju hemoglobinski tetramer oštećuju membranu, što ponovo dovodi ili do hemolize odmah u kostnoj srži, pre izlaska u cirkulaciju, ili od strane makrofaga u slezini. Na perifernom razmazu krvi, eritrociti su mikrocitni i hipohromni, može se primetiti da u centralnim delovima postoji hiperprebojenost zbog nakupljanja male količine hemoglobina. Ovo uslovljava anemiju, retikulocitozu, splenomegaliju, hiperbilirubinemiju i žuticu, kaheksiju zbog proliferacije i hipercelularnosti kostne srži i deformiteta skeleta, eventualni poremećaj na nivou metabolizma gvožđa i sekundarne hemohromatoze. Ovakvi pacijenti moraju da budu na konstantnim ponavljanim transfuzijama, zbog čega usled nakupljanja gvožđa (em od transfuzije, em od povećane apsorpcije i smanjenog delovanja hepcidina usled neadekvatne hematopoeze) često dolazi do artritisa, hepatitisa ili srčanih aritmija, od čega se i najčešće umire. Transplantacija kostne srži ostaje kao terapijska opcija.

Question 9

A-talasemija

Answer 9

Autozomno-dominantna bolest, u kojoj dolazi do mutacije na 11. hromozomu u nivou gena za A-lanac tetramernog hemoglobina. Ovaj gen se nalazi na četiri lokusa, i u zavisnosti od toga koji broj lokusa biva deletiran (što je najčešći tip mutacije za ovu bolest) zavisi i težina kliničke slike. Ukoliko samo jedan lokus biva deletiran, nastaje A-talasemija minor, koja je supklinička i ponekad gotovo bez ikakvih simptoma. Ukoliko je to više lokusa, dolazi do nakupljanja nesparenih B-lanaca, koji mogu sami da formiraju hemoglobinski tetramer, koji se označava kao HbH ili Hb Bart, koji donekle zamenjuje normalni, fiziološki hemoglobin, pa je ovde generalno A-talasemija bolje prognoze u odnosu na B-talasemiju. Jedina prepreka je što HbH ima jako visok afinitet za kiseonik, pa ga u perifernim tkivima teško otpušta, što može da dovede do hipoksijskih oštećenja. Periferni razmaz krvi je takođe mikrocitan i hipohroman, takođe dolazi do hemolize, anemije, eventualno splenomegalije, sekundarne hemohromatoze, retikulocitoze i kalkuloze žučnih puteva. Ukoliko sva četiri lokusa budu delitarana, fetus umire intrauterino.

Question 10

Deficit glukozo-6-fosfat dehidrogenaze

Answer 10

Eritrociti mogu da budu intenzivno oštećeni oksidansima i reaktivnim oblicima kiseonika, od kojih ih štiti redukovani glutation. Da bi se taj redukovani glutation obnavljao, neophodno je da postoji enrzim glukozo-6-fosfat dehidrogenaza, usled čijeg deficita eritrociti bivaju oštećeni i hemolizirani. Ovo se dešava jedino kada nešto izazove oksidacijsko oštećenje, što može biti tokom infekcija, kada makrofagi sintetišu vodonik-peroksid i druge supstance. U početku glutation štiti eritrocite, ali on kada se oksiduje, usled nedostatka enzima koji bi ga redukovao, vodonik-peroksid nastavlja da oštećuje hemoglobin i membranu, što menja oblik eritrocita i čini ih podložnijim za hemolizu. Usled nakupljanja ovog oštećenog hemoglobina, na razmazu periferne krvi se mogu videti centralno skoncentrisana Hajncova telašca, koje makrofagi slezine pokušavaju da ‘‘iskidaju’’, prilikom čega nastaju ‘‘izjedene ćelije’’. Ovo se takođe može desiti i tokom korišćenje određenih lekova koji pospešuju oksidacijsko oštećenje, kao što su neki vitamin K derivati ili antimalarici, samo što je tada hemoliza koja dovodi do anemije, akutnog toka. Gen za glukozo-6-fosfat dehirogenazu se nalazi na X hromozomu, tako da bolest pre pogađa muškarce, zbog nasumičnog inaktiviranja jednog X hromozoma kod žena i pretvaranja u Barovo telašce.

Question 11

Hajncovo telašce

Answer 11

Intracelularna inkluzija u eritrocitima koja se pojavljuje prilikom oksidacijskog oštećenja hemoglobina i membrane crvenih krvnih zrnaca. Dešava se onda kada postoji deficit glukozo-6-fosfat dehidrogenaze, koja obnavlja redukovani glutation koji štiti eritrocite od ovakvog tipa oštećenja. Povezan je s pojavom ‘‘izjedenih’’ ćelija.

Question 12

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Answer 12

Jedini oblik hemolitičke anemije koji podrazumeva mutaciju na nivou multipotentne matične mijeloidne ćelije. Dolazi do mutacije u nivou PIGA gena, koji sintetiše PIG protein (fosfatidil-inozitol-glikan), odnosno ‘‘sidrište’’ za ostale proteine koje eritrociti eksprimiraju na površini ćelijske membrane. U te proteine spadaju i molekuli koji štite eritrocite od aktivacije sistema komplemenata na njima, pa zbog njihovog deficita, dolazi do intenzivnije intravaskularne hemolize. Ovo se takođe dešava i s površinskim proteinima leukocita i trombocita, tako da su ove osobe osetljive i na infekcije i podložne koagulopatijama. Liza eritrocita se najčešće dešava noću, zbog povećanog krvnog pH, usled retencije CO2, a to stimuliše hemolizu. PIGA gen se inače nalazi na X hromozomu, a veruje se da ponekad može da postoji i autoimunski problem, gde CD8+ T-ćelije napadaju određene prekursore u kostnoj srži prepoznajući antigene koji su ‘‘usidreni’’ u PIG protein, pa samo ćelije koje ga ne poseduju (mutirane) preživljavaju i šalju se u perifernu cirkulaciju. Oboleli često ujutru, nakon spavanja, primećuju crvenkasto, tamnije prebojen urin zbog lize i hemoglobinurije.

Question 13

Imunohemolitička anemija toplim antitelima

Answer 13

Dešava se na temperaturama iznad 37C, a antitela koja vrše opsonizaciju eritrocita su IgG ili IgA. Oni se stvaraju u okviru nekih drugih imunskih bolesti (sistemski eritemski lupus), prilikom korišćenja određenih lekova, ili su idiopatski. Ovako obloženi eritrociti bivaju ‘‘iskidani’’ od strane makrofaga još u cirkulaciji, prilikom čega oni gube delove svoje membrane i dobijaju okrugao, sferičan oblik, kao kod deficita ankirina, spektrina ili unutrašnjeg membranskog proteina u hereditarnoj sferocitozi. Ovo ih čini podložnijim za hemolizu u slezini, pa nastaje anemija. Lekovi poput metildopa mogu da izazovu stvaranje antitela na Rh grupu, a penicilin može poput haptena da se poveže za eritrocite i izazove direktno stvaranje antitela koji uništavaju penicilin zajedno s strukturama crvenih krvnih zrnaca.

Question 14

Imunohemolitička anemija hladnim antitelima

Answer 14

Dešava se na temperaturama ispod 30C, i zahvata samo periferne delove tela kada postoji indukovana spoljašnja niska temperatura (ušna školjka, nos, prsti šaka i stopala). Antitela koja se stvaraju su pretežno IgM, i ona oblažu eritrocite na tim perifernim delovima gde temperatura nije dovoljno visoka da se aktiviraju makrofagi ili komplementi, tako da uglavnom ovako opsonizovani eritrociti ‘‘pokupe’’ malo komplemenata i bivaju hemolizirani u unutrašnjim, toplijim delovima organizma, što dovodi do anemije.

Question 15

Traumatska hemolitička anemija

Answer 15

Dešava se usled delovanja mehaničke sile na same eritrocite, prilikom čega nastaju šistiociti (morfološki oštećeni eritrociti) koji kasnije bivaju lizirani, ili intravaskularno ili ekstravaskularno. Može se desiti usled neadekvatnog rada oštećene ili mehaničke valvule (‘‘smicanjem’’, odnosno delovanjem sile paralelno s površinom eritrocita što izaziva oštećenje) ili tokom intenzivnog fizičkog napora (trčanje maratona). Takođe, bilo kakva mikroangiopatija doprinosi mehaničkom oštećenju (dijabetes, diseminovana instravaskularna koagulacija, hematogena diseminacija tumora, taloženje fibrina, maligna hipertenzija, itd). Ne izaziva značajnu anemiju, ali ukazuje na neki primarniji, veći problem koji je uzrok mehaničke hemolize.

Question 16

Šistiociti

Answer 16

Morfološki izmenjeni eritrociti koji nastaju mehaničkim oštećenjem. Viđaju se u razmazu periferne krvi kod mehaničkih srčanih zalistaka, mikroangiopatija, diseminovane intravaskularne koagulacije, itd…

Question 17

Malarična hemolitička anemija

Answer 17

Dešava se prilikom infekcije Plasmodium Falciparum, i ubodom ženke komarca Anapheles. Naime, sporozoiti, iz pljuvačke komarca, prelaze u cirkulaciju čoveka, nakon čega odlaze do hepatocita, gde stvaraju šizonte koji sadrže na hiljade merozoita. Ovi merozoiti, u jednom momentu napuštaju jetru, prelaze u cirkulaciju i inficiraju eritrocite u kojima se nakupljaju, nakon čega se razmnožavaju i seksualno i aseksualno, što u određenom momentu dovodi do pucanja i liziranja eritrocita, odnosno ‘‘pljuska’’ novih merozoita i gametocita. Ovo je na svakih 48h (otprilike) praćeno hladnim znojem, osećajem hladnoće, drhtavice, glavoboljom, malaksalošću i slabošću, povišenom temperaturom. Stvaraju se izmenjeni derivati hemoglobina koji su tamnije prebojeni, što može da se primeti kao crna slezina ili jetra. Često postoji i udružena ciroza jetre i splenomegalija. Moguće je da se inficirani eritrociti, usled izmene naelektrisanja njihovih površinskih proteina (prelaze iz negativnog u pozitivno naelektrisanje), intenzivnije adheriraju za endotel, prilikom čega se nakupljaju u organima i mozgu, pa dovode do Cerebralne malarije.

Question 18

Anemija usled nedostatka gvožđa

Answer 18

Spada u anemije koje su posledica neadekvatne eritropoeze, pošto je određena količina gvožđa nephodna kako bi se sintetisao hemoglobin, a samim tim i crvena krvna zrnca. Gvožđe se unosi putem hrane, uglavnom u okviru crvenog mesa (hem gvožđe) ili u okviru povrća (ne-hem gvožđe, organsko gvožđe), što je uglavnom dovoljno da zadovolji dnevne potrebe za gvožđem i muškaraca i žena, s obzirom da su u fiziološki normalnim uslovima gubici minimalni. Gvožđe se apsorbuje na nivou duodenuma, gde biva enzimski transformisano i vezano za intracelularni protein feritin, koji zatim preko bazolateralne strane duodenalnih ćelija prenosi gvožđe do cirkulacije i molekula transferina, koji transportuje gvožđe kroz krv. Transferin zatim može da prenosi gvožđe do hepatocita, mišića ili slezine, gde se ono skladišti kao rezerva u okviru pigmenta hemosiderina, ili do kostne srži gde se iskorišćava za ugradnju u eritrocite, odnosno hemoglobin. Ukoliko unos hranom nije dovoljan (izrazito retko), ili postoji malapsorpcioni sindrom, ili su potrebe za gvožđem veće (trudnice, deca), ili postoji okultno krvarenje i hroničan gubitak gvožđa (peptični ulkusi, hemoroidi, tumori kolona), nastaje deficit gvožđa, koji smanjuje eritropoezu, što izaziva anemiju. Povećane su koncentracije eritropoetina, anemija je mikrocitna i hipohromna, može se primetiti retikulocitoza. Pacijenti su najčešće sitnije građe, bledi, s čestim umaranjima, malaksalošču i vrtoglavicama. Od ove anemije se ne umire, ali se umire sa njom, i ona može ukazivati na neki primarniji, veći problem, čija je ovakva (sideropenična) anemija samo posledica.

Question 19

Hapcidin

Answer 19

Negativni regulator transporta i apsorpcije gvožđa. Kada su njegove koncentracije velike, on deluje na enterocite i vrši internalizaciju feroportina, molekula koji funkcioniše kao transporter gvožđa, tako da su njegovi apsorpcija i unos inhibirani.

Question 20

Anemija usled hroničnih bolesti

Answer 20

Najčešći oblik anemije hospitalizovanih bolesnika. Često liči na sideropeničnu anemiju, ali je zapravo izazvana povećanom sekvestracijom gvožđa od strane makrofaga usled zapaljenja. Može da bude posledica bakterijskog osteomijelitisa, endokarditisa, apscesa pluća, reumatoidnog artritisa, enteritisa, Hočkinovog limfoma, itd. Nije jasno još uvek zbog čega se ova povećana sekvestracija dešava tokom zapaljenja, ali se veruje da je to kompenzatorni odgovor organizma na širenje infekcije, jer gvožđe predstavlja mikrosredinu povoljnu za razvoj mnogih mikroorganizama. Anemija je uglavnom mikrocitna i hipohromna, mada može biti i normohromna i normocitna. Povećane su koncentracije eritropoetina i hapcidina, koji se mogu i veštački davati u terapijske svrhe.

Question 21

Megaloblastna anemija usled nedostatka folne kiseline

Answer 21

Megaloblastna anemija se javlja onda kada dolazi do uveličanja eritrocitnih prekursora (megaloblasta) prilikom čega se stvaraju džinovski eritrociti (makrociti) koji dospevaju u perifernu cirkuliaciju. Ovo se dešava usled nedostatka folata (folne kiseline) koji se nalaze u gotovo svim namirnicama, ali se može desiti da se oni ponekad ne unosi dovoljno (siromašni, vegetarijanci i vegani), da postoji malopsorpcioni sindrom, ili da postoje veće potrebe za njima (trudnice, deca). Folna kiselina po unosu se transformiše u dihidrofolate a zatim u tetrahidrofolate, gde učestvuje kao donor i akceptor ugljovodoničnih jedinica prilikom sintetisanja blokova DNK, što se dešava tokom svakog procesa replikacije i deobe ćelije. Ukoliko postoji deficit ovog molekula, inhibirana je replikacija, a samim tim i deoba ćelija koje se intenzivno u organizmu dele (hematopoetske ćelije, enterociti). Ovo se na perifernom razmazu krvi manifestuje anemijom (zbog izostanka deoba i samim tim manjeg broja ćelija) džinovskim eritrocitima zbog citoplazmatsko-jedarne asinhronije (ćelija umnožava organele, proteine i subcelularne elemente pa raste, ali nikako da se podeli jer izostaje sinteza DNK), hipercelularnom kostnom srži, ali takođe i džinovskim neutrofilnim granulocitima sa hipersegmentiranim jedrima (džinovski metamijelociti) koji mogu da budu značajan dijagnostički parametar, čak i pre detektovanja megaloblasta i makrocita. Značajna razlika u odnosu na megaloblastnu anemiju usled nedostatka vitamina B12 je to što NE postoje udruženi neurološki poremećaji.

Question 22

Megaloblastna anemija usled nedostatka vitamina B12

Answer 22

Karakteriše se sličnim perifernim razmazom krvi i osobinama kao i megaloblastna anemija usled nedostakta folne kiseline, s tim što ovde postoje udruženi neurološki poremećaji. Vitamin B12 je takođe rasprostranjen u gotovo svim namirnicama, i apsorbuje se na specifičan način: u želucu dolazi do razgradnje hrane i oslobađanje vitamina B12, koji zatim onda gradi R-B12 kompleks s molekulima poput kobalafilina, kojeg sintetiše želudac. Ovakav R-B12 kompleks prelazi u duodenum, gde se razlaže usled delovanja pankreasnih proteaza, što omogućava (sada slobodnom, malo izmenjenom) vitaminu B12 da se poveže s unutrašnjim faktorom, molekulom koga takođe sekretuju ćelije želuca, samo fundusne. Ovakav kompleks (unutrašnji faktor-izmenjeni vitamin B12) se povezuje za svoje receptore na gornjoj trećini ileuma i apsorbuje. Megaloblastna anemija nastaje kada postoji nedovoljan unos, malapsorpcioni sindrom, atrofija sluznice želuca, enteritisi i gastritisi, Kronovo zapaljenje koje se širi i na tanko crevo, ili autoimunski poremećaji gde se stvaraju antitela na fundusne ćelije, na kompleks unutrašnji faktor-izmenjen vitamin B12 ili na receptore za ovaj kompleks. Vitamin B12 inače učestvuje u obnavljanju i regeneraciji rezerva folata, pa ukoliko ove rezerve ne mogu biti obnovljenje, iz istih razloga kao kod anemije usled nedostatka folata dolazi do citoplazmatsko-jedarne asinhronije, izostanka deoba i megaloblastne anemije. Još uvek se ne zna iz kojeg razloga dolazi do neuroloških poremećaja. Primećuje se propadanje lateralnih i posteriornih kolumni kičmene moždine, kao i demijelinizacija perifernih nerava. Ovo se u početku manifestuje parezijama, osećajima žarenja i svraba, a nakon toga dolazi i do gubitka hoda i osećaja za ravnotežu. Ukoliko postoji samo manifestacija anemije ona se može lečiti dodavanjem vitamina B12 ili samih folata, ali to ne pomaže prilikom lečenja neuroloških poremećaja.

Question 23

Aplastična anemija

Answer 23

Aplastična anemija nastaje onda kada postoji kompletna insuficijencija kostne srži, pa zbog toga nastaje pancitopenija (smanjena koncentracija eritrocita, trombocita i leukocita). Može biti idiopatska, kada joj se ne zna uzrok, može nastati nakon izlaganja zračenju (pogotovo jonizujućem), prilikom korišćenja neadekvatne terapije (neki antineoplastični lekovi, sulfonamidi, hloramfenikol, itd), ili nakon nekih virusnih infekcija koje izazivaju hepatitis. Primećeno je da svi ovi faktori mogu na neki način da izmene antigene na površini matičnih (stem) ćelija, što zatim može i aktivirati T-ćelijski imunski odgovor, čime se ovakve ćelije uklanjaju i nastaje manjak cirkulišućih, zrelih, zdravih ćelija. Kostna srž je izrazito hipocelularna, postoji uglavnom mala koncentracija limfocita i plazmocita, prisutna je malaksalost, slabost i bledilost zbog anemije, poveć rizik za infekcije zbog granulocitopenije, kao i povećana sklonost ka krvarenju, petehijama i ekhimozama zbog trombocitopenije. U većini slučajeva, prestanak delovanja štetnog agensa (zračenja, lekova ili virusa) vodi potpunom oporavku, ali usled idiopatskog oblika je neophodna intenzivna terapija da bi pacijent preživeo. Često se koriste transfuzije, a transplantacija kostne srži se takođe može razmatrati kao terapijska opcija.

Question 24

Mijeloftizična anemija

Answer 24

Posledica infiltracije kostne srži tumorskim ćelijama ili ćelijama inflamacije. Sve ove novodoprinošle ćelije ometaju normalnu hematopoezu, pa kao i kod aplastične anemije nastaje pancitopenija. U perifernoj krvi se nalaze eritrociti u obliku suze. Lečenje se uglavnom fokusira na primarnu bolest čija je mijeloftizična anemija samo posledica.

Question 25

Policitemija

Answer 25

Policitemija, ili eritrocitoza, je uvećana koncentracija eritrocita u perifernoj krvi. Veoma je retka, i može biti relativna, kada dolazi do hemokoncentracije usled gubitka krvne plazme ili dehidratacije (dijareje, povraćanje, hipertermija), ili apsolutna, kada stvarno dolazi do uveličanja celokupne mase eritrocita, bez menjanja zapremine krvne plazme. Ova apsolutna može biti primarna, kada se radi o neoplastičnoj promeni matične (stem) ćelije ili sekundarna, kada je kostna srž stimulisana supstancama poput eritropoetina.

Question 26

Neutropenija

Answer 26

Neutropenija (ili agranulocitoza) je najčešći oblik leukopenije. Retko se dešava da je češći oblik leukopenija zapravo limfopenija, što može eventualno biti slučaj kod sindroma stečene imunodeficijencije ili hipogamaglobulinemije. Kod ovakvih osoba je broj neutrofila i granulocita na periferiji izrazito nizak, i to se dešava ili kada postoji insuficijencija kostne srži (tehnički aplastična anemija, usled delovanja zračenja, nekih lekova, infekcija ili autoimunskih ćelija usmerenih ka matičnim (stem) ćelijama) ili kad postoji povećana potrošnja neutorfila na periferiji (izrazite, dugotrajne infekcije, piogena oboljenja, intenzivna sekvestracija neutrofila u uvećanoj slezini kod splenomegalije, itd). Kostna srž može biti hipocelularna, ako je reč o aplastičnoj anemiji i pancitopeniji, a može biti i hipercelularna ako je reč o povećanoj potrošnji neutrofila na periferiji. Osobe se osećaju oslabljeno, malaksalo, nelagodno. Najveći rizik za komplikaciju je od infekcija, i česte su ulcerozne promene na bukalnoj sluznici, gingivama, podu usne (agranulocitna angina). Terapija se svodi na transfuzije i stimulaciju faktorima kolonijskog rasta, koji pospešuju sintezu neutrofila.

Question 27

Infektivna mononukleoza

Answer 27

Infektivna mononukleoza je bolest koja je izazvana infekcijom Epštajn-Bar virusa (EBV) i karakteriše se limfadenitisom, gušavošću, povišenom temperaturom i malaksalošću, kao i leukocitozom i indukcijom specifičnog T-ćelijskog imunskog odgovora protiv samog virusa. U nerazvijenim zemljama se uglavnom inficiraju deca koja su većinski asimptomatska, dok se u razvijenijim zemljama najčešće inficiraju adolescenti, koji takođe mogu proći bez simptoma. Virus se najčešće prenosi direktnim, oralnim poljupcem. On dolazi u kontakt s orofaringealnim limfnim čvorovima, gde zalazi dublje u limfno tkivo i inficira B-limfocite koji eksprimiraju poseban receptor za EBV. Infekcija može da se odigra na dva načina: prvi način je da dolazi do razmnožavanja samog virusa sve do momenta lize B-limfocita i oslobađanje novih viriona, a drugi način je da se dešava latentna infekcija u kojoj virus perzistira u ćeliji i svojim posebnim proteinima je stimuliše da se deli. Na taj način dolazi do leukocitoze i stvaranja velike količine novih, atipičnih, inficiranih B-limfocita koji sekretuju antitela na antigene eritrocita ovce (monospot test). Na perifernom razmazu krvi se primećuju ovi atipični, brojčano uvećani B-limfociti ali i atipični, hiperprebojeni T-limfociti s velikim, granuliranim jedrima, koji se stvaraju kao odgovor organizma na prisustvu EBV i inficiranih B-limfocita. Ovakve T-ćelije mogu da posluže za ranu dijagnostiku i razlikovanje u odnosu na neoplastične proliferacije (jer ovo se smatra samo reaktivnom leukocitozom). Postoji generalni limfadenitis (uveličanje bolnih, nabubrelih limfnih čvorova), splenomegalija s potencijalnim rizikom rupture, kao i fokalna polja nekroze na nivou jetre. U većini slučajeva, kod imunokompetetnih osoba, imuni sistem ograniči širenje virusa i inficiranje novih B-limfocita, i osoba se u periodu od 4 do 6 nedelja oporavlja. Međutim, ukoliko postoji prisustvo AIDS-a, imunosupresivne terapije ili nekog drugog oblika imunokompromitovanosti, postoji rizik od tolike proliferacije B-limfocita, da počinju da se stvaraju limfomi i oblici leukemija, što se završava smrću. Ovo je dokazano i kod dečaka s limfoproliferativnim sindromom, gde usled mutacije vezane za X hromozom koja ne dozvoljava adekvatno sazrevanje T-ćelija i NK ćelija, nakon infekcije EBV uglavnom dolazi do smrti.

Question 28

Bolest mačije ogrebotine

Answer 28

Bolest mačije ogrebotine je jedina specifična limfadenopatija, dok su ostale nespecifične (razlikuju se samo po akutnom ili hroničnom toku). Nastaje nakon kontakta ili ogrebotine mačke, ili posle uboda na trnje ili trsku. Izaziva je bakterija Bartonella henslae i dovodi do regionalnog limfadenitisa koji najčešće zahvata vratne i pazušne limfne čvorove. U njima dolazi do stvaranja granuloma koji liče na sarkoidne granulome, često su praćeni nekrozom i granulocitnom infiltracijom, što je promena karakteristična samo za ovu limfadenopatiju.

Question 29

Limfoblastne leukemije / Limfomi prekursorskih T-ćelija i B-ćelija

Answer 29

Ovo su tumori T- i B-ćelija koji su zaustavljeni u limfoblastnom stadijumu diferencijacije. Mogu se javiti i kao limfomi i kao leukemije, mada u određenom momentu oba slučaja imaju više leukemijski tok. B-ćlijski blastni tumori nastaju na nivou kostne srži, jer se tu pojavljauju limfoblasti kao stadijum sazrevanja, dok je za T-ćelijske tumore to timus (mada i ovi T-ćelijski tumori kasnije zahvataju kostnu srž). Češći su B-limfoblastni tumori zbog somatske mutacije i često pogađaju decu oko 4. godine, dok su T-limfoblastni tumori ređi i pogađaju adolescente. Glavni problem ove leukemije, koja zadobija oblik akutne limfoidne leukemije (ALL) je što limfoblasti infiltriraju kostnu srž toliko da dovode do njene insuficijencije i aplastične anemije. Ovo se dešava munjevitim tokom (manje od 3 meseca nakon prve mutacije), manifestuje se anemijom (glavobolje, bledilo, umor, malaksalost), trombocitopenijom (česta krvarenja, petehije, ekhimoze) i granulocitozom (česte infekcije, povišena temperatura). Moguće je da dođe i do teških glavobolja, konfuzija i neuroloških poremećaja ukoliko ovakvi neoplastični limfoblasti infiltriraju meningee, jer kostna srž ih svejedno šalje u perifernu cirkulaciju. Često se ALL manifestuje slično kao akutna mijeloidna leukemija (AML), što se histološkim ispitivanjem blastnih ćelija, zbog odgovarajuće terapije, uvek treba razlikovati: limfoblasti su češći kod ALL, velikog i hiperhromatičnog jedra, dok su mijeloblasti kod AML ređi, manjeg, bleđeg jedra s nežnim hromatinom. Takođe, T- i B-limfoblasti imaju terminalnu-deoksitransferazu (TdT), za razliku od mijeloblasta. Imaju površinske CD-19 i CD-3 markere i nenasumične mutacije. Kod B-limfocita, to su t(12,21) i hiperploidija (>50 hromozoma) (dobra prognoza), kao i Filadelfija hromozom ili mutacija na 11. hromozomu (loša prognoza). Kod T-limfoblasta to su NOTCH-1 mutacije, koje pogađaju protein koji je signalni transduktor i omogućava T-limfoblastima konstantno preživljavanje, čak i izvan timusa, čime se objašnjava infiltracije kostne srži. Uz adekvatnu terapiju preživljavanje je moguće u periodu između 2. i 10. godine uz prisustvo mutacija koje su povezane s boljom prognozom. U suprotnom, prognoza je lošija.

Question 30

Limfom malih limfocita / Hronična limfocitna leukemija

Answer 30

Najčešća leukemija, odnosno limfom odraslih. Klinički se oba oblika manifestuju isto, razlika je u koncentraciji leukocita u perifernoj krvi (ako je veća od 4.000, radi se o leukemiji, u suprotnom, radi se o limfomu). Neoplastične ćelije su poreklom samo B-limfociti, veoma retko su to T-ćelije. One mogu da, tako prenamnožene, sintetišu abnormalne imunoglobuline i neka antitela koja mogu reagovati s sopstvenim, zdravim eritrocitima. S druge strane, neke neoplastično transformisane B-ćelije ne stintetišu antitela uopšte, ili suprimiraju funkciju zdravih B-limfocita, pa nastaje hipogamaglobulinemija. Oni potpuno infiltriraju periferne limfne čvorove, mogu se videti mali proliferacioni centri u njima s puno sitnih, hiperprebojenih, naizgled normalnih limfocita. Kada se radi razmaz periferne krvi dobijaju se ''smrljane ćelije'', jer su ovakvi neoplastično transformisani limfociti izuzetno fragilni. Primećuju se CD19, CD20 i CD23 površinski molekuli koji su karakteristični za B-limfocite, kao i CD5 kojeg eksprimiraju i tumori mantilne zone. Mutacija koja je prisutna je uglavnom somatska, koja nastaje prilikom rearanžiranja gena za lanac imunoglobulina, tako da se radi o neoplastičnim ćelijama poreklom posle-folikularnog B-limfocita, verovatno memorijske ćelije. Infiltracija kostne srži se dešava retko, mada moguća je. Postoji opšti umor, malaksalost, kaheksija, eventualno splenomegalija ili hepatosplenomegalija, generalni limfadenitis. Sam tip limfoma/leukemije nije toliko agresivan, ali često progredira u ozbiljnije oblike tumora koji pogoršavaju prognozu. Medijana preživljavanja je 4 do 6 godina.

Question 31

Folikularni limfom

Answer 31

Spada u non-Hodžkin limfome, i pogađa uglavnom stariju populaciju (retko kada oboli neko ispod 20. godine). Započinje kao bezbolni, generalizovani limfadenitis, gde su folikularni centri u takvim limfnim čvorovima prenatrpani neoplastično izmenjenim B-limfocitima, tako da obrazuju nodularne strukture. Mogu se primetiti i ''ćelije slične centrocitima'' koje su brojnije, i manje brojnije ''ćelije slične centroblastima''. Primećuju se površinski markeri poput CD19, CD20 i CD23, kao i BCL6 marker koji je konkretno karakterističan za B-limfocite folikularnog centra. U osnovi najčešće leži somatska mutacija, gde u ovom slučaju BCL2 gen, koji normalno inhibira apoptozu, se translokacijom stavlja pod kontrolu novog promotora, što pospešuje njegovu ekspresiju i čini ovakve ćelije ''besmrtnim''. Zbog toga je i ovaj tumor poprilično agresivan i otporan na hemioterapiju. Medijana preživljavanja je između 7 i 9 godina, ali postoji veliki rizik za progres u Difuzni limfom velikih B-ćelija, koji je dosta agresivniji kada nastane ovako, mesto kada se pojavi kao de novo neoplazija.

Question 32

Limfom ćelija mantilne zone

Answer 32

Non-Hodžkin limfom, relativno redak, pogađa uglavnom starije muškarce. Prenamnožene B-ćelije u limfnim čvorovima podsećaju na ćelije mantilne zone, po čemu je limfom i dobio ime. One uglavnom nisu nodularno organizovane (razlika u odnosu na folikularni limfom) već difuzno raspoređene, nešto su veće od normalnih limfocita i imaju prozirnu, relativno praznu citoplazmu s nežnim hromatinom u jedru. Mogu se naći i u perifernoj krvi, prilikom čega se mogu nakupiti i u podsluznici digestivnog trakta, gde grade limfomatoidne polipe, što je konkretno karakteristično baš za ovaj tip limfoma. Eksprimiraju površinske CD19, CD20 i CD23 markere, kao i CD5 marker koji se može naći kod hronične limfocitne leukemije, odnosno limfoma malih limfocita. Razlikuje se u odnosu na njih po odsustvu proliferacionih centara i drugačijoj mutaciji: gen za ciklin D1 na hromozomu 11 biva translokacijom prebačen pod kontrolu drugog promotora, što ga čini više eksprimiranim, a on inače reguliše ćelijski ciklus i pospešuje prelazak iz jedne podfaze u drugu. Ovo može ukazati na to da tumor potiče od naivnih, nesenzibilisanih B-limfocita. Sam limfom je relativno agresivan, postoji opšta limfadenopatija i hroničan umor s kaheksijom, neoplastične ćelije zahvataju kostnu srž, slezinu i jetru. Medijana preživljavanja je 3 do 5 godina.

Question 33

Difuzni limfom krupnih B-ćelija

Answer 33

Jedan od najčešćih non-Hodžkin limfona starijih od pedeset godina. Podrazumva grupu tumora koji imaju B-ćelijski fenotip, slične mutacije koje izazivaju neoplastičnu proliferaciju i sličnu kliničku sliku. Ovako transformisane ćelije su velike, krupne, mogu da budu građene po tipu ''centroblasta'' ili po tipu ''imunoblasta''. Imaju ogromnu citplazmu, hiperhromatično, uvećano i često segmentirano jedro. Eksprimiraju klasične površinske markere poput CD19, CD20 i CD23. Mutacija koja se dešava je somatska mutacija, što nam govori o tome da se radi o folikularnim B-limfocitima. Najčešća mutacija je translokacija u kojoj se BCL6 gen stavlja pod kontrolu novog promotora, pa kao gen koji sprečava apoptozu, on čini ovakve limfocite besmrtnim. Ovo je analogno s time da Folikularni limfom, gde ćelije nose najčešće istu mutaciju, često progredira u ovakav oblik limfoma. Difuzni limfom krupnih B-ćelija može nastati tokom infekcije Epštajn-Bar virusom kod imunokompromitovanih, nakon infekcije Kapoši-Sarkom virusa, gde nastaje primarni efuzioni limfom koji pogađa pleuru, perikard, ili peritoneum. Najređi je primarni medijastinalni limfom koji često pogađa žene. Ovakve ćelije se difuzno raspoređuju po organizmu, izazivaju generalnu limfadenopatiju, zahvataju centralni nervni sistem, kostnu srž, gastrointestinalni trakt, ređe slezinu i jetru. Uz agresivnu hemioterapiju izlečenje je primećeno u 50% slučajeva.

Question 34

Burkitov limfom

Answer 34

Non-Hodžkinov limfom koji je povezan s endemskom raspodelom u Africi. Povezan je i s infekcijom EBV. Ćelije Burkitovog limfoma su normalne veličine, ali imaju izraženo nekoliko jedaraca, bazofilnu citoplazmu i lipidne inkluzije u njoj. Često sam limfom može biti infiltrovan velikom količinom makrofaga, pa se ovakav preparat opisuje kao ''zvezdano nebo''. Lokalizacija je često ekstranodularna, može da zahvata mandibulu, maksilu, ali i abdomen. Proliferacija je neverovatno brza, ovo je jedna od najbrže rastućih neoplazmi. Pogađa najčešće decu. Mutacija koja se dešava je translokacija koja MYC gen dovodi pod kontrolu novog promotora, pa je on hipereksprimiran. Uz agresivnu hemioterapiju, moguće je izlečenje.

Question 35

Multipli mijelom

Answer 35

Spada u bolesti plazmocitnih diskrezija. Podrazumeva neoplastičnu proliferaciju B-limfocita koja se dešava na nivou kostne srži, koja zatim dovodi do fokalnih, litičkih, koštanih lezija. Ovako transformisane ćelije imaju različite mutacije (rearanžiranje gena za ciklin D1, hiperekspresija receptora za faktore rasta, amplifikacija imunogoblobulinskih gena) koje im dozvoljavaju da se neograničeno dele i vrše hipersekreciju različitih imunoglobulina (antitela), koji se u ovom slučaju nazivaju M komponenta. Kod multiplog mijeloma, ova M komponenta je najčešće IgG ili IgA, a ponekad, uz ove imunoglobuline, to mogu biti i zasebni laki ili teški lanci molekula. Kosti koje su zahvaćene su najčešće kičmeni pršljenovi, kosti glave, kosti lica (gornja i donja vilica), ređe skapula, klavikula, karlica ili femur. Razara se trabekularna i retikularna kost, jer ćelije produkuju supstance (citokine i interleukine) koje pospešuju resorpciju koštanog tkiva, kao i faktore koji aktiviraju osteoklaste. Ove lezije mogu da dovedu do patoloških fragmentacija, što ''oslobađa'' transformisane, slabo atipične ćelije i dozvoljava da bolest zadobije leukemijski tok, šireći se u organe poput jetre i slezine. Laki lanci koji se sintetišu u višku, zbog svojih malih dimenzija, prolaze glomerularnu membranu i talože se na nivou tubula prilikom čega stvaraju imunoglobulinske amiloide, ili Bens-Džonsove proteine. Oni su toksični za tubulocite i izazivaju njihovu atrofiju i nekrozu, povećavaju šansu za kalcifikaciju i piogene infekcije, i mogu se zakomplikovati hroničnom bubrežnom insuficijencijom, što je česta karakteristika multiplog mijeloma. Česte fragmentacije mogu dovesti do hiperkalcemije, koja utiče na srčani rad, već oštećene bubrege i deluje na centralni nervni sistem, izazivajući konfuzije, glavobolje i letargije. Usled infiltracije kostne srži može doći do aplastične anemije i pancitopenije. Već poremećen sistem sekrecije antitela čini organizam podložnijim bakterijskim infekcijama. Sindrom hiperviskoznosti, zbog hipersekrecija antitela je moguć, ali je on pre karakteristika limfoplazmocitnog limfoma nego multiplog mijeloma. Dijagnoza se postavlja na osnovu seroloških testova i razmaza krvi (plazmocitoza, atipični plazmociti, velika koncentracija antitela, lakih i/ili teških lanaca) i rendgenskog nalaza kostiju. Medijana preživljanja je između 4 i 5 godina, a bolest je uglavnom teža i ozbiljnija od limfoplazmocitnog limfoma.

Question 36

Lokalizovani plazmocitom

Answer 36

Spada u plazmocitne diskrezije. Tehnički preteča multiplog mijeloma, takođe podrazumeva neoplastičnu transformaciju B-limfocita na nivou kostne srži koja izaziva fokalne, litičke koštane lezije, samo što su one ovde manje izražene, a i slične promene se mogu javiti u mekotkivnim strukturama. M komponenta, odnosno hipersekrecija imunoglobulina, je dosta manje izražena nego kod multiplog mijeloma, mada se u većini slučajeva iz ovakvih lezija pravi multipli mijelom razvija kroz 5 do 10 godina. Ukoliko je plazmocitom prisutan u okviru mekotkivnih struktura (gornji delovi respiratornog trakta), može se jednostavno ukloniti hiruruški.

Question 37

Limfoplazmocitni limfom

Answer 37

Spada u plazmocitne diskrezije. Predstavlja limfom koji se sastoji iz limfocita, plazmocit-like ćelija i pravih plazmocita, zbog čega se i sam limfom naziva limfoplazmocitnim. Ima leukemijski tok, sistemski je rasprostranjen i ovako neoplastično transformisane ćelije se mogu naći u limfnim čvorovima, slezini, jetri i kostnoj srži. Za razliku od multiplog mijeloma, ne postoje lokalizovane, litičke koštane lezije, a M komponenta koja se hipersekretuje je IgM antitelo. Takođe, sekrecija lakih i teških lanaca je uravnotežena, tako da se ne pojavljaju Bens-Džonsovi proteini i hronična bubrežna insuficijencija izostaje. Glavna komplikacija kod limfoplazmocitnog limfona je sindrom hiperviskozne krvi, odnosno Valdenstremova makroglobulinemija. Ona podrazumeva preveliku koncentraciju IgM antitela u krvi, koji je inače makromolekul i građen po tipu pentamera, što čini krv gušćom. Ovo izaziva poremećaje na nivou oka i retine, usled nakupljanja i sedimentacije pentamera na nivou najsitnijih vena, što uslovljava poremećaje vida i krvarenja. Petehije, ekhimoze, krvarenja iz gingiva i produžena krvarenja su takođe česta jer IgM interaguje negativno s trombocitima i faktorima koagulacije. Pogođen je i nervni sistem, u obliku konfuzija, letargija, vrtoglavica i glavobolja zbog usporenog toga krvi. Dijagnoza se postavlja na osnovu perifernog razmaza krvi i seroloških analiza. Medijana preživljavanja je 4 do 5 godina, ali je klinička slika lakša i prognoza bolja u odnosu na multipli mijelom.

Question 38

Hočkinov limfom

Answer 38

Spada u leukoidne neoplazije. Podrazumeva limfom koji zahvata jedan limfni čvor, ili manju anatomsku grupu, karakterično i lokalno se širi, pa je povezan s dosta boljom prognozom od non-Hočkinovog limfoma. Poseduje specifične Rid-Šternbergove ćelije, koje su malobrojne u odnosu na prisutni zapaljenski infiltrat, koji se sastoji od limfocita, eozinofila, makrofaga. Oni su privučeni tu na osnovu citokina i interleukina koje RŠ ćelije luče, a i oni takođe sekretuju faktore rasta koji potpomažu razvijanje RŠ ćelija. Te ćelije su karakteristične građe: velike su, s puno prozirne citoplazme i inkluzija, klasično sadrže dva velika, hiperhromatična jedra koja čine da ćelija izgleda kao da je ogledalom podeljena na dva dela. Ova jedra sadrže i jako izražena jedarca, pa ćelija može celokupno da liči na ''sovine oči''. Postoje tri najčešća histološka tipa: nodularna skleroza (najčešći tip, prisustvo lakunarnih ćelija i vezivnih traka), mešovita celularnost (klasične RŠ ćelije, sistemska i leukemijska rasprostranjenost) i predominantno limfocitna celularnost (specifične histiocitno-RŠ ćelije koje imaju kokičasto jedro (popcorn cells), infiltrat bogat samo limfocitima, nodularna struktura i slična građa s folikularnim limfomom). Veruje se da kod nekih od ovih Hočkinovih limfoma infekcija EBV doprinosi razvoju, jer su pronađeni homologi genski segmenti. Kod onih koji nemaju takve segmente, uglavnom postoju mutacija u genu za NF-kB koji pospešuje mitozu, a poznato je da delovi genoma Epštajn-Bar virusa mogu uticati na eksprimiranje istog gena. Klinički tok je relativno blag, pacijenti se lekaru javljaju zbog izraženog umora, slabosti i lokalne limfadenopatije. Uz detektovanje ranog stadijuma (I ili II stadijum) i odgovarajuću radioterapiju, moguće je izlečenje. Jedina mana je što usled intenzivnog zračenja postoji rizik od pojave drugih oblika karcinoma.

Question 39

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

Answer 39

Akutna mijeloidna leukemija nastaje u momentu kada na nivou matične (stem) ćelije mijeloidne loze se dogodi mutacija koja ne dozvoljava sazrevanje ćelija ove loze dalje od blastnog oblika. To je forma velike, svetlo prebojene ćelije koju kostna srž šalje na periferiju, ali takođe i akumulira, što dovodi do hipercelularnosti srži i pancitopenije. Postoji nekoliko mutacija koje mogu da se dese. Najčešća je mutacija za receptor za retinoičnu kiselinu, koja je neophodna blastnim ćelijama kako bi sazrele do nivoa zrelih, finalnih eritrocita, trombocita ili granulocita. Dolazi često do translokacije koja fuzioniše ovaj gen s potpuno drugim genom, stvarajući himeričnu strukturu koja translacijom ne daje adekvatan receptor. Kod ovakvih mutacija, mogućan je tretman retinoičnom kiselinom uz hemioterapiju. Postoje i oblici bez ovakve mutacije, tako da je AML najčešće poligenskih karakteristika. Morfološki i funkcionalno, AML je slična akutnoj limfoidnoj leukemiji. Razlika je u tome što se blasti nalaze u manjem procentu u odnosu na okolne zdrave ćelije ne nivou kostne srži kod AML nego kod ALL (20% vs 25%) i po histološkom izgledu ćelija: blasti u AML su prozirniji, svetliji, s finim, mrežastim hromatinom, i crvenkastim Auerbahovim štapićima kao inkluzijama u citoplazmi. Mogu se detektovati i još neki površinski markeri, poput CD64 i CD117 koji govore o mijeloidnom poreklu ćelije. Enzim mijeloperoksidaza je specifičan za granulocite, lizozomski enzimi za monocite (makrofage) a posebni površinski antigeni za trombocite. Petogodišnje preživljavanje nije uvek uspešno, ali se može postići uz intenzivnu terapiju. Pacijenti osećaju umor, malaksalost, gube na težini, česte su im povišene temperature zbog sklonosti ka infekcijama i česta su im iznenadna krvarenja.

Question 40

Mijelodisplastični sindrom

Answer 40

Spada u mijeloproliferativne neoplazme. Pogađa uglavnom starije od 60 godina. Ovde se mutacija dešava na nivou matične (stem) ćelije koja zadržava sposobnost da se transformiše u zrele eritrocite, granulocite ili trombosite, samo što je njihova finalna morfologija atipična. Česte mutacije su delecija dugog kraka 5. ili 7. hromozoma, a ponekad izostaju celokupni ovi hromozomi. Stvaraju se eritrociti koji liče na ćelije u megaloblastnoj anemiji, eritrociti s velikom količinom gvožđa u mitohondrijama (prstenasti sideroblasti), granulociti s abnormalnim jedrom i granulama i izrazito sitni trombociti. Veruje se da u osnovi bolesti postoji i autoimunski poremećaj, u kojem T-limfociti napadaju ''normalne'' stem ćelije, omogućavajući samo mutiranim da prežive i diferentuju se u ovakve atipične oblike (sličan proces kao kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije). Preživljavanje uz terapiju iznosti 9 do 29 meseci. Transplantacija kostne srži ostaje uvek kao terapijska opcija

Question 41

Hronična mijeloidna leukemija (CML)

Answer 41

Spada u mijeloproliferativne poremećaje, što znači da mutacija koja se dešava na nivou matične (stem) ćelije omogućava ovakvoj ćeliji da sazri u zreo oblik, samo što on postaje prenamnožen. Gotovo uvek dolazi do mutacije u nivou tirozin-kinaznog receptora ili tirozinskog signalnog puta, tako da kod ovakvih ćelija je proliferacija i umnožavanje omogućeno čak i bez konstantne eksterne stimulacije. Kod hronične mijeloidne leukemije, gotovo uvek se stvara Filadelfija hromozom, translokacija između 9. i 22. hromozoma koja spaja BCL i ABL gene, stvarajući himeričnu, neadekvatnu strukturu (ABL gen kodira deo tirozinskog receptora). Na osnovu ove mutacije se takođe pravi razlika u odnosu na ostale mijeloproliferativne bolesti (Policitemija vera i Primarna mijelofibroza). Kostna srž je hipercelularna, na periferiji postoji uvećana koncentracija gotovo svih mijeloidnih ćelija, ali iz nekog razloga najviše granulocita. Ove ćelije se talože na nivou slezine, limfnih čvorova i jetre, i izazivaju splenomegaliju, hepatomegaliju i generalizovanu limfadenopatiju. Slezina može toliko uvećana da bude da dolazi do stvaranja ekstramedularne hematopoeze i subkapsularnog infarkta zbog prevelikog rastezanja kapsule. Pacijenti u početku osećaju umor, malaksalost i bol zbog uvećanja organa, a kasnije, nakon dijagnoze, ulaze u ''blastne krize'', gde dolazi naglo do pogoršanja stanja i nereagovanja na terapiju. Transplantacija kostne srži uvek ostaje kao terapijska opcija, ali je moguće koristiti i lekove poput gliveka, koji funkcioniše kao inhibitor tirozin-kinaznog signalnog puta. Medijana preživljavanja je 3 godine nakon dijagnoze.

Question 42

Policitemija vera (PCV)

Answer 42

Policitemija vera spada u mijeloproliferativne poremećaje, gde dolazi do stvaranje zrelih, ali značajno povećanih kolilčina eritrocita, trombocita i granulocita. Funkcionalni poremećaju nastaju zbog hiperviskoznosti krvi koja je najviše rezultat eritrocita, koji su koncentraciono i najviše povećani u odnosu na ostale ćelije. Ne dolazi do stvaranja Filadelfija hromozoma, (po čemu se policitemija vera razlikuje od hronične mijeloidne leukemije), ali se dešava mutacija u nivou gena za JAK-2 tirozin-kinazu koja učestvuje u signalnoj transdukciji eritropoetina. Policitemija vera se razlikuje od relativne policitemije (hemokoncentracija usled gubitka vode i dehidratacije) i apsolutne policitemije, po tome što je ovde koncentracije eritropoetina u perifernoj krvi normalna. To nam govori da JAK-2 mutacija dovodi do hipersenzitivnosti prekursora na eritropoetin. Kostna srž postaje hipercelularna, a periferni organi su zahvaćeni kongestijom zbog velike količine ćelija, što dovodi do ekstramedularne hematopoeze, splenomegalije, hepatomegalije i limfadenitisa. Česte su tromboze i infarki, ali i krvarenja, jer neoplastični trombociti nisu adekvatne funkcije. U početku se pacijent javlja zbog umora, malaksalosti, glavobolja i vrtoglavica, a kasnije dolazi zbog bolova usled uvećanih organa i kongestije istih. Ponekad PCV teži da uđe u ''fazu iscrpljenosti'', kada dolaze do fibroze na nivou kostne srži i prebacivanja hematopoeze na slezinu, što je više karakteristika primarne mijelofibroze.

Question 43

Primarna mijelofibroza

Answer 43

Predstavlja neoplastičnu transformaciju u kojoj dolazi do ''faze iscrpljenosti'' kostne srži odmah pri početku manifestacija. Zbog toga se i bolest naziva ''primarnom'' mijelofibrozom, dok je ovakva mijelofibroza na kraju, na primer, policitemije vere označena kao ''sekundarna''. Dolazi do mutacije na nivou megakariocita kostne srži, prilikom čega se veruje da gen koji je zahvaćen mutacijom je takođe JAK-2 gen, kao i kod policitemije vere. Ovo navodi megakariocite da sintetišu veliku količinu fibriblastnog i trombocitnog faktora rasta, što stimulativno i proliferativno deluje na okolne fibroblaste kostne srži. Fibroblasti aktivirani na ovaj način započinju intenzivnu sintezu i sekreciju kolagena, elastina, osnovne suopstance i vezivnog tkiva, koje difuzno počinje da zauzima funkcionalno tkivo kostne srži. Zbog ovoga, hematopoeza prelazi na periferiju u slezinu i jetru, što izaziva intenzivnu splenomegaliju i hepatomegaliju. Plus, ovakva ekstramedularna hematopoeza gotovo nikada nije potpuna, tako da se u perifernoj krvi na razmazu vide abnormalne ćelije, kao što su hipersegmentirani granulociti, eritrociti u obliku suze ili eritrociti s jedrom. Terapija podrazumeva transplantaciju kostne srži. Medijana preživljavanja iznosi 4 godine.

Question 44

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

Answer 44

DIK spada u potrošne koagulopatije. Nastaje onda kada postoji difuzna aktivacija koagulacione kaskade na sistemskom nivou, prilikom čega se stvara velika količina mikrotrombova, praćena fibrinolizom istih. Iskorišćavanje faktora koagulacije i trombocita za stvaranje ovih mikrotrombova je brže nego obnova tih istih faktora, zbog čega može doći do povećanog krvarenja. DIK nastaje na dva načina: ili dolazi do povećane sekrecije tkivnog faktora, odnsono tromboplastina, koji aktivira spoljašnji put aktivacije (od strane makrofaga u infekciji, neoplastično transformisanih ćelija, infiltrovane kostne srži u leukemijama, tokom rizičnog porođaja iz posteljice) ili dolazi do difuznog, sistemskog oštećenja endotela, što dovodi do aktivacije XII faktora (Hagemanov faktor) i stimulisanja unutrašnjeg puta koagulacije (kod sistemskog eritemskog lupusa, izrazito niskim ili visokim temperaturama, taloženju antigen-antitelo kompleksa). Posebni rizici za aktivaciju DIK su teški porođaji, tromboembolije ili embolije stranim predmetima, kao i koštani prelomi i opekotine. Rezultati su stvaranje mikrotrombova, fibrinskih čepova i hijalinih promena na nivou mikrocirkulacije, što dovodi do lize eritrocite i hemolitičke mikroangiopatije, ali takođe i potencijalnog ishemijskog oštećenja i infarkta. Od infarkta tehnički ni jedan organ nije pošteđen, mada se on najčešće dešava subkapsularno u bubregu. Moguće je da ishemija zahvati i nadbubrege, kada se radi o Fridrih-Vaterhaus sindromu ili da zahvati CNS i hipofizu, kada se radi o Šijanovoj nekrozi. Povećana krvarenja usled potrošnje ovih elemenata izazivaju petehije, ekhimoze, epistaksu, krvarenje iz gingiva, kao i produženo postoperativno i posttraumatsko krvarenje. Terapija se svodi na davanje antikoagulanasa, ali i prokoagulanasa, i lečenje treba da bude usmereno na primarnu bolest, a ne na samu DIK, koja je sekundarna manifestacija.

Question 45

Imunska trombocitopenična purpura

Answer 45

Automunski poremećaj koji dovodi do razaranja trombocita na periferiji i trombocitopenije. Stvaraju se autoantitela na glukonske antigene na površini trombocita, čime su oni opsonizovani i detektovani za sekvestraciju u makrofagima slezine. S obzirom da se liza dešava na nivou slezine, splenektomija je praćena poboljšanjem stanja. Zbog perfierne trombolize kostna srž je hipercelularna, a zbog trombocitopenije su česta produžena postoperativna i posttraumatska krvarenja, petehije i ekhimoze.